糖尿病性腎症 - ガイド_伊藤班_脳血管障害

4.1.1 定義

狭義の糖尿病性腎症は，長期間の高血糖状態により引き起こされる細小血管障害の一つであり，糸球体係蹄を中心とする血管の障害によりアルブミン尿（尿蛋白）をきたし，

やがて腎機能低下，高血圧，浮腫を合併する病態と定義される^321）．腎生検で確定診断されることが少ないため，糖尿病患者に微量アルブミン尿がみられた場合，糖尿病性腎症とし，以後腎代替療法が必要な状態までの幅広い範囲をさすことが多い^322）．一方，糖尿病に合併する腎障害を糖尿病

4 ．

腎疾患と心疾患との関わり：

病態と治療

合併腎症（

diabetic kidney disease

）とすることもあり，この場合には糖尿病性腎症だけでなく動脈硬化病変や虚血性腎症も含まれることとなる^323）．実際，糖尿病患者に尿蛋白が認められた場合に行われた腎生検で病理学的に糖尿病性腎症と診断されるのは

3

分の

2

にすぎず，原発性糸球体腎炎，腎硬化症などが尿蛋白の原因であることもある．

日本糖尿病学会と日本腎臓学会の糖尿病性腎症合同委員会によって作成された新しい糖尿病性腎症の病期分類を表20に示す^321）．

4.1.2 診断

糖尿病患者に蛋白尿，微量アルブミン尿が認められても糖尿病性腎症とは確定できない^324）．確定診断は腎生検である．糖尿病性腎症にみられる滲出性病変や結節性病変が腎生検標本に認められれば，確定診断がつけられる．この糸球体病変に加えて，細動脈の増殖や硝子様変性は一つの大きな特徴である．しかし，すべてのアルブミン尿を有する糖尿病患者に腎生検をすることはできない．

実臨床では糖尿病発症

5

年以上経過しており，微量アル

ブミン尿が持続することが診断のポイントとなる（表 21）^325）．網膜症が先行もしくは並行して出現している症例では，糖尿病性腎症を発症している可能性が高くなる．

4.1.3

微量アルブミン尿

糖尿病性腎症において微量アルブミン尿が出現してくることは腎臓の組織所見からみれば，すでにメサンギウム基質の増加が広汎に認められ，細動脈硬化症もみられる状態である．しかし，臨床上は微量アルブミン尿（

30

～

299 mg/g

・

Cr

）の存在により，早期腎症と診断される（表 21）^325）．微量アルブミン尿は

CVD

と密接に連関し^326），

CVD

の危険因子である．治療による微量アルブミン尿の減少は心血管系病変のリスク減少につながる^327）．

4.1.4

GFR decliner

正常アルブミン尿，あるいは微量アルブミン尿のレベルで

GFR

が低下し，アルブミン尿の増加をみないまま腎不全に至る症例がある．これを

GFR decliner

という^328）．

eGFR4%/

年以上の低下と定義すると，日本人の

2

型糖尿病患者の約

30%

が

GFR decliner

であるとされる^329）．

4.1.5 治療

a．血糖コントロール

糖尿病の治療は，血糖コントロールが重要である．

HbA1c

（

hemoglobin A1c

：ヘモグロビン

A1c

）

7.0%

未満（

NGSP: National Glycohemoglobin Standardization

Program

）を目標として治療する．糖尿病性腎症は病期が

進むと経口糖尿病薬は禁忌になるものが多いため，注意を要する．腎機能に応じた経口糖尿病薬の使用制限について 表22にまとめた．

早期腎症では，必要に応じてインスリン治療を含めた，

厳格な血糖コントロールが腎症の進展を抑制する（ ^Minds^{エビデンスレベル}^II

表21 糖尿病腎症早期診断基準：「微量アルブミン尿」の 基準

1 測定対象尿蛋白陰性か陽性（＋1程度）

の糖尿病患者 2 必須事項

尿中アルブミン値 30〜299 mg / g·Cr 3回測定中2回以上

3 参考事項

尿中アルブミン排出率 30〜299 mg / 24 hr または 20〜199 μg / min

尿中IV型コラーゲン値 7〜8μg / g·Cr以上

腎サイズ腎肥大

Cr^{：クレアチニン}

（科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン2013³²⁵^）^より）

表20 糖尿病性腎症病期分類（改訂）^注¹ 病期尿アルブミン値（mg/g·Cr）

あるいは尿蛋白値（g/g·Cr）

GFR（eGFR）

（mL /min/1.73m²）第1期

（腎症前期）正常アルブミン尿（30 未満） 30以上^注² 第2期

（早期腎症期）

微量アルブミン尿

（30〜299）^注3 30以上第3期

（顕性腎症期）

顕性アルブミン尿（300 以上）

あるいは

持続性蛋白尿（0.5以上） 30以上^注⁴ 第4期

（腎不全期）問わない^注⁵ 30未満第5期

（透析療法期）透析療法中

注1：糖尿病腎症は必ずしも第1期から順次第5期まで進行するものではない．本分類は，厚生労働省研究班の成績に基づき予後

（腎，心血管，総死亡）を勘案した分類である．

注2：GFR 60 mL/min/1.73 m²未満の症例はCKD（慢性腎臓病）

に該当し，糖尿病腎症以外の原因が存在しうるため，他の腎臓病との鑑別診断が必要である．

注3：微量アルブミン尿を認めた症例では，糖尿病腎症早期診断基準に従って鑑別診断を行ったうえで，早期腎症と診断する．

注4：顕性アルブミン尿の症例では，GFR 60 mL/min/1.73 m²未満からGFRの低下に伴い腎イベント（eGFRの半減，透析導入）

が増加するため，注意が必要である．

注5：GFR 30 mL/min/1.73 m²未満の症例は，尿アルブミン値あるいは尿蛋白値にかかわらず，腎不全期に分類される．しかし，

とくに正常アルブミン尿・微量アルブミン尿の場合は，糖尿病腎症以外の腎臓病との鑑別診断が必要である．

Cr：クレアチニン，（e）GFR：（推定）糸球体濾過量

（糖尿病治療ガイド2014–2015³²¹^）より）

MindsエビデンスレベルII

/

^{推奨グレード}^B ）^330,331）．

HbA1c

，空腹時血糖，

必要に応じて食後

2

時間の血糖あるいは

1

日のうち

3

回食前食後に血糖を測定する．

CKD

重症度分類ステージ

G3b

以上の進行した状態では，厳格な血糖コントロールによる腎症の進行抑制のエビデンスがないため，より緩やかな血糖管理を行い，とくに低血糖に注意する．ビグアナイドは乳酸アシドーシスのリスクが高くなるため，ステージ

G3b

では減量が必要であり，

G4

以上は禁忌である．

b．血圧コントロール

糖尿病患者の降圧目標は

2007

年の

ESH/ESC

（

European Society of Hypertension

：欧州高血圧学会

/ European Society of Cardiology

：欧州心臓病学会）ガイドラインや

2009

年の日本高血圧学会の高血圧治療ガイドラインでは

130/80 mmHg

未満であり，糖尿病性腎症においても降圧目標は一般の糖尿病を有しない高血圧と異なり，より低い降圧目標

130/80 mmHg

未満とされてきた^332,333）．しかし，

2010

年に発表された

ACCORD-BP

（

Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes blood pressure trial

）の結果，収縮期血圧

120 mmHg

未満を目指した強化治療群

と

140 mmHg

未満を目指した通常治療群において，心血

管複合エンドポイントに差がなかったこと^334），および糖尿病患者のメタ解析の結果においても

130/80 mmHg

未満に降圧することの根拠が見いだせないこと^335）から，

ADA

（

American Diabetes Association

：米国糖尿病学会）のガイドラインでは，糖尿病患者の降圧目標は

140/80 mmHg

^336），

ESH/ESC

のガイドラインでも

140/85 mmHg

に緩和された^337）．しかし，

ACCORD-BP

において脳卒中の発症は強化治療群で有意に減少したことが示されている^334）．また，

糖尿病患者のメタ解析においても，収縮期血圧

130 mmHg

に厳格に治療することが

135 mmHg

未満に治療するよりも脳卒中発症を抑制することが示されている^335）．さらに，

わが国の研究で家庭血圧を

125/75 mmHg

未満に厳格に治療することにより，臓器障害発症を抑制することが示された^338）．これらの結果および，わが国においては心疾患に比較して脳卒中の発症頻度が高いことから，

2014

年の高血圧治療ガイドラインでは，糖尿病患者および糖尿病性腎症患者の降圧目標は

130/80 mmHg

未満と決定された^187）．

しかし，

50

歳以上の高血圧患者を対象とした

INVEST

（

INternational VErapamil SR Trandolapril STudy

）の糖尿病コホートの成績では，

130

～

140 mmHg

の標準管理群は

表22 糖尿病薬と腎機能低下による禁忌

糖尿病薬一般名 GFR 59〜45 GFR 44〜30 GFR 29〜15 GFR ＜15

SU グリメピリド慎重投与禁忌

グリクラジド慎重投与禁忌

グリニド

レパグリニド通常量慎重投与

ナテグリニド慎重投与禁忌

ミチグリニド通常量慎重投与

ビグアナイドメトホルミン慎重投与禁忌

チアゾリジン系ピオグリタゾン慎重投与禁忌

DPP-4阻害薬

シタグリプチン GFR 50未満は

25 mgに減量，最大50 mg 12.5 mgに減量，

最大25 mg

ビルダグリプチン 50 mgに減量

アログリプチン 12.5 mgに減量 6.25 mgに減量

リナグリプチン通常量

テネリグリプチン通常量

アナグリプチン通常量 100 mgに減量

サキサグリプチン GFR 50未満は2.5 mgに減量

GLP-1アナログリラグルチド通常量

エキセナチド通常量禁忌

αグルコシダーゼ阻害薬

アカルボース通常量

ボグリボース通常量

ミグリトール通常量慎重投与

SGLT-2阻害薬

イプラグリフロジンダパグリフロジンルセオグリフロジントホグリフロジンカナグリフロジン

通常量

ただし高度腎機能低下患者では効果が低いため使用しない

インスリン通常量適宜減量

GFR：糸球体濾過量，SU：スルホニル尿素，DPP：ジペプチジルペプチダーゼ，GLP：ヒトグルカゴン様ペプチド，SGLT：ナトリウム依存性グルコース共輸送体

140 mmHg

以上の管理不良群より心血管イベントは少ないが，

130 mmHg

未満まで降圧した厳格管理群と差を認めなかった^339）．また，厳格管理群で標準治療群と比較して死亡率が上昇する傾向を示した．すなわち，高齢者においては腎症を抑制する降圧値が，必ずしも虚血性心疾患に対して適切な降圧目標ではないこともあり，患者個々により臓器虚血に至らないように注意深く診ながら降圧することが重要である．

c．RA系阻害薬

RA

系阻害薬は糖尿病患者の腎症発症を抑制する^340,341）．また，微量アルブミン尿，尿蛋白を減少させ，ひいては腎障害の進行を防ぐ（ ^Minds^{エビデンスレベル}^I

/

^{推奨グレード}^A ）^342–344）．しかし

RA

系阻害薬を用いたとしても降圧が十分になされなければ，アルブミン尿や蛋白尿を十分には減少させることができない^345,346）．糖尿病性腎症の治療に

ACE

阻害薬と

ARB

のいずれがよいかは結論がつけられていな

い^347,348）．使用法は少量から開始し，アルブミン尿，ある

いは蛋白尿の減少効果をみる．この際，血清

Cr

値が

30%

以下の上昇の範囲にあることを確認しながら，

RA

系阻害薬の用量を調節してアルブミン尿または蛋白尿をできるだけ減少させる^327,349）．

ACE

阻害薬と

ARB

^350,351），アリスキレンと

ARB

の併用^352）など，

2

剤めの

RA

系阻害薬の追加は，プラセボ追加に比較して

CVD

の発症や糖尿病性腎症を改善することは示されなかった．すなわち，

RA

系阻害薬

2

種類の併用により降圧を強化することはできても，腎症進展抑制や

CVD

抑制には有効性がないことが示された．また高カリウム血症（血清カリウム値で

5.5 mEq/L

以上）の出現にも注意が必要である．

d．脂質のコントロール

脂質のコントロールも重要であり，血糖，血圧とともにコントロールすることで微小血管障害，大血管障害をともに減少させることができる^353,354）．糖尿病性腎症における到達目標値は大規模研究で示されていないが，

LDL

コレステロールは

100 mg/dL

以下，中性脂肪は

150 mg/dL

以下と考えられる^355）．一方，最近出版された

KDIGO

ガイドラインでは，スタチンの

CVD

発症抑制については確立しているとし，透析を受けていないすべての

CKD

患者にスタチンを投与することを推奨している^356）．しかし，

LDL

の到達目標を設定する必要はなく，

LDL

を測定することは推奨していない^356）．

e．蛋白質摂取制限

どの程度蛋白質摂取制限をするのかについては十分な検討は少ないが，日本糖尿病学会・日本腎臓学会・日本透析医学会による糖尿病性腎症合同委員会では，

CKD

ステージ

G3a

は

0.8

～

1.0 g/kg

標準体重

/

日，

GFR

＜

30 mL/

min/1.73 m

²のステージ

G3b

～

G5

は，

0.6

～

0.8 g/kg

標準体重

/

日の蛋白質摂取制限を推奨している^357）． f．糖尿病性腎症患者の冠動脈病変の治療

糖尿病性腎症の

CVD

は多岐にわたる．糖尿病性腎症は粥状動脈硬化症を伴うことも多く，また高血圧も合併することが多い．したがって，心筋梗塞，脳梗塞，心不全，脳出血，さらに末梢動脈疾患などあらゆるかたちの

CVD

が認められる．さらに，心筋梗塞の既往歴がある場合には心筋梗塞や脳梗塞などの二次疾患を起こすこともあり，十分な注意が必要である．

冠動脈疾患においては現在，薬物治療のほか，

PCI

，

CABG

があげられている．糖尿病性腎症では病期によってどの治療が適切かは異なる．「

3.2

造影剤腎症」の項

（

41

㌻を参照）でも述べられているが，糖尿病や腎機能障害は造影剤腎症の発症要因として重要視されている^254）．

PCI

では造影剤が使用されること，また

CABG

では麻酔や手術による侵襲が腎機能障害を引き起こすことなどがあり^358），進行した

CKD

患者では両者ともにそれぞれ問題点を有している．また糖尿病性腎症では，一般に顕性アルブミン尿が出現してから透析導入までの期間が

5

年前後とされていること，また透析導入前にしばしば心血管事故を起こしやすいとされていることから^322,359），どの治療法がどの病期に最も適しているかは決定しがたい．糖尿病性腎症患者の

PCI

後

2

年間の総死亡を顕性蛋白尿の有無により比較検討すると，蛋白尿なし群での

9.1%

に対し，

蛋白尿あり群では

20.3%

，さらにネフローゼ症候群を呈した状態では

43.1%

になると報告されている^360）．透析を行っている糖尿病性腎症患者で

PCI

と

CABG

を比較した成績では

3

年間での死亡率に差異はないが（

PCI: 18.8% vs.

CABG: 19.2%

），副作用で

PCI

が

CABG

を大きく上回ること（

47.9% vs. 21.2%

），再狭窄率が多いこと（

12.5% vs.

1.9%

）が報告されている^361）．また糖尿病性腎症と非糖尿病性腎症とを分けていないが，前者を

50%

以上含む患者での薬物治療と

PCI

の

RCT

では，

5

年生存率は

PCI

の

48.4%

に対して薬物治療では

19.3%

であったとの報告が，

わが国から出されている^362）．多枝病変の糖尿病患者では，

メタ解析の結果，

CABG

のほうが

PCI

よりも生存率を改善し，心血管事故を低下させることが報告されている（

5

年間の全死亡，心筋梗塞，脳卒中，再血行再建術からなる複合エンドポイントの発現が

CABG 18.7%

，

PCI 26.6%

，

p

＜

0.005

）^363）．糖尿病性腎症は

CVD

のなかでは大きな問題であり，より適切な治療の選択には臨床現場での循環器医と腎臓内科医，透析医との密接な連携による適切な個々への対応が勧められる．

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