有害事象

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～2.5.5.4.3(9)では，第Ⅱ相臨床試験（JM16651）の有害事象もMedDRA/J Ver.10.0に変換し集計 した。

治験薬との因果関係については4段階で判定を行った。また，第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）

では，注射剤及び経口剤に対してそれぞれ因果関係の判定を行い，いずれかで関連性の強い方 を代表値とした。また，「関連なし」以外の有害事象を「因果関係が否定できない有害事象」

とした。有害事象の発現例数の集計においては，同一患者で時期を違えて複数回認められた場 合は，同一事象を1件とし，発現時期は最も早い時期を，因果関係は最も関連性の強い判定を，

重症度は最も重い判定を代表値とした。

2.5.5.4.1 比較的よくみられる有害事象 2.5.5.4.1.1 有害事象

(1) プラセボとの比較

第Ⅱ相臨床試験（JM16651）において，有害事象発現率はプラセボ群81.8%（45/55例），0.5 mg群84.6%（44/52例），1 mg群82.1%（46/56例），2 mg群87.8%（43/49例）で，本剤投与群 の発現率はプラセボ群と同程度であった。

いずれかの投与群で発現率が5%以上（3例以上）の有害事象は，背部痛，関節痛，筋痛，骨 痛，限局性骨関節炎，鼻咽頭炎，胃炎，悪心，口内炎，便秘，疼痛，倦怠感，注射部位疼痛，

頭痛及び上気道の炎症であった。

プラセボ群に対し本剤群で発現率が5%以上高い有害事象は，関節痛（プラセボ群，0.5 mg 群，1 mg 群，2 mg 群：3.6%，7.7%，10.7%，12.2%，以下同様），筋痛（1.8%，9.6%，7.1%，

8.2%），骨痛（0.0%，9.6%，7.1%，8.2%），限局性骨関節炎（0.0%，3.8%，5.4%，4.1%），

疼痛（0.0%，3.8%，5.4%，6.1%），倦怠感（0.0%，7.7%，3.6%，2.0%）及び頭痛（1.8%，

5.8%，0.0%，18.4%）であった。

(2) RISとの比較

第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）において，有害事象の発現率は，0.5 mg 群98.8%（406/411例，

2665件），1 mg群97.6%（401/411例，2678件），RIS群96.8%（393/406例，2405件）であった。

いずれかの投与群で発現率が5%以上（21例以上）の有害事象は，鼻咽頭炎，膀胱炎，上気 道感染，骨関節炎，背部痛，関節痛，関節周囲炎，筋痛，四肢痛，腰部脊椎管狭窄，便秘，齲 歯，歯周炎，胃不快感，胃炎，口内炎，下痢，歯肉炎，挫傷，脊椎圧迫骨折，関節捻挫，節足 動物刺傷，湿疹，接触性皮膚炎，浮動性めまい，頭痛，白内障，結膜炎，高血圧，不眠症，回 転性めまいであった。

これらの事象のうち，本剤群でRIS群より発現率が10%以上高かった事象は認められず，5%

以上高かった事象は，膀胱炎（0.5 mg群，1 mg群，RIS群：10.2%，8.5%，5.2%），骨関節炎

（18.2%，15.3%，12.6%），背部痛（12.9%，19.5%，13.5%）及び高血圧（9.0%，7.3%，3.7%）

であった。また，RIS 群でいずれかの本剤群より発現率が5%以上高かった事象は認められな かった。

なお，注射部位に関連する有害事象として，発現率が1群2%以上の事象はなかったが，注射 部位に関する事象をまとめた発現率を集計したところ，0.5 mg 群1.2%（5例），1 mg 群4.1%

（17例）及び RIS 群1.0%（4例）であった。注射部位に関連する有害事象の発現率は最も高い 1 mg群でも5%以下であった。

(3) 用量反応

第Ⅱ相臨床試験（JM16651）において，いずれかの本剤群間で発現率が5%以上異なる有害事 象は，鼻咽頭炎（0.5 mg群，1 mg群，2 mg群：28.8%，23.2%，24.5%，以下同様），倦怠感

（7.7%，3.6%，2.0%），注射部位疼痛（0.0%，1.8%，6.1%）及び頭痛（5.8%，0.0%，18.4%）

であった。本剤1カ月1回投与の0.5 mg群と1 mg 群で用量に依存して増加した事象は認められ

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なかった。

第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）において，0.5 mg群と1 mg 群間で発現率が5%以上異なる事 象は鼻咽頭炎（0.5 mg群45.7%に対し1 mg群50.9%）及び背部痛（0.5 mg群12.9%に対し1 mg 群19.5%）であった。背部痛で重症度が高度と判断されたものはなく，中等度の発現率は両群 で同程度であった。また，1 mg群より0.5 mg群で発現率が5%以上高い事象は認められなかっ た。

2.5.5.4.1.2 因果関係が否定できない有害事象

(1) プラセボとの比較

第Ⅱ相臨床試験（JM16651）において因果関係が否定できない有害事象の発現率はプラセボ 群21.8%（12/55例），0.5 mg 群42.3%（22/52例），1 mg 群35.7%（20/56例），2 mg 群55.1%

（27/49例）で，本剤投与群の発現率はプラセボ群より高く，本剤投与群のなかでは2 mg が最 も高かった。

いずれかの投与群で5%以上（3例以上）認められた因果関係が否定できない有害事象は，骨 痛，関節痛，筋痛，背部痛，倦怠感，疼痛及び頭痛であった。

プラセボ群に対し本剤群で発現率が5%以上高い因果関係が否定できない有害事象は，骨痛

（プラセボ群，0.5 mg群，1 mg群，2 mg群：0.0%，9.6%，7.1%，8.2%，以下同様），関節痛

（1.8%，5.8%，7.1%，6.1%），筋痛（0.0%，5.8%，5.4%，6.1%），倦怠感（0.0%，7.7%，

1.8%，2.0%），疼痛（0.0%，3.8%，3.6%，6.1%）及び頭痛（0.0%，3.8%，0.0%，12.2%）で あった。

(2) RISとの比較

第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）において，因果関係が否定できない有害事象の発現率は，0.5 mg群25.1%（103/411例，152件），1 mg群25.1%（103/411例，152件），RIS群20.4%（83/406 例，122件）であった。

因果関係が否定できない有害事象の事象別集計では，発現率が5%以上（21例以上）の事象 は認められず，最も発現率が高かったのは背部痛（0.5 mg群1.9%，1 mg群2.9%，RIS群1.2%）

で，その他発現率が2%以上の事象は認められなかった。

(3) 用量反応

いずれの試験においても0.5 mg群より1 mg群で発現率が5%以上高い事象は認められなかっ た。

2.5.5.4.1.3 重症度別有害事象

第Ⅱ相臨床試験（JM16651）及び第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）において，ほとんどの有害 事象は軽度～中等度と判定された。

JM16651において，軽度の有害事象の発現率は，プラセボ群に比し本剤投与群に多く認めら れる傾向があったが，用量に伴う増加は認められなかった。また，中等度の有害事象の発現率 は，プラセボ群を含む各群で18.4～27.3%で投与群間の大きな違いはなかった。重症度が高度 と判定された有害事象は，プラセボ群7.3%（4/55例，5件：腹膜偽粘液腫，亜イレウス，胃癌 が各1例，背部痛及び骨粗鬆症性骨折が1例），0.5 mg 群1.9%（1/52例，1件：乳房の上皮内 癌），1 mg 群1.8%（1/56例，1件：背部痛），2 mg 群2.0%（1/49例，1件：心房細動）であっ た。高度の有害事象の発現率はプラセボ群で最も高かった。複数の発現が認められたのは背部 痛のみで，その他は1例ずつの発現であった。また，これら高度の有害事象は，すべて因果関 係「関連なし」と判定された。

第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）において，各群の中等度の有害事象の発現率は29.3～30.4%，

高度は5.6～6.9%であり，いずれも投与群間に発現率の違いはなかった。

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重症度が高度の有害事象のうち，ほとんどは1群に1例の発現で，1群に2例以上であったのは，

脊椎圧迫骨折（0.5 mg群，1 mg群，RIS群：3例，1例，0例，以下同様），脳梗塞（1例，2例，

2例），脳出血（0例，2例，1例），くも膜下出血（2例，1例，1例），急性心筋梗塞（0例，1 例，2例），膵癌（2例，1例，1例）及び胃癌（0例，1例，2例）で，これらの事象の発現例数 に投与群間での明らかな偏りは認められなかった。高度の有害事象のうち因果関係が否定され なかった事象の発現率は0.5 mg 群1例（0.2%）に1件（出血性十二指腸潰瘍），1 mg 群2例

（0.5%）に2件［疼痛，骨壊死（医師記載名：両側特発性大腿骨頭壊死）］，RIS群4例（1.0%）

に6件（悪寒，悪心，口渇の3件が1例に，出血性十二指腸炎，若年性関節炎，胃潰瘍）であっ た。ただし，0.5 mg群の出血性十二指腸潰瘍は，経口剤に対する因果関係が否定されなかった ものであり，注射剤である本剤に対する因果関係は否定された。

中等度の有害事象のうち，いずれかの投与群で5%以上（21例以上）の被験者に発現した有 害事象は認められず，いずれかの投与群で発現率が2%以上（9例以上）の有害事象は背部痛

（0.5 mg群，1 mg群，RIS群：2.9%，1.7%，1.2%，以下同様），脊椎圧迫骨折（2.9%，3.2%，

3.0%，高度を含めた場合3.6%，3.4%，3.0%）及び挫傷（1.0%，1.0%，2.5%）で，その発現率 は投与群間で大きく異ならなかった。

2.5.5.4.1.4 発現時期別有害事象

3年間投与した第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）において，いずれかの群で発現率2%以上の有 害事象について6カ月ごとに発現率を集計した（複数回発現した有害事象については，初回発 現時のみを集計対象とした）。

初発の有害事象が少なくとも1件発現した被験者の割合はいずれの群においても最初の6カ月

（投与開始から6カ月目）が各群で71.3～73.6%と最も多く，その後6カ月ごとの期間の発現率 はいずれの群でも減少傾向があり，31カ月目以降で54.0～59.7%であった。時期別の有害事象 発現率は投与群間で大きく異ならなかった。

事象別の発現時期別発現率の集計では，鼻咽頭炎は投与開始から6カ月目で17.0～23.2%と最 も高く，以降徐々に減少し19カ月目以降6.0%以下でほぼ一定となった。投与開始から6カ月目 の背部痛の発現率は，0.5 mg群，1 mg群及びRIS群でそれぞれ4.4%，7.8%及び3.9%であった。

7カ月目以降の背部痛の発現率は，いずれの投与群も0.9～4.1%で時期的な特徴はなかった。そ の他のいずれの有害事象の発現率においても時期的な特徴はなく，本試験において，投与期間 に依存して増加する有害事象は認められなかった。

2.5.5.4.2 死亡，その他重篤な有害事象 2.5.5.4.2.1 死亡

第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）に14例及び3カ月に1回投与の第Ⅱ相臨床試験（JM15851）に1 例の死亡が認められた。以下に示すとおり，本剤との因果関係はすべて否定された（詳細は 2.7.4.2.1.2参照）。その他の試験では死亡は認められなかった。

第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）では，死亡（例数）及び死亡に至った有害事象（件数）は，

0.5 mg群で5例5件（出血性十二指腸潰瘍，急性骨髄性白血病，くも膜下出血，拘束性心筋症，

多臓器不全が各1例），1 mg群で3例6件（うっ血性心不全，急性心筋梗塞，腎不全の3件が1例，

心筋梗塞，脳出血の2件が1例，顕微鏡的多発血管炎が1例）及び RIS 群で6例6件（急性心筋梗 塞が2例及びくも膜下出血，肺の悪性新生物，膵癌，胆嚢癌が各1例）であった。これらの死亡 に至った有害事象のうち，治験薬との因果関係が否定されなかったのは，0.5 mg群の出血性十 二指腸潰瘍のみであった。しかしながら，本事象は経口剤（プラセボ）との因果関係が「可能 性あり」と判断されたものであり，注射剤である本剤との因果関係は，投与経路及び薬物動態 学的特徴から考えて本事象に関与したとは考え難く，「関連なし」と判断された。したがって，

死亡に至った有害事象で本剤及びRISとの因果関係が否定されなかった事象はなかった。