安全性のまとめ及び結論

骨粗鬆症患者における本剤1回/1カ月投与の安全性について，国内で実施した第Ⅱ相臨床試 験（JM16651：投与期間6カ月，安全性評価対象212例）及び第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761：投 与期間3年，安全性評価対象1,228例）にて評価し，以下の結果が得られた。なお，重篤な有害 事象及び中止に至った有害事象については第Ⅰ相臨床試験及び中止に至った第Ⅱ相臨床試験も

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含めて評価した。

① 第Ⅱ相臨床試験（JM16651）において，プラセボ群に対し本剤群で発現率が5%以上高い 有害事象は，関節痛，筋痛，骨痛，限局性骨関節炎，疼痛，倦怠感及び頭痛であった。

第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）において，本剤群で RIS 群より発現率が5%以上高かっ た事象は，膀胱炎，骨関節炎，背部痛及び高血圧であった。1 mg 群で0.5 mg 群より発 現率が5%以上高い事象は JM16651にはなく，JA19761では背部痛及び鼻咽頭炎のみであ った。背部痛で重症度が高度と判断されたものはなく，中等度の発現率は両群で同程度 であった。

② 第Ⅱ相臨床試験（JM16651）において，因果関係が否定できない有害事象のうち，プラ セボ群に対し本剤群で発現率が5%以上高い事象は，骨痛，関節痛，筋痛，疼痛，倦怠 感及び頭痛であった。第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）において，RIS 群より発現率が5%

以上高い事象は認められなかった。また，いずれの試験においても，本剤の1 mg 群で

0.5 mg群より発現率が5%以上高い有害事象は認められなかった。

③ ほとんどの有害事象は軽度又は中等度であった。本剤群における高度の有害事象発現率 はプラセボ群より少なく，RIS 群と同程度であった。また，中等度及び高度の有害事象 のうち発現率が本剤の用量に依存した事象はなかった。

④ 3年間の投与で6カ月ごとに発現した有害事象を集計したところ，有害事象発現率は投与

開始～6カ月目までが最も高くその後減少した。初期に多く認められた事象は鼻咽頭炎 及び背部痛であった。また，いずれの投与群でも時間経過とともに発現率が増加する有 害事象は認められなかった。

⑤ 死亡は第Ⅱ相臨床試験（JM15851）に1例（0.5 mg群）及び第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）

に14例（0.5 mg群5例，1 mg群3例，RIS群6例）認められた。死亡に至った有害事象の うち治験薬との因果関係が否定されなかった事象は，第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）の

0.5 mg群の出血性十二指腸潰瘍のみであった。当該事象は経口剤（プラセボ）に対する

因果関係が否定されなかったものであり，注射剤である本剤との因果関係は否定された。

⑥ 本剤群における重篤な有害事象の発現率は，プラセボ群又はRIS群と大きく違わず，本 剤群で発現率の高い重篤な有害事象も認められなかった。また，重篤な有害事象のうち 発現率が本剤の用量に依存した事象はなかった。本剤との因果関係が否定できない重篤 な有害事象は，海外の臨床試験や市販後の安全性情報として既に知られている副作用で あった。

⑦ 第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）で発現した重篤な有害事象のうち，SOC の「良性，悪性 および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）」の発現率は，投与群間で大き く異ならなかった。すべての投与群の合計で3例以上認められた事象は，結腸癌，胃癌，

膵癌，多発性骨髄腫，胆嚢癌，直腸癌及び乳癌であったが，これらの発現例数に投与群 間で偏りはなかった。

⑧ 中止に至った有害事象の発現率は投与群間で大きく異ならなかった。また，ほとんどの 有害事象が各群1例の発現で，複数例が発現した場合も投与群間で発現例数の偏りはな かった。中止に至った因果関係が否定できない有害事象の発現率も投与群間で同程度で あった。

⑨ APR様症状（注射剤投与後3日以内に発現し発現期間が7日以内）の発現率はプラセボ群 又はRIS群に比べ本剤群で高く，本剤群の比較では0.5 mg群と1 mg群で大きく異なら なかった。APR 様症状の発現は初回投与後に最も多く認められたが，1カ月目投与以降 は初回投与後に比べて低下し3カ月目以降はほとんど発現しなかった。また，APR 様症 状はほとんどが軽度で高度なものはなく，APR 様症状のうち約2/3は無治療で回復した。

⑩ BP 系製剤で共通に報告されている，顎骨壊死及び非定型大腿骨骨折は認められず，血 中カルシウム低下に関する有害事象も本剤群には認められなかった。補正カルシウム値 減少の異常変動が0.5 mg 群に1例認められたが，一過性であり，カルシウム低下に伴う

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症状は認められなかった。上部消化管障害に関する有害事象の発現率は，本剤群と RIS 群で同程度であったが，これらのうち重篤な有害事象は本剤群でRIS群より少なかった。

また，アナフィラキシーに関連する有害事象も認められなかった。

⑪ 本剤群における臨床検査値異常の報告例数は，プラセボ群又はRIS群と同程度であった。

また，発現率が本剤の用量に依存した事象はなかった。

⑫ バイタルサインに影響は認められなかった。

⑬ 心電図所見において，QT間隔延長等臨床上問題となる影響は認められなかった。

なお，海外試験において実施された骨組織形態計測の結果，本剤投与後の新規形成骨は質的 に正常であり，石灰化障害は認められなかった。

以上の成績より，本剤1 mg の間欠ボーラス投与においては，APR 様症状はプラセボ群又は RIS 群と比較し発現率が高かったが，その他の有害事象，死亡，重篤な有害事象，中止に至っ た有害事象及び高度な有害事象について本剤群に特徴的な傾向は認められなかった。APR 様 症状もほとんどは，軽度で初回投与後の発現であり，2回目投与以降は減少した。本剤の用量 については，0.5 mg と1 mg で安全性プロファイルに臨床上問題となるような大きな違いはな く，1 mgを臨床推奨用量とすることでリスクの増大はないと判断した。

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