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CKD ステージ G3b ～ 5 患者のための腎障害進展予防とスムーズな腎代替療法への移行に向けた診療ガイドライン 2015
PB 4．糖尿病合併 CKD の治療における RA 系阻害薬と脂質管理の有用性 41
CKDの重症度分類が策定される以前の論文では，
CKD
ステージG4, 5
に該当する対象を血清クレア チニン2.0 mg / dL
以上またはGFR
＜30m L /
分/ 1.73m
2と定義して研究デザインを検索し，これら の症例が含まれる論文を抽出した．CKDステージG4, 5
の症例のみを対象とした研究は，Kuriyama
ら1）が報告した
1
件のみであった．この研究では，血清 クレアチニンが2.0
〜4.0 mg / dL
の高血圧糖尿病合 併CKD
症例17
例に対して，食事療法のみを12
週 間行った後に，カルシウム拮抗薬（アムロジピン5 mg /
日：8例）とACE
阻害薬（テモカプリル2 mg /
日：9
例）に無作為に割り付け，12
週間の治療を行っ た．その後，両群にARB
（カンデサルタン4 mg /
日）を
12
週間投与した．降圧効果は，カルシウム拮抗 薬単剤とACE
阻害薬単剤との間で同等であり，ARB
追加投与後も2
群間に有意差はなかった．尿 蛋白は，食事療法のみと比較してカルシウム拮抗薬 単剤では有意な減少を認めなかったが，ACE阻害 薬単剤では有意な減少を認めた．両群にARB
の追加投与を行うと，食事療法のみと比べて両群で有意 な蛋白尿の減少を認めた．ACE阻害薬または
ARB
は，CKDステージG4, 5
の症例においても，カル シウム拮抗薬よりも強い尿蛋白の改善効果を示した が，血清カリウム値の有意な上昇を認めた．ACE 阻害薬とARB
の併用は，単剤による治療に比べて 尿蛋白抑制効果が有意に強いが，腎機能低下を抑制 する効果は認められず，血清カリウム値の上昇と貧 血の増悪を認めた．この他の血清クレアチニン＞
2.0 mg / dL
の症例 が含まれている試験では，プラセボとの比較におい て，ACE阻害薬またはARB
は尿蛋白の有意な減少 と腎イベントの抑制効果を示している2〜11）．一方，RENAAL
とIDNT
のサブ解析において，ARBによ る腎イベントと腎機能低下の抑制効果は，塩分摂取 が少ない症例（Na / Cr＜121mmol / g）において認
められることが報告12）されている．CKDステージ
G4, 5
において尿蛋白の増加と腎イ ベントの発症リスクとの関係を検討した報告があ る．Ivoryら13）はIDNT
とOVERT
の登録症例の中 で3
カ月以上ARB
治療が行われた患者における治 療後の尿蛋白，尿中アルブミン，GFRと2
年後の腎● 推 奨 ●
ACE 阻害薬と ARB は，糖尿病合併 CKD ステージ G4, 5 の患者の腎機能低下を抑制するために有効で ある．しかしながら，ACE 阻害薬および ARB の投与により，血清カリウム値の上昇がみられるため，使 用には注意が必要である．
糖尿病合併 CKD ステージ G4, 5 の降圧療法では，RA 系阻害薬は 有用か？
4．糖尿病合併CKDの治療におけるRA系阻害薬と脂質管理の有用性
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CKD ステージ G3b ～ 5 患者のための腎障害進展予防とスムーズな腎代替療法への移行に向けた診療ガイドライン 2015
42 4．糖尿病合併 CKD の治療における RA 系阻害薬と脂質管理の有用性 PB
イベント発症数の関係を検討した．尿蛋白，尿中ア ルブミンをそれぞれ〔尿中蛋白
/
クレアチニン比：P C R（m g / g C r）； ＜ 1, 0 0 0 m g / g C r，10 0 0
− ＜2000， 2000
＜〕〔尿中アルブミン/
クレアチニン比：ACR（mg / gCr）； ＜ 666.7 mg / gCr，666.7
− ＜1333.3， 1333.3
＜〕の3
群に分類して比較したところ，CKD
ステージG4, 5
に該当するeGFR
＜30 mL /
分/ 1.73 m
2の患者群では，尿蛋白，尿中アルブミンの 増加に伴って腎イベント発症数が増加していた．前述したように，ACE阻害薬と
ARB
は尿蛋白低 下作用と腎イベント抑制効果を示すが，副作用も報 告されている．1型糖尿病患者へのARB
追加投 与14）ではGFR
＜35 mL /
分/ 1.73 m
2の患者におい て高カリウム血症の治療が必要であった．また，ACE
阻害薬とARB
の併用では単剤に比べて，血清 カリウム値の上昇と貧血の進行が認められた．ま た，血清クレアチニン＞2.0 mg / dL
の症例で，投 与によって腎機能が悪化し，中止後に改善した症例 が報告されている15）．蛋白尿のない腎硬化症が主病態に存在することが 疑われる場合にはカルシウム拮抗薬の投与も考慮する．
今後の課題
糖尿病合併
CKD
ステージG4, 5
のみを対象とし た試験は少なく，多くが一部に含まれている試験デ ザインであった．そのため，CKDステージG4, 5
の患者を対象としたエビデンスは十分とは言えず，今後，該当する患者層を対象にしたエビデンスの構 築・集積が必要である．
文献検索 データベース：PubMed 医中誌 期間：1990年〜2014年10月まで
キーワード：diabetic nephropathy，ACEI，ARB，RAS
参考文献
1） Kuriyama S，Tomonari H，Tokudome G，et al．Antipro-teinuric effects of combined antihypertensive therapies in pa-tients with overt type 2 diabetic nephropathy．Hypertens
Res 2002；25：84955.
2） Brenner BM，Cooper ME，de Zeeuw D，et al．Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy．N Engl J Med 2001；345：8619.
3） Lewis EJ，Hunsicker LG，Clarke WR，et al．Renoprotec-tive effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes．N Engl J Med 2001；345：85160.
4） Imai E，Chan JC，Ito S，et al．Effects of olmesartan on renal and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes with overt nephropathy：a multicentre, randomised，placebo-controlled study．Diabetologia 2011；54：297886.
5） Liou HH，Huang TP，Campese VM．Effect of long-term therapy with captopril on proteinuria and renal function in patients with insulin-dependent diabetes and with non-diabetic renal diseases．Nephron 1995；69：418．
6） Kurokawa K，Chan JC，Cooper ME，et al．Renin angio-tensin aldosterone system blockade and renal disease in pa-tients with type 2 diabetes: a subanalysis of Japanese papa-tients from the RENAAL study．Clin Exp Nephrol 2006；10：
193200.
7） Keane WF，Brenner BM，de Zeeuw D，et al．The risk of developing end-stage renal disease in patients with type 2 di-abetes and nephropathy：the RENAAL study．Kidney Int 2003；63：1499507.
8） de Zeeuw D，Remuzzi G，Parving HH，et al．Protein-uria，a target for renoprotection in patients with type 2 dia-betic nephropathy：lessons from RENAAL．Kidney Int 2004；65：230920.
9） Imai E，Haneda M，Yamasaki T，et al．Effects of dual blockade of the renin-angiotensin system on renal and cardio-vascular outcomes in type 2 diabetes with overt nephropathy and hypertension in the ORIENT：a post-hoc analysis（ORI-ENT-Hypertension）．Hypertens Res 2013；36：10519.
10） Krairittichai U，Chaisuvannarat V．Effects of dual block-ade of renin-angiotensin system in type 2 diabetes mellitus patients with diabetic nephropathy．J Med Assoc Thai 2009；92：6117.
11） Ros-Ruiz S，Aranda-Lara P，Fernandez JC，et al．High doses of irbesartan offer long-term kidney protection in cases of established diabetic nephropathy．Nefrologia 2012；
32：18796.
12） Lambers Heerspink HJ，Holtkamp FA，Parving HH，et al．Moderation of dietary sodium potentiates the renal and cardiovascular protective effects of angiotensin receptor blockers．Kidney Int 2012；82：3307.
13） Ivory SE，Packham DK，Reutens AT，et al．Residual proteinuria and eGFR predict progression of renal impair-ment within 2 years in type 2 diabetic patients with nephrop-athy who are receiving optimal treatment with angiotensin receptor blockers．Nephrology 2013；18：51624.
14） Jacobsen P，Andersen S，Rossing K，et al．Dual block-ade of the renin-angiotensin system in type 1 patients with diabetic nephropathy．Nephrol Dial Transplant 2002；17：
101924.
15） Mandal AK，Hiebert LM．Renal protection in diabetes：is it affected by glucose control or inhibition of the renin-an-giotensin pathway?．Clin Nephrol 2008；69：16978．
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アブストラクトテーブル アブストラクトテーブル
文献番号 1
著者発表年 Kuriyama S，et al．Hypertens Res 2002；25：849―55.
研究デザイン RCT
P Cr 2 〜 4mg+ 軽度〜中等度の高血圧 17 症例 I ACE 阻害薬，ARB+ACE 阻害薬
C CBP，CBP+ARB
O 血圧低下は ARB+Ca，ACE 阻害薬 +ARB で同等であった．尿蛋白低下作用は Ca のみでは低下しな いが ARB 追加で低下，ACE 阻害薬単独でも低下するが，ARB+ACE 阻害薬ではより低下．しかし，
ARB，ACE 阻害薬では K 上昇がみられ，ARB+ACE 阻害薬でより高値へ．Ht 低下は ARB+ACE 阻 害薬でみられる．
コメント ―
文献番号 2
著者発表年 Brenner BM，et al．N Engl J Med 2001；345：861―9.
研究デザイン RCT
P 顕性腎症，2 型糖尿病，平均血清クレアチニン 1.9 mg/dL（1,513 例），RENAAL I ARB（ロサルタン）751 例，平均 3.6 年間
C プラセボ 762 症例
O ロサルタンは，腎機能の悪化，末期腎不全への進行を抑制
コメント 腎イベント：血清クレアチニン倍化，末期腎不全（維持透析導入，腎移植），死亡．
文献番号 3
著者発表年 Lewis EJ，et al．N Engl J Med 2001；345：851―60.
研究デザイン RCT
P 高血圧 + 腎症を有する 2 型糖尿病患者（1,715 例），平均血清クレアチニン 1.7 mg/dL（1,715 例），
IDNT
I ARB（イルベサルタン）579 例，CBP（アムロジピン）569 例，平均 2.6 年間 C プラセボ 569 症例
O ARB は複合腎イベントでプラセボ，CBP に比べて有意に抑制した．24hrCCr の低下，血清クレアチ ニン倍化も有意に抑制した．死亡，心血管イベントについては有意な差はなかった．
コメント 腎イベント：腎イベント：血清クレアチニン倍化，透析導入，腎移植，血清クレアチニン 6 mg/dL 以上，死亡．心イベント：心血管死，非致死的 MI，脳梗塞後遺症，心不全入院，下肢切断
文献番号 4
著者発表年 Imai E，et al．Diabetologia 2011；54：2978―86.
研究デザイン RCT
P 男性血清クレアチニン 1.2 〜 2.5，女性血清クレアチニン 1.0 〜 2.5，血清クレアチニン 1.62 CKD ステージ G3b 〜 5 患者のための腎障害進展予防とスムーズな腎代替療法への移行に向けた診療ガイドライン 2015
PB 4．糖尿病合併 CKD の治療における RA 系阻害薬と脂質管理の有用性 43
I ARB （オルメサルタン）288 症例 平均 3.2 年 C プラセボ 289 症例
O AEC 阻害薬 73.5% 投与している患者で ARB 追加はプラセボに比べて，腎イベント抑制は HR 0.97 と有意な抑制効果はなかった．血圧，尿蛋白，1/Cr の変化率は有意に低下させた．心イベントでは ACr，年齢，心血管疾患の既往で補正後 HR は 0.64 で有意な抑制がみられた．
コメント 腎イベント：血清クレアチニン倍化，透析導入，腎移植，血清クレアチニン 5 mg/dL 以上，死亡．
心イベント：心血管死，TIA を除く非致死性脳梗塞，非致死性 MI，不安定狭心症，心不全による入院，
冠動脈，頸動脈，末梢動脈などの血管再建術，下肢切断
文献番号 5
著者発表年 Liou HH．Nephron 1995；69：41―8．
研究デザイン RCT
P 顕性腎症 +2 型糖尿病 42 症例，平均血清クレアチニン 2.2 mg/dL I ACE 阻害薬カプトプリル 24 症例，18 カ月間
C プラセボ 18 症例
O ACE 阻害薬にて尿蛋白の減少，腎機能の保持 コメント 腎機能評価：GFR，ERPF（腎血漿流量），FF．
文献番号 6
著者発表年 Kurokawa K，et al．Clin Exp Nephrol 2006；10：193―200.
研究デザイン RCT
P 日本人，顕性腎症，2 型糖尿病（96 症例），平均血清クレアチニン 1.9 mg/dL，RENAAL サブ解析 I ARB（ロサルタン）44 症例，平均 2.8 年間
C プラセボ 52 症例
O ロサルタンは，腎機能の悪化，末期腎不全への進行を抑制し（HR 0.55），プラセボに比べ蛋白尿を 37.8% 減少させた
コメント 腎イベント：血清クレアチニン倍化，末期腎不全（維持透析導入，腎移植），死亡．
文献番号 7
著者発表年 Keane WF，et al．Kidney Int 2003；63：1499―507.
研究デザイン RCT
P 糖尿病腎症を有する 2 型糖尿病患者（1,513 症例），GFR 40 mL/ 分 /1.73 m2程度，平均血清クレア チニン 1.9 mg/dL，RENAAL サブ解析
I ARB（ロサルタン）平均 3.4 年間追跡
C プラセボ
O 血清クレアチニンの倍加，末期腎障害の出現には，尿蛋白量，血清クレアチニン値，血清アルブミン，
血中 Hb 濃度が腎機能の経過を予測する独立した因子であった．このうち尿蛋白量が最も重要な予測 因子であった
コメント 腎イベント：血清クレアチニン倍化，末期腎不全（維持透析導入，腎移植），死亡．
CKD ステージ G3b 〜 5 患者のための腎障害進展予防とスムーズな腎代替療法への移行に向けた診療ガイドライン 2015
44 4．糖尿病合併 CKD の治療における RA 系阻害薬と脂質管理の有用性 45