有効性のまとめ及び結論

(1) 本剤の有効性の証明

閉経後骨粗鬆症患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験（JM16651）において，0.5 mg群（1回/1カ 月），1 mg群（1回/1カ月），及び2 mg 群（1回/2カ月）の腰椎（L2-L4）BMD は，プラセボ 群に対し有意な増加を示した。

第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）において，非外傷性椎体骨折（既存骨折の増悪を含む）発生 頻度について検討し，1 mg群及び0.5 mg群はいずれもRIS群（2.5 mg連日経口）に対して非 劣性が証明された。本試験において，RIS 群の生命表法による3年間の非外傷性椎体骨折（既 存骨折の増悪を含む）発生頻度の推定値は17.58%であり，本試験計画時の RIS 群の推定値の 17%とほぼ一致した。また，本試験において有効性の検討のために予定していた被験者数は確 保され，RIS群の投薬率も良好であった。これらのことから，本試験においてRISの有効性が 再現されたと判断される。その上で，本剤群がRIS群に対し非劣性を示したことから，本剤の 原発性骨粗鬆症患者における非外傷性椎体骨折（既存骨折の増悪を含む）抑制効果が証明され たと判断する。

(2) 本剤の臨床推奨用量

第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）の主要評価項目である非外傷性椎体骨折（既存骨折の増悪を 含む）発生頻度において，投与期間を通して1 mg群は0.5 mg 群より低く推移した。特に，発 生した非外傷性椎体骨折（既存骨折の増悪を含む）数が2個以上であった被験者の割合におい て，1 mg群（5.5%，21/382例）は0.5 mg群（11.7%，44/376例）の約半分であった。このこと は，RIS を介した比較になるが，骨折数を考慮したポアソン回帰分析でも明白な結果が得られ ている。すなわち，RIS 群に対する1 mg 群のハザード比は0.92（両側90%信頼区間：0.64～

1.32）で，骨折発生頻度がRIS群と同程度かむしろ下回るのに対し，0.5 mg群では1.68（両側

90%信頼区間：1.23～2.30）であり，RIS 群より明らかに高いことが示された。以上のことか

ら，本試験の主要評価項目である非外傷性椎体骨折（既存骨折の増悪を含む）発生に対し，本 剤1 mgは0.5 mgより強く抑制すると判断する。

第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）において，主要評価項目以外にも骨粗鬆症における骨折の指 標として「非外傷性椎体骨折（既存骨折の増悪を含む）及び非外傷性非椎体骨折」，「新規非 外傷性椎体骨折」，「骨粗鬆症性非椎体骨折」，「臨床椎体骨折」及び「骨粗鬆症性非椎体骨 折及び臨床椎体骨折」の発生頻度について検討した。本剤1 mg 群の骨折発生頻度は，すべて の骨折指標で投与期間を通して0.5 mg群より低いことが示され，主要評価項目と同様の結果で あった。

腰椎（L2-L4）BMDについても，測定が実施された投与6カ月目から3年目にかけて常に1 mg 群で0.5 mg 群より高値を示し，特に2年目では1 mg 群の腰椎（L2-L4）BMD の変化率の両側

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95%信頼区間の下限は0.5 mg群の上限より高く，両群間で明らかな差が示された。更に，大腿

骨頚部，大転子部及び近位部の BMD（変化率）も，すべての測定時期において1 mg 群は0.5 mg 群より高く推移した。これらのことは，骨粗鬆症性の骨折発生の抑制効果において，1 mg が0.5 mgより強いことと一致する。

更に，本剤の作用機序である骨吸収抑制作用においても，1 mg は0.5 mg より強い抑制効果 を示すことが，骨吸収マーカーである尿中補正CTX及び尿中補正NTXの結果から明らかとな った。すなわち，これらのパラメータの変化率の1 mg 群における両側95%信頼区間の上限は，

すべての測定時期において0.5 mg群の下限よりも低く，明らかな用量反応が示された。また，

骨吸収とカップリングして変動する骨形成のマーカーである骨型 ALP 及びオステオカルシン も同様に，投与期間を通して1 mg 群は0.5 mg群より明らかに低値で推移した。これらの結果 は，骨折発生抑制及びBMD増加効果における本剤の用量反応を裏付けるものである。

以上，本剤1 mg は骨粗鬆症による骨折発生頻度のみならず，BMD 及び骨代謝に関して検討 したすべてのパラメータのすべての測定時期において，一貫して0.5 mgより優れた効果を示し た。したがって，有効性から，本剤の骨粗鬆症治療における1カ月に1回のボーラス投与の臨床 用量として1 mgが推奨される。

(3) RISとの比較

第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）における1 mg群とRIS群の有効性を比較した。

本試験の主要評価項目である非外傷性椎体骨折（既存骨折の増悪を含む）の層別Cox回帰分 析における1 mg 群の RIS 群に対するハザード比は0.88，及びその両側90%信頼区間は0.65～

1.20で，両側90%信頼区間の上限は非劣性の限界とした1.55未満であり，本剤1 mgはRISに対

し臨床的に劣っていないことが証明された。更に，ハザード比の点推定値は1より小さく，RIS より強く骨折発生を抑制することが示唆された。また，生命表法による非外傷性椎体骨折（既 存骨折の増悪を含む）発生頻度でも1 mg群はRIS群より投与期間を通して低く推移し，本剤1 mgはRISより強い椎体骨折発生抑制効果を有することが示唆された。

更に，本試験で検討した「非外傷性椎体骨折（既存骨折の増悪を含む）及び非外傷性非椎体 骨折」，「新規非外傷性椎体骨折」，「骨粗鬆症性非椎体骨折」，「臨床椎体骨折」及び「骨 粗鬆症性非椎体骨折及び臨床椎体骨折」のすべての指標において，1 mg 群の骨折発生頻度は 一貫して RIS群より低く，主要評価項目と同様，本剤1 mgはRISより強い骨折発生抑制効果 を有することが示唆された。

腰椎（L2-L4）BMD のベースラインからの変化率の平均値は，6カ月目～3年目のすべての測 定時点で1 mg 群は RIS 群より高値を示し，特に2年目及び3年目では両群間で明らかな差が認 められた。更に，大腿骨頚部，大転子部及び近位部の BMD 変化率の平均値も，すべての測定 時期において1 mg 群が RIS 群より高値を示した。これらのことは，骨粗鬆症性の骨折発生の 抑制効果において，1 mgがRISより強いことと一致する。

骨吸収マーカーである尿中補正 CTXに関し，1 mg群における低下の程度はすべての測定時 点でRIS群と同程度であったが，1カ月に1回の間欠投与の1 mg群では，尿中補正CTXは測定 時点である投与直前値より投与後に更に低下するため，連日投与のRIS群より低く推移してい るものと推察された。尿中補正 NTX でも同様の結果が得られた。また，骨吸収とカップリン グして変動する骨形成マーカーの骨型 ALP 及びオステオカルシンは，投与期間を通して1 mg 群でRIS群に対し明らかな低下を示した。これらのことから，本剤1 mg はRISより強い骨吸 収抑制作用を発揮しているものと推察され，本剤1 mgが骨折発生抑制効果及びBMD増加効果 においてRISより強いことを裏付けるものと考える。

以上，本剤1 mgの1カ月に1回の間欠ボーラス投与は，RIS 2.5 mg連日経口投与に対し，非外 傷性椎体骨折（既存骨折の増悪を含む）の発生抑制効果が臨床的に劣っていないことが証明さ

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れ，更に，得られた有効性成績を精査した結果，骨折発生頻度のみならず，BMD 及び骨代謝 に関して検討したすべてのパラメータで，一貫して RIS 2.5 mg 連日経口投与より優れており，

高い有効性が得られるものと考えられた。

(4) 部分集団

骨粗鬆症患者において，椎体骨折発生のリスク因子として既存椎体骨折数と年齢が知られて いる。第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）においても，既存椎体骨折数が2個以上の被験者は1個の 被験者より，また，75歳以上の被験者は75歳未満の被験者より非外傷性椎体骨折（既存骨折の 増悪を含む）発生頻度が高かった。既存椎体骨折数又は年齢区分に係わらず，投与群間で非外 傷性椎体骨折（既存骨折の増悪を含む）発生頻度の傾向に明らかな違いは認められなかった。

本剤は椎体骨折に対しリスクが高い患者においても有効性を示すものと考えられた。

男性の骨粗鬆症患者について，第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）で検討した。1 mg群における 男性の腰椎（L2-L4）BMD 及び尿中補正 CTX の変化率は，女性と大きく異ならず，男性骨粗 鬆症患者においても椎体骨折抑制効果を有するものと考える。

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