2.7 臨床概要
2.7.4 臨床的安全性の概要
2.7.4.2 有害事象
試験TRRT-01で報告された有害事象はCOSTARTで収集され、本項では対応する
MedDRA/J Version 12.1の用語に和訳した。試験TRRT-02、TRRT-03及びTRRT-04の有害 事象は、MedDRA/J Version 12.1を用いて和訳した。試験TRRT-05で報告された有害事象 名については、MedDRA/J Version 12.1に読み替えを行い、記載及び集計を行った。
2.7.4.2.1 有害事象の解析
表2.7.4.1 安全性検討資料に示したとおり、各試験で体系的な有害事象の収集は行ってお らず、本項では試験ごとに収集された有害事象について記載する。
(1) 試験TRRT-01（SANG-93-3-K-THY-R）の有害事象
試験TRRT-01では投与90日後までに発現したすべての有害事象及び投与後に悪化したす べての事象を収集し、COSTARTに変換して集計した。また、投与中に発現する可能性の ある有害事象（アナフィラキシー、関節痛、悪寒、下痢、浮動性めまい、呼吸困難、発熱、
白血球減少症、筋肉痛、悪心、血小板減少症、嘔吐）及び他の免疫抑制剤により発現する 可能性のある有害事象については、特別にその有無について記録し、その他の有害事象と 併せて発現例数及び頻度を分析した（第2.7.4.2.1.1項に記載）。有害事象の概略を表 2.7.4.7に示す。
サイモグロブリン群、Atgam群ともに、少なくとも1件以上の有害事象を発現した。サイ モグロブリン群では82症例に1203件の有害事象が発現し、Atgam群では81症例に1160 件の有害事象が発現した。
表2.7.4.7 有害事象概略：試験TRRT-01(SANG-93-3-K-THY-R) サイモグロブリン群
N=82
Atgam群 N=81 有害事象発現例
全有害事象
治験薬と関連のある有害事象（unlikelyを含む）
治験薬と関連のある有害事象（unlikelyを除く）
82 （100.0）
82 （100.0）
65 （79.3）
81（100.0）
81（100.0）
60 （74.1）
重症度別有害事象 軽度
中等度 重度 不明
15 （18.3） 38 （46.3） 17 （20.7） 12 （14.6）
22 （27.2） 41 （50.6） 4 （4.9） 14 （17.3）
死亡例 3 （3.7） 1 （1.2） 重篤有害事象発現例
全有害事象
治験薬と関連のある有害事象
48 （58.5） 15 （18.3）
48 （59.3） 9 （11.1） 有害事象による中止例 0 （0.0） 0 （0.0）
いずれかの群で50%以上の高頻度で報告された有害事象は発熱、悪寒及び白血球減少症 であった。発現頻度がいずれかの群で25～50%の有害事象は、疼痛、血小板減少症、頭 痛、下痢、末梢性浮腫、腹痛、高血圧、悪心、無力症、頻脈、高カリウム血症及び呼吸困 難であった。
表2.7.4.8 有害事象：試験TRRT-01(SANG-93-3-K-THY-R) 器官別大分類
基本語
サイモグロブリン群 N=82
Atgam群 N=81 全身性 77 （93.9） 76 （93.8）
発熱 52 （63.4） 51 （63.0） 悪寒 47 （57.3） 35 （43.2） 疼痛 38 （46.3） 36 （44.4）
頭痛 33 （40.2） 28 （34.6）
腹痛 31 （37.8） 23 （28.4） 無力症 22 （26.8） 26 （32.1） 感染 14 （17.1） 16 （19.8）
背部痛 12 （14.6） 15 （18.5）
胸痛 11 （13.4） 12 （14.8） 倦怠感 11 （13.4） 4 （4.9） 過量投与 5 （6.1） 0 （0.0）
腹部腫脹 4 （4.9） 4 （4.9）
頚部痛 4 （4.9） 4 （4.9） 全身性浮腫 3 （3.7） 4 （4.9） 耐性上昇 3 （3.7） 8 （9.9）
膿瘍 2 （2.4） 3 （3.7）
嚢胞 2 （2.4） 1 （1.2） インフルエンザ症候群 2 （2.4） 0 （0.0） 注射部位炎症 2 （2.4） 2 （2.5）
骨盤痛 2 （2.4） 0 （0.0）
敗血症 2 （2.4） 1 （1.2） 血清病 2 （2.4） 0 （0.0） 腹水 1 （1.2） 2 （2.5）
顔面浮腫 1 （1.2） 5 （6.2）
注射部位疼痛 1 （1.2） 8 （9.9） 悪寒および発熱 0 （0.0） 3 （3.7） 注射部位出血 0 （0.0） 2 （2.5）
心血管系 52 （63.4） 44 （54.3）
高血圧 30 （36.6） 23 （28.4） 頻脈 22 （26.8） 19 （23.5） 低血圧 13 （15.9） 6 （7.4）
動悸 3 （3.7） 3 （3.7）
末梢血管障害 3 （3.7） 0 （0.0）
表2.7.4.8 有害事象：試験TRRT-01(SANG-93-3-K-THY-R)（続き）
器官別大分類 基本語
サイモグロブリン群 N=82
Atgam群 N=81 蒼白 2 （2.4） 0 （0.0） 血管拡張 2 （2.4） 5 （6.2）
体位性低血圧 0 （0.0） 2 （2.5）
消化器系 65 （79.3） 63 （77.8） 下痢 30 （36.6） 26 （32.1） 悪心 30 （36.6） 23 （28.4）
嘔吐 20 （24.4） 16 （19.8）
便秘 14 （17.1） 17 （21.0） 消化不良 12 （14.6） 15 （18.5） 食欲不振 8 （9.8） 6 （7.4）
鼓腸 7 （8.5） 7 （8.6）
肝機能検査異常 5 （6.1） 4 （4.9） 食道炎 3 （3.7） 1 （1.2） 口腔モニリア症 3 （3.7） 1 （1.2）
異常便 2 （2.4） 2 （2.5）
胃腸出血 2 （2.4） 3 （3.7） 歯肉炎 2 （2.4） 1 （1.2） 胃炎 1 （1.2） 4 （4.9）
胃腸障害 1 （1.2） 2 （2.5）
メレナ 1 （1.2） 4 （4.9） 膵炎 1 （1.2） 2 （2.5） 直腸出血 1 （1.2） 2 （2.5）
口内乾燥 0 （0.0） 2 （2.5）
十二指腸潰瘍 0 （0.0） 2 （2.5） 嚥下障害 0 （0.0） 4 （4.9） 胃腸炎 0 （0.0） 2 （2.5）
消化器モニリア症 0 （0.0） 2 （2.5）
直腸障害 0 （0.0） 4 （4.9） 内分泌系 2 （2.4） 4 （4.9） クッシング症候群 2 （2.4） 2 （2.5）
血液およびリンパ系 62 （75.6） 54 （66.7）
白血球減少症 47 （57.3） 24 （29.6） 血小板減少症 30 （36.6） 36 （44.4） 貧血 19 （23.2） 18 （22.2）
白血球増加症 16 （19.5） 13 （16.0）
斑状出血 3 （3.7） 3 （3.7） 赤血球異常 2 （2.4） 0 （0.0） 凝固障害 1 （1.2） 2 （2.5）
血液量増加症 1 （1.2） 2 （2.5）
血小板血症 0 （0.0） 2 （2.5） 代謝および栄養 72 （87.8） 62 （76.5） 末梢性浮腫 28 （34.1） 28 （34.6）
高カリウム血症 22 （26.8） 15 （18.5）
クレアチニン増加 15 （18.3） 11 （13.6）
表2.7.4.8 有害事象：試験TRRT-01(SANG-93-3-K-THY-R)（続き）
器官別大分類 基本語
サイモグロブリン群 N=82
Atgam群 N=81 アシドーシス 10 （12.2） 8 （9.9） 高血糖 10 （12.2） 11 （13.6）
低リン酸血症 10 （12.2） 11 （13.6）
浮腫 8 （9.8） 15 （18.5） 脱水 7 （8.5） 5 （6.2） 体重増加 7 （8.5） 3 （3.7）
低マグネシウム血症 5 （6.1） 9 （11.1）
高脂血症 4 （4.9） 4 （4.9） 治癒異常 4 （4.9） 3 （3.7） 高尿酸血症 3 （3.7） 1 （1.2）
低カルシウム血症 3 （3.7） 6 （7.4）
低蛋白血症 3 （3.7） 1 （1.2） アミラーゼ増加 2 （2.4） 2 （2.5） 高カルシウム血症 2 （2.4） 2 （2.5）
高クロール血症 2 （2.4） 1 （1.2）
高コレステロール血症 2 （2.4） 1 （1.2） 高リン酸塩血症 2 （2.4） 2 （2.5） 筋骨格系 32 （39.0） 29 （35.8）
関節痛 16 （19.5） 18 （22.2）
筋肉痛 16 （19.5） 10 （12.3） 下肢痙攣 5 （6.1） 6 （7.4） 筋無力症 4 （4.9） 5 （6.2）
神経系 41 （50.0） 47 （58.0）
不眠症 16 （19.5） 10 （12.3） 不安 9 （11.0） 12 （14.8） 振戦 9 （11.0） 17 （21.0）
浮動性めまい 7 （8.5） 20 （24.7）
うつ病 5 （6.1） 5 （6.2） 筋緊張亢進 4 （4.9） 3 （3.7） 情動不安定 3 （3.7） 1 （1.2）
傾眠 3 （3.7） 7 （8.6）
錯乱 2 （2.4） 5 （6.2） 錯感覚 2 （2.4） 4 （4.9） 神経過敏 1 （1.2） 6 （7.4）
離人症 0 （0.0） 2 （2.5）
呼吸器系 45 （54.9） 44 （54.3） 呼吸困難 23 （28.0） 16 （19.8） 肺障害 13 （15.9） 10 （12.3）
咳嗽増加 9 （11.0） 14 （17.3）
喘息 5 （6.1） 5 （6.2） 肺機能低下 5 （6.1） 2 （2.5）
表2.7.4.8 有害事象：試験TRRT-01(SANG-93-3-K-THY-R)（続き）
器官別大分類 基本語
サイモグロブリン群 N=82
Atgam群 N=81 喀痰増加 5 （6.1） 3 （3.7） 無気肺 3 （3.7） 1 （1.2）
過換気 3 （3.7） 2 （2.5）
肺炎 3 （3.7） 2 （2.5） 無呼吸 2 （2.4） 0 （0.0） 喀血 2 （2.4） 0 （0.0）
鼻出血 1 （1.2） 3 （3.7）
胸水 1 （1.2） 2 （2.5） 皮膚 35 （42.7） 26 （32.1） 発疹 11 （13.4） 6 （7.4）
発汗 11 （13.4） 4 （4.9）
ざ瘡 10 （12.2） 4 （4.9） そう痒症 8 （9.8） 7 （8.6） 皮膚障害 3 （3.7） 4 （4.9）
男性型多毛症 2 （2.4） 3 （3.7）
皮膚乾燥 1 （1.2） 3 （3.7） 単純ヘルペス 1 （1.2） 2 （2.5） 真菌性皮膚炎 0 （0.0） 2 （2.5）
特殊感覚 12 （14.6） 7 （8.6）
弱視 5 （6.1） 0 （0.0） 中耳炎 2 （2.4） 2 （2.5） 耳鳴 2 （2.4） 0 （0.0）
耳の障害 0 （0.0） 2 （2.5）
泌尿生殖器系 20 （24.4） 29 （35.8） 血尿 7 （8.5） 4 （4.9） アルブミン尿 3 （3.7） 2 （2.5）
腎臓痛 2 （2.4） 1 （1.2）
排尿困難 1 （1.2） 8 （9.9） 水腎症 1 （1.2） 2 （2.5） インポテンス 1 （1.2） 2 （2.5）
腎不全 1 （1.2） 6 （7.4）
腎機能異常 1 （1.2） 2 （2.5） 尿路感染 1 （1.2） 3 （3.7） 尿異常 1 （1.2） 2 （2.5）
夜間頻尿 0 （0.0） 2 （2.5）
乏尿 0 （0.0） 2 （2.5） 頻尿 0 （0.0） 2 （2.5） 尿失禁 0 （0.0） 3 （3.7）
尿路障害 0 （0.0） 3 （3.7）
その他 1 （1.2） 3 （3.7） 他に特定されない有害事象 1 （1.2） 3 （3.7） 注：いずれかの群で2例以上に発現した有害事象を示した。
(2) 試験TRRT-02の有害事象
試験TRRT-02では有害事象の収集方法は記載されていないが、文献中にある副作用（side effect）の発現例数及び発現頻度を以下に示した。
サイモグロブリン群での副作用発現率はOKT3群と同等であったが、重症度はより低か った。感染症発症はサイモグロブリン群の方が多かった。早期の副作用（発熱、血小板減 少、白血球減少、ショック等）はサイモグロブリン群23/32例（72%）及びOKT3群 18/27例（67%）、サイトメガロウイルス感染はサイモグロブリン群14/32例（44%）及び OKT3群8/27例（30%）、ヘルペスウイルス感染はサイモグロブリン群6/32例（19%）及 びOKT3群1/27例（4%）、細菌感染症はサイモグロブリン群9/27例（28%）及びOKT3 群1/32例（4%）でみられた。感染症全体の発現率はサイモグロブリン群72%及びOKT3 群41%であった。
表2.7.4.9 有害事象：試験TRRT-02 サイモグロブリン群
N=32
OKT3群 N=27
p値 早期にみられた副作用（発
熱・血小板減少症、白血球 減少症・ショック）
23 （72%） 18（67%） NS
感染症全体 72% 41% 0.03
サイトメガロウイルス感染 14 （44%） 8（30%） NS ヘルペスウイルス感染 6 （19%） 1 （4%） NS 細菌感染 9 （28%） 1 （4%） 0.03
(3) 試験TRRT-03の有害事象
試験TRRT-03ではサイモグロブリン及びOKT3とも低用量を投与し、それぞれの忍容性 を評価した。
忍容性はOKT3群の方が不良であった。発熱はサイモグロブリン群に比しOKT3群でよ り多くみられたが（6% vs.52% 、p=0.001）、主に初回投与症候群（悪寒、頭痛、筋肉痛 及び振戦を伴う）によるものであった。サイモグロブリン群及びOKT3群でそれぞれ以 下の有害事象がみられた: 白血球・血小板減少（22% vs. 17%）、サイトメガロウイルス感 染（39% vs. 45%）、ヘルペスウイルス感染（10% vs. 7%）、重度の細菌感染（6% vs.
10%）、尿路感染（4% vs. 7%）、モノクローナル免疫グロブリン血症（6% vs. 10%）、
固形腫瘍（0% vs. 7%）。死亡例はサイモグロブリン群3例、OKT3群1例であった。感 染症及び悪性腫瘍の発現頻度は同等であった。サイモグロブリン群の方が末梢血リンパ球 サブセット減少の程度はより顕著かつ長期間であった。
表2.7.4.10 忍容性評価：試験TRRT-03 サイモグロブリン群
N=31
OKT3群 N=29
白血球・血小板減少 22% 17%
サイトメガロウイルス感染 39% 45%
ヘルペスウイルス感染 10% 7%
重度の細菌感染 6% 10%
尿路感染 4% 7%
モノクローナル免疫グロブ リン血症
6% 10%
固形腫瘍 0% 7%
(4) 試験TRRT-04の有害事象
試験TRRT-04ではTリンパ球数に基づく投与量調節を行い、サイモグロブリン及び OKT3 投与での感染症発現を比較検討した。
投与開始後3ヵ月間で、計25例においてサイトメガロウイルス感染（サイモグロブリン 群14例、OKT3群11例、p=NS）がみられた。
表2.7.4.11 投与後3ヵ月以内の感染症：試験TRRT-04 サイモグロブリン群
N=27
OKT3 N=28
p値
サイトメガロウイルス感染 14 11 NS
細菌性肺炎 3 3 -
尿路感染 1 0 -
致死性全身性アスペルギル ス感染（Lethal generalized aspergillosis infection）
0 1 -
-：p値未記載
(5) 試験TRRT-05（本邦における臨床研究）の有害事象（20 年 月31日現在）
本試験は、本邦における臨床研究であり、20 年 月現在継続中である。これまでに7 例の症例がエントリーし、サイモグロブリン1.5 mg/kg/日投与を受けた。全7例の投与終 了90日後までに発現した有害事象を表2.7.4.12に示す。
有害事象は、7例全例に発現した。最も高い頻度で発現した有害事象は発熱、白血球数減 少及びサイトメガロウイルス血症であり、それぞれ全7例中6例（85.7%）に発現した。
また、リンパ球数減少が7例中4例（57.1%）に発現した。
表2.7.4.12 有害事象：試験TRRT-05 器官別大分類
基本語*
発現例数
N=7 （症例番号） 発現件数 胃腸障害
下痢 1（14.3%） -01 1
腹痛 1（14.3%） -01 1
肛門周囲痛 1（14.3%） -01 1
一般・全身障害および投与部位の状態
発熱 6（85.7%） -01, 02, 03, 04, -01, -01 7
倦怠感 2（28.6%） -01, -02 2
局所腫脹 1（14.3%） -01 1
注入部位腫脹 1（14.3%） -01 1
滴下投与部位痛 1（14.3%） -01 1
疼痛 1（14.3%） -02 1
感染症および寄生虫症
サイトメガロウイルス血症 6（85.7%） -01, 02, -01, 03, 04, -01 7
シュードモナス性尿路感染 1（14.3%） -02 2 ポリオーマウイルス関連腎症 1（14.3%） -01 1
帯状疱疹 1（14.3%） -02 1
鼻咽頭炎 1（14.3%） 04 1
筋骨格系および結合組織障害
四肢痛 1（14.3%） -01 1
神経系障害
振戦 1（14.3%） -01 1
頭痛 1（14.3%） -01 1
腎および尿路障害
排尿困難 1（14.3%） -01 1
膀胱刺激症状 1（14.3%） -02 1
代謝および栄養障害
食欲減退 1（14.3%） -01 1
臨床検査
白血球数減少 6（85.7%） -01, 02, -01, -01, 03, 04 6 リンパ球数減少 4（57.1%） -01, 02, 03, 04 4
血小板数減少 1（14.3%） -04 1
*MedDRA/J Version 12.1
2.7.4.2.1.1 比較的よくみられる有害事象
比較的よくみられる有害事象は、試験 TRRT-01（SANG-93-3-K-THY-R）にて検討された。
本試験で全体の25%以上の症例で発現した有害事象を表2.7.4.13に示す。
これらの高頻度でみられた有害事象のうち、白血球減少症はサイモグロブリン群で57.3%
とAtgam群の29.6%に比べて高く、その差は統計学的に有意であった（p<0.001）。白血 球減少症はサイモグロブリンによるT細胞及びその他の白血球細胞傷害に起因する。そ
表2.7.4.13 試験TRRT-01（SANG-93-3-K-THY-R）で25%以上の症例に発現した 有害事象
基本語 サイモグロブリン群 N=82
Atgam群 N=81
p値*
発熱 52 （63.4） 51 （63.0） 1.0 悪寒 47 （57.3） 35 （43.2） 0.086 白血球減少症 47 （57.3） 24 （29.6） ＜0.001 疼痛 38 （46.3） 36 （44.4） 0.875 血小板減少症 30 （36.6） 36 （44.4） 0.341 頭痛 33 （40.2） 28 （34.6） 0.518 下痢 30 （36.6） 26 （32.1） 0.622 末梢性浮腫 29 （34.1） 28 （34.6） 1.0 腹痛 31 （37.8） 23 （28.4） 0.245 高血圧 30 （36.6） 23 （28.4） 0.316 悪心 30 （36.6） 23 （28.4） 0.316 無力症 22 （26.8） 26 （32.1） 0.495 頻脈 22 （26.8） 19 （23.5） 0.719 高カリウム血症 22 （26.8） 15 （18.5） 0.262 呼吸困難 23 （28.0） 16 （19.8） 0.271
*p値: Fisher’s exact test
また、投与中に発現する可能性のある有害事象（アナフィラキシー、関節痛、悪寒、下痢、
浮動性めまい、呼吸困難、発熱、白血球減少症、筋肉痛、悪心、血小板減少症、嘔吐）及 び他の免疫抑制剤により発現する可能性のある有害事象については、特別にその有無につ いて記録し、その他の有害事象と併せて発現例数及び頻度を分析した。
特別に記録した有害事象について、表2.7.4.14に示す。サイモグロブリン群では70例
（85.4%）で320件、Atgam群では67例（82.7%）で249件の事象が報告された。悪寒及 び白血球減少症は、サイモグロブリン群での発現頻度がAtgam群よりも高かった（それ ぞれp=0.026及びp=0.001）。
表2.7.4.14 試験TRRT-01（SANG-93-3-K-THY-R）で特別に記録した有害事象 器官別大分類
基本語
サイモグロブリン群 N=82
Atgam群 N=81
p値* 全身性 53 （64.6） 52 （64.2） 1.0
悪寒 42 （51.2） 27 （33.3） 0.026 発熱 26 （31.7） 32 （39.5） 0.329 頭痛 22 （26.8） 21 （25.9） 1.0 背部痛 9 （11.0） 6 （7.4） 0.589 胸痛 6 （7.3） 6 （7.4） 1.0 注射部位疼痛 1 （1.2） 3 （3.7） 0.367 心血管系 22 （26.8） 16 （19.8） 0.355