量 投 与
︶ が 認 可 さ れ た
︒ こ れ は
︑ 軽 度 の Ａ Ｄ よ り 高 度 の Ａ Ｄ に お い て
Ach
低 下 が 顕 著 で あ り︑
Ach
の 低 下 を 改 善 す る に は よ り 高 用 量 の ド ネ ペ ジ ル が 必 要 と さ れ る こ と か ら
︑ 高 度 の Ａ Ｄ に お い て 高 用 量 の ド ネ ペ ジ ル の 投 与 が 必 要 で あ る と
判 断 さ れ て い る か ら で あ る
︒ 今 回
︑ 筆 者 ら に 与 え ら れ た テ ー マ は
﹁ ア リ セ プ ト １０
! 用 量 は 有 効 か
﹂ で あ る た め
︑ ド ネ ペ ジ ル 高 用 量 投 与 の 有 用 性 を 述 べ た 後 に
︑ ド ネ ペ ジ ル 高 用 量 投 与 を ど の 段 階 で 行 う べ き か
︑ 何 を 指 標 に ド ネ ペ ジ ル 高 用 量 投 与 を 行 う べ き か を 述 べ る ア ︒ リ セ プ ト １０
!の 有 用 性 本 邦 で 施 行 さ れ た ド ネ ペ ジ ル 高 用 量 投 与 の 治 験 で は
︑ 高 度 の Ａ Ｄ に 対 し て ド ネ ペ ジ ル の 有 効 性 が 認 め ら れ１）
︑ 有 効 性 は 用 量 依 存 性 で あ る こ と
治
ア
療リ セ プ ト １ ０
! 用 量 は 有 効 か
堀
宏 治 小 西 公 子
＊CLINICIAN ’10 NO. 588 30
（３９２）
が 示 さ れ た
︒ ま た
︑ そ の 後 の 継 続 治 験 で も ド ネ ペ ジ ル の 高 用 量 の 早 期 投 与 お よ び 継 続 投 与 の 有 効 性 が 示 さ れ た２）
︒ ド ネ ペ ジ ル の 高 用 量 投 与 が 認 可 さ れ た 以 降
︑ 野 澤 ら が Ａ Ｄ に 対 す る ド ネ ペ ジ ル の 高 用 量 投 与 の 臨 床 研 究 を 精 力 的 に 行 い
︑ 彼 ら は ド ネ ペ ジ ル の ５! 投 与 で 経 過 し て い る 様 々 な 重 症 度 の ５７
症 例 の Ａ Ｄ に 対 し て ド ネ ペ ジ ル 高 用 量 投 与 を 行 い
︑ 半 年 後 の Ｍ Ｍ Ｓ Ｅ に よ る 認 知 機 能 の 低 下 を 測 定 し た と こ ろ
︑ ７ 症 例 が 脱 落 し た
︒ 残 り の ５０
症 例 を 重 症 度 毎 に 分 類 し 解 析 す る と
︑ 軽 度
︑ 中 等 度
︑ 重 度 の ど の 段 階 に お い て も 認 知 機 能 の 得 点
︵ Ｍ Ｍ Ｓ Ｅ
︶ に 変 化 が 認 め ら れ な か っ た
︵ 認 知 機 能 の 低 下 が 認 め ら れ な か っ た
︶ こ と を 報 告 し た３）４）
︒ こ の 結 果
︑ 彼 ら は ド ネ ペ ジ ル の 高 用 量 投 与 は Ａ Ｄ の ど の 段 階 で も 効 果 が あ る こ と を 示 し
︑ 欧 米 で は ド ネ ペ ジ ル の １０
! 投 与 が 認 め ら れ て い る こ と と 合 わ せ て
︑ 本 邦 で も Ａ Ｄ の 重 症 度 に か か わ ら ず ド ネ ペ ジ ル の 高 用 量 投 与 を 推 奨 し て い る
︒
し か も
︑ 彼 ら は ド ネ ペ ジ ル の １０
! 投 与 に よ る 効 果 は 軽 度 の 段 階 で 最 も よ く 現 れ る と 記 述 し て い る５）
︒ 以 上 の 結 果 か ら
︑ 本 演 題 に 対 す る 回 答
︑ す な わ ち
﹁ ド ネ ペ ジ ル の 高 用 量 投 与 は 有 効 か
﹂ に 対 す る 答 え は 有 効 で あ る と な る
︒ ド ネ ペ ジ ル 高 用 量 投 与 を ど の 段 階 で 行 う べ き か 認 知 症 の 重 症 度 は 通 常
︑ 日 常 生 活 動 作
︵ 以 下
︑ Ａ Ｄ Ｌ
︶ の 介 護 度 か ら み て
︑ 監 視
︑ 見 守 り が 必 要 な 軽 度
︑ Ａ Ｄ Ｌ に 一 部 介 護 が 必 要 な 中 等 度
︑ Ａ Ｄ Ｌ に 全 介 護 が 必 要 な 重 症 に 分 類 さ れ る が
︑ こ れ は 認 知 機 能 の 観 点 か ら み た 重 症 度 と ほ ぼ 一 致 す る
︒ ド ネ ペ ジ ル の 高 用 量 投 与 は 高 度 の Ａ Ｄ に 限 っ て 許 可 さ れ て い る が
︑ 野 澤 ら も 報 告 し て い る５）
よ う に
︑ 介 護 度
︑ 認 知 機 能 か ら み た 重 度 Ａ Ｄ で は な く
︑ む し ろ 軽 度 の Ａ Ｄ に 対 し て ド ネ ペ ジ ル の 高 用 量 投 与 が よ り 有 効 を 示 す こ と が 報 告
（３９３）
31 CLINICIAN ’10 NO. 588
さ れ て い る６）
︒ ま た
︑ ド ネ ペ ジ ル の 薬 理 作 用 は 言 う ま で も な く
︑ ア セ チ ル コ リ ン の 代 謝 酵 素 の 一 つ で あ る ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ を 選 択 的 に 阻 害 し て
︑ シ ナ プ ス 内 の 有 効 ア セ チ ル コ リ ン 量 を 増 加 さ せ る こ と で あ る
︒ し た が っ て
︑ そ の 作 用 は ア セ チ ル コ リ ン を 伝 達 物 資 と し て 使 用 し て い る 神 経 細 胞
︵
pre synaptic neuron
︒ 以 下
︑
pre-SN
︶ に 限 局 さ れ て い る と 考 え て よ い
︒ つ ま り
︑ ド ネ ペ ジ ル は Ａ Ｄ に よ る 神 経 細 胞 の 変 性
が
pre-SN
に 限 定 さ れ て い る と き に 最 大 限 の 効 果 を 発 揮 す る と 考 え て よ い
︒ 裏 か ら 言 え ば
︑ Ａ Ｄ が 比 較 的 軽 度 の 段 階 で
︑ よ り 的 確 に ア セ チ ル コ リ ン が 限 定 的 に 低 下 し て い る 症 例
︵
pre-SN
が 選 択 的 に 障 害 さ れ て い る 症 例
︶ を 選 択 し
︑ ド ネ ペ ジ ル の 高 用 量 投 与 を 行 う 必 要 が あ る と 考 え た
︒ こ の こ と か ら
︑ わ れ わ れ は ア セ チ ル コ リ ン の 低 下 が 選 択 的 に
!重 度 に"
低 下 し て い る 場 合 を! 高 度 の Ａ Ｄ"
と 提 唱 し た い
︒
こ の ア セ チ ル コ リ ン の 低 下 が 選 択 的 に! 重 度 に"
低 下 し て い る! 高 度 の Ａ Ｄ"
を よ り 的 確 に 選 択 す る た め に
︑!
Ach
の 低 下 と 特 異 的 に 関 係 し て い る 症 状 で
︑"
Ａ Ｄ の 初 期 か ら
︵ な い し は 正 常 と の 境 界 段 階 で
︶ 比 較 的 高 頻 度 に 出 現 し
︑
#通 常 見 落 と さ れ て い る 症 状 を 指 標 に ド ネ ペ ジ ル の 高 用 量 投 与 を 行 う べ き も の と 考 え る
︒ こ の 点 に 関 し て
︑ 福 井 は ド ネ ペ ジ ル を 高 用 量 に 増 量 す る こ と に よ り
︑ 周 囲 へ の 注 意
・ 関 心
︑ 反 応 性
・ 覚 醒 度
︑ 自 発 性
・ 積 極 性
︑ 脈 絡
︵ 連 続 性
︶ な ど の 注 意
・ 作 業 記 憶
・ 実 行 機 能 の 領 域 に 改 善 が 認 め ら れ た こ と を 報 告 し て い る６）
︒ つ ま り
︑ 注 意
・ 作 業 記 憶
・ 実 行 機 能 の 領 域 が 特 異 的 に 高 度 に 障 害 さ れ て い る と き に
︑! 高 度 の Ａ Ｄ"
と 考 え る べ き で あ ろ う
︒ 福 井 は 軽 度 や 中 等 度 の 適 応 拡 大 を 期 待 し て い る６）
が
︑ Ａ Ｄ Ｌ の 介 護 度 や 認 知 機 能 か ら み る と 軽 度 で あ っ て も
︑ こ う し た 症 状 の 障 害 が! 重 度"
で あ れ ば
︑! 高 度 の Ａ Ｄ"
と 判 断 す べ き と 考 え る
︒
CLINICIAN ’10 NO. 588 32
（３９４）
わ れ わ れ も 自 発 性 低 下
︵ ア パ シ ー
︶ を 指 標 に
︑ ド ネ ペ ジ ル の 高 用 量 投 与 を 報 告 し て い る７）
が
︑ 実 際 的 に は ド ネ ペ ジ ル ５# の 通 常 量 投 与 を 行 っ て も
︑ こ う し た 注 意
︑ 覚 醒 度
︑ 集 中
・ 積 極 性
︑ ア パ シ ー な ど の 症 状 が 残 存 し て い る と き に
︑! 高 度 の Ａ Ｄ"
と し て ド ネ ペ ジ ル の 高 用 量 投 与 を 行 う べ き と 考 え る
︒ ま と め ド ネ ペ ジ ル は 高 度 の Ａ Ｄ に 認 可 さ れ て い る が
︑
!高 度 の Ａ Ｄ"
を Ａ Ｄ Ｌ や 認 知 機 能 や 指 標 に よ っ て 決 定 す る の で は な く
︑ Ａ Ｄ に よ る 神 経 細 胞 の 変 性
が
pre-SN
に 限 局 し て い る 場 合
︑ す な わ ち ア セ チ ル コ リ ン の 限 局 性 低 下 を 示 す 症 状 を 指 標 に 判 断 す べ き も の と 考 え る
︒
︵ 昭 和 大 学 横 浜 市 北 部 病 院 メ ン タ ル ケ ア セ ン タ ー 准 教 授
︶
︵＊
東 京 都 立 東 部 療 育 セ ン タ ー 薬 剤 部
︶
文 献 １）Honma,A.,etal.:Donepeziltreatmentswithsevere
Alzheimer’sdiseaseinaJapanesepopulations:results
froma24-week,double-blind,placebo-controlled,randomizedtrial.Dement.Geriatr.Cog.Disord.,25,399
〜407(2008) ２）Honma,A.,etal.:Long-termsafetyandefficacyof
DonepezilinpatientswithsevereAlzheimer’sdisease:
resultsfroma52-week,opne-label,multicenter,
extensionstudyinjapan.Dement.Geriatr.Cog.Disord.,
27,232
〜239(2009) ３）
野 澤 宗 央 ら： ア ル ツ ハ イ マ ー 病 に お け る 高 用 量
donepezil
の 治 療 効 果
︑ 精 神 医 学
︑ ５０
︑ ９ ７ ５
〜 ９ ８ ０
︵ ２ ０ ０ ８
︶ ４）Nozawa,M.,etal.:Clinicaleffectsofhighdoseof
donepezilforpatientswithAlzheimer’sdiseaseinJapan.
Psychogeriatrics,9,50
〜55(2009) ５）
野 澤 宗 央 ら： ア ル ツ ハ イ マ ー 病 に お け る 高 用 量
donepezil
の １ 年 間 の 治 療 効 果
︑ 精 神 医 学
︑ ５１
︵ １２
︶︑ １ １ ４ ７
〜 １ １ ５ ４
︵ ２ ０ ０ ９
︶ ６）
福 井 俊 哉： ド ネ ペ ジ ル 増 量 時 に 期 待 す る 治 療 効 果
︑ １０
# 増 量 に て 得 ら れ る も の は
？ 老 年 精 神 医 誌
︑ ２０
︵ 増 刊 号
︶︑ １ ２ ３
〜 １ ２ ７
︵ ２ ０ ０ ９
︶
（３９５）
33 CLINICIAN ’10 NO. 588
７）
堀 宏 治 ら： ア ル ツ ハ イ マ ー 病 に 対 す る 抗 認 知 症 薬 の 高 用 量 投 与 の 適 応
︑ ア パ シ ー の 観 点 か ら
︑ 精 神 科 治 療 学
︑ ２５
︑ 印 刷 中
︵ ２ ０ １ ０
︶
CLINICIAN ’10 NO. 588 34
（３９６）
は じ め に 現 在 ド ネ ペ ジ ル 塩 酸 塩 に よ る 治 療 の 対 象 は
︑ ア ル ツ ハ イ マ ー 型 認 知 症
︵ Ａ Ｄ
︶ へ の 移 行 が 強 く 疑 わ れ る 軽 度 認 知 機 能 障 害 か ら 軽 度 の Ａ Ｄ を は じ め
︑ 高 度 Ａ Ｄ に 至 る ま で
︑ Ａ Ｄ の ほ ぼ フ ル ス テ ー ジ に 及 ん で い る
︒ ド ネ ペ ジ ル 塩 酸 塩 の 効 果 を 判 断 す る 場 合 に も そ れ ぞ れ の 重 症 度 に 応 じ た 観 察 が 必 要 に な る と 考 え ら れ る
︒ Ａ Ｄ 患 者 は 病 期 の 進 行 に 伴 い
︑ 自 ら の 症 状 を 具 体 的 に 説 明 す る こ と が 困 難 に な る 場 合 が 多 い
︒ そ の た め
︑ 治 療 効 果 を 適 切 に 判 断 す る た め に 重 要 な こ と は
︑ 投 薬 に 際 し て の 本 人 は も ち ろ ん 家
族 等 の 介 護 者 へ の 説 明 で あ る
︒ 進 行 性 の 脳 変 性 疾 患 に お い て 進 行 を 緩 や か に す る と い う ド ネ ペ ジ ル 塩 酸 塩 の 効 果 は
︑ と も す れ ば 内 服 し て も 変 化 が 見 ら れ な い
︑ あ る い は わ ず か で も も の 忘 れ が 進 行 す る と 効 果 が な い と 判 断 さ れ が ち で あ る
︒ ま ず 第 一 に
︑ ド ネ ペ ジ ル 塩 酸 塩 に よ り Ａ Ｄ が 治 癒 し た り
︑ 進 行 が 止 ま る 薬 で は な く
︑ 進 行 を 緩 や か に す る 薬 で あ る こ と を き ち ん と 説 明 し て お く 必 要 が あ る
︒ ド ネ ペ ジ ル 塩 酸 塩 の 効 果 に よ り
︑ 認 知 機 能 低 下 の 進 行 が 抑 制 さ れ て い る か を 判 断 す る に は
︑ 厳 密 に は 詳 細 な 神 経 心 理 学 的 検 査 を 実 施 し 評 価
治
ア
療リ セ プ ト の 効 果 を 判 断 す る こ つ
繁 信 和 恵
（３９７）
35 CLINICIAN ’10 NO. 588
す る べ き で あ る
︒ し か し
︑ 専 門 医 療 機 関 以 外 で は 実 施 が 困 難 な こ と が 多 い
︒ そ の た め
︑ こ こ で は 診 療 場 面 で 本 人 や 介 護 者 か ら 評 価 可 能 な 変 化 に つ い て 自 験 例 よ り 述 べ る
︒ 初 期 Ａ Ｄ 初 期 Ａ Ｄ 患 者 で は 内 服 後 の 変 化 を 自 ら 語 る こ と が 可 能 な 場 合 も 多 い
︒ 本 人 が 変 化 を 感 じ る 場 合 は
﹁ 頭 が す っ き り し た
﹂︑
﹁ 家 事 を す る が 面 倒 で は な く な っ た
﹂︑
﹁ 外 出 す る 気 に な っ た
﹂ と い う よ う な 話 が 聞 か れ る
︒ 症 例 １）
家 族 と の 電 話 で の 約 束 を 忘 れ る よ う に な っ た と い う こ と で 初 診 に 至 っ た 軽 度 Ａ Ｄ の ７０
歳 代 半 ば の 女 性
︒ も の 忘 れ が 見 ら れ る よ う に な っ て か ら は
︑ 近 隣 に 住 む 子 供 達 が 誘 っ て も 外 出 す る 機 会 が 少 な く な っ て い た
︒ ド ネ ペ ジ ル 塩 酸 塩 ５! の 開 始 後 徐 々 に 意 欲 が 改 善 し
︑ 外 出 す る 機 会 が 増 え た
︒ 子 供 た ち の 勧 め で メ モ を と る よ う に な
っ た
︒ 本 人 も 頭 が ぼ ん や り し て い た の が つ な が っ た よ う な 気 が し ま す と 述 べ た
︒ Ｍ Ｍ Ｓ Ｅ は 投 薬 前 ２０
／ ３０
点
︑ 投 薬 し て か ら 半 年 後 ２０
／ ３０
点 で あ っ た
︒ 軽 度 で 自 ら の 能 力 低 下 を わ ず か で も 認 識 し て い る 場 合 に お い て 前 記 の よ う な 反 応 は 本 人
︑ 家 族 に と っ て も 喜 ば し い こ と で あ る
︒ 一 方 で は 消 化 器 症 状 や 易 怒 性 な ど の 副 作 用 が 出 現 し な い 限 り は
︑本 人
︑家 族 と も に﹁ 何 も か わ ら な い で す
︒﹂ と 言 う こ と が 多 い
︒ こ の よ う な 場 合 で は 進 行 性 疾 患 に お い て 変 化 が な い こ と は
︑ 効 果 が 得 ら れ て い る 可 能 性 が 高 く
︑ 投 与 を 継 続 す べ き で あ る と 考 え
︑ そ の こ と を 伝 え る
︒ 軽 度 の 段 階 で あ れ ば
︑ か か り つ け 医 で あ っ て も 可 能 な 限 り 半 年 か ら １ 年 に 一 度 は 簡 易 な 認 知 機 能 検 査
︵ Ｍ Ｍ Ｓ Ｅ や Ｈ Ｄ Ｓ− Ｒ
︶ を 施 行 し
︑ 客 観 的 に 進 行 の 程 度 を 評 価 し た ほ う が よ い
︒ そ れ に よ り
︑ ド ネ ペ ジ ル 塩 酸 塩 ５! で の 効 果 が 乏 し い 例 を 評 価 で き
︑ １０
! へ の 増 量 を 検 討 す る こ
CLINICIAN ’10 NO. 588 36
（３９８）