2.5 臨床に関する概括評価
2.5.5 安全性の概括評価
2.5.5.1 再発 GBM
再発GBM又は悪性神経膠腫患者に対する本剤の安全性は，AVF3708g試験及びJO22506試験 の成績に基づいて評価した。AVF3708g 試験では，有効性最終解析時のデータ（データカット オフ：2007年9月）が総括報告書に纏められ，その後の安全性更新データ（データカットオ フ： 年 月）が補遺として報告されているが，最終解析時と比べて大きく変わる内容では なかったため，本項では最終解析時の成績に基づき記載し，更新データは2.7.6.1.1項に記載し た。また，JO22506試験は悪性神経膠腫を対象として実施したため，WHO Grade IIIの患者2例
（AA1例及びAOA1例）を含めた31例で安全性を評価した。
参考資料であるNCI-06-C-0064E試験では，安全性情報としてGrade 3以上の有害事象及び死 亡の情報のみが NCI から提供され，詳細な集計は不可能であったため，本項では死亡例と
Grade 4（生命を脅かす）の有害事象発現例の情報をそれぞれ「2.5.5.1.2 死亡」及び「2.5.5.1.3
その他の重篤な有害事象」に記載し，Genentech社の報告によるGrade 3以上の有害事象の内容 は2.7.6.1.2項に記載した。
JO22506試験では，最終解析時のデータ（データカットオフ：2011年1月）が総括報告書に纏 められ，その後同年8月に実施した生存確認追跡調査に基づく OS の更新データを補遺として 報告しているが，安全性情報を更新しておらず，生存確認追跡調査により最終観察日以降に新 たに死亡が確認された患者は全例病勢進行によるものであったことから，本項には反映しなか った。
いずれの試験も，試験治療を少なくとも1回受けた患者を安全性解析対象例とした。
2.5.5.1.1 比較的よくみられる有害事象
(1) AVF3708g試験
本剤の安全性について，因果関係を問わない有害事象は99.4%（162/163例）に認められ，い ずれかの群で10%以上に認められた事象は表 2.5.5.1.1-1のとおりであり，発現率が20%以上の 有害事象は疲労，頭痛，高血圧，下痢，鼻出血，悪心，便秘，錯乱状態，嘔吐，腹痛であった。
因果関係が否定できない有害事象は77.9%（127/163例）に認められた。発現率10%以上の因果 関係を問わない有害事象の内，因果関係が否定できない事象は表 2.5.5.1.1-2のとおりであり，
発現率が20%以上の有害事象は疲労，高血圧，鼻出血，悪心であった。
因果関係を問わない有害事象，因果関係が否定できない有害事象のいずれも，全体的に事象 ごとの発現率はBV群に比べてBV + CPT-11群の方が高く，特に胃腸障害（下痢，悪心，便秘，
嘔吐，腹痛）や疲労の発現率がBV + CPT-11群で高い傾向が認められた。
Grade 3以上の因果関係を問わない有害事象は55.8%（91/163例），Grade 3以上の因果関係が 否定できない有害事象は23.3%（38/163例）に認められた。
発現率10%以上の因果関係を問わない有害事象の内，Grade 3以上の発現率が5%以上であっ た事象は BV 群が高血圧（8.3%）及び痙攣（6.0%），BV + CPT-11群が痙攣（13.9%），疲労，
好中球減少症（各8.9%），失語症，低カリウム血症，リンパ球減少症（各7.6%），下痢，錯 乱状態（各5.1%）であった。この内，因果関係が否定できない事象でも発現率が5%以上であ った事象はBV群が高血圧（7.1%），BV + CPT-11群が疲労（6.3%）であった。
Grade 3以上の因果関係を問わない有害事象，因果関係が否定できない有害事象のいずれも，
全体の発現率はBV群に比べてBV + CPT-11群の方が高かった。
アバスチンrGBM 2.5 臨床に関する概括評価 Page
49
表 2.5.5.1.1-1 発現率10%以上の因果関係を問わない有害事象の重症度別発現例数（%）
（AVF3708g 試験）
BV (N=84)
BV + CPT-11 (N=79) 全
Grade
Grade3 以上
Grade 全 Grade
Grade3 以上
Grade
3 4 5 3 4 5
有害事象発現
例数 (%) 83 (98.8) 39 (46.4) 32 (38.1) 4 (4.8) 3 (3.6) 79 (100.0) 52 (65.8) 37 (46.8) 13 (16.5) 2 (2.5) 神経系障害 69 (82.1) 19 (22.6) 16 (19.0) 2 (2.4) 1 (1.2) 66 (83.5) 30 (38.0) 25 (31.6) 4 (5.1) 1 (1.3) 頭痛 31 (36.9) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 26 (32.9) 3 (3.8) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 痙攣 13 (15.5) 5 (6.0) 3 (3.6) 1 (1.2) 1 (1.2) 15 (19.0) 11 (13.9) 9 (11.4) 1 (1.3) 1 (1.3) 失語症 11 (13.1) 3 (3.6) 2 (2.4) 1 (1.2) 0 (0.0) 14 (17.7) 6 (7.6) 6 (7.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 認知障害 11 (13.1) 2 (2.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (13.9) 3 (3.8) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 健忘 11 (13.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (8.9) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 浮動性めまい 6 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (13.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 不全片麻痺 9 (10.7) 4 (4.8) 4 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (7.6) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 運動失調 9 (10.7) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (6.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 胃腸障害 48 (57.1) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 75 (94.9) 10 (12.7) 9 (11.4) 1 (1.3) 0 (0.0) 下痢 18 (21.4) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 59 (74.7) 4 (5.1) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 悪心 13 (15.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 53 (67.1) 3 (3.8) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 便秘 12 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 32 (40.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 嘔吐 5 (6.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 29 (36.7) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 腹痛 3 (3.6) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 23 (29.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 消化不良 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 全身障害および
投与局所様態 52 (61.9) 6 (7.1) 5 (6.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 67 (84.8) 9 (11.4) 7 (8.9) 1 (1.3) 1 (1.3) 疲労 38 (45.2) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 60 (75.9) 7 (8.9) 7 (8.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 末梢性浮腫 11 (13.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (17.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 歩行障害 7 (8.3) 2 (2.4) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 11 (13.9) 3 (3.8) 1 (1.3) 2 (2.5) 0 (0.0) 無力症 9 (10.7) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (8.9) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 呼吸器，胸郭お
よび縦隔障害 39 (46.4) 3 (3.6) 2 (2.4) 0 (0.0) 1 (1.2) 54 (68.4) 4 (5.1) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 鼻出血 16 (19.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 18 (22.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 咳嗽 12 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 12 (15.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 呼吸困難 10 (11.9) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (12.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 発声障害 9 (10.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (12.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 咽喉頭疼痛 6 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 喀血 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 感染症および寄
生虫症 46 (54.8) 8 (9.5) 7 (8.3) 0 (0.0) 1 (1.2) 41 (51.9) 10 (12.7) 9 (11.4) 1 (1.3) 0 (0.0) 上気道感染 10 (11.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (13.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 尿路感染 10 (11.9) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (8.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 筋骨格系および
結合組織障害 44 (52.4) 5 (6.0) 5 (6.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 37 (46.8) 3 (3.8) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 四肢痛 12 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (13.9) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 関節痛 12 (14.3) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 筋力低下 8 (9.5) 4 (4.8) 4 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0)
アバスチンrGBM 2.5 臨床に関する概括評価 Page
50
BV (N=84)
BV + CPT-11 (N=79) 全
Grade
Grade3 以上
Grade 全 Grade
Grade3 以上
Grade
3 4 5 3 4 5
精神障害 34 (40.5) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 45 (57.0) 6 (7.6) 5 (6.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 錯乱状態 12 (14.3) 2 (2.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 17 (21.5) 4 (5.1) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 不眠症 12 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (12.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) うつ病 6 (7.1) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 13 (16.5) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 不安 5 (6.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (13.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 臨床検査 32 (38.1) 8 (9.5) 7 (8.3) 1 (1.2) 0 (0.0) 36 (45.6) 10 (12.7) 10 (12.7) 0 (0.0) 0 (0.0) ALT増加 9 (10.7) 2 (2.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (10.1) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 白血球数減少 3 (3.6) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 9 (11.4) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 血管障害 33 (39.3) 9 (10.7) 9 (10.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 32 (40.5) 7 (8.9) 6 (7.6) 1 (1.3) 0 (0.0) 高血圧 25 (29.8) 7 (8.3) 7 (8.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 17 (21.5) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 皮膚および皮下
組織障害 33 (39.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 31 (39.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 発疹 11 (13.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 12 (15.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 代謝および栄養
障害 27 (32.1) 8 (9.5) 8 (9.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 36 (45.6) 9 (11.4) 8 (10.1) 1 (1.3) 0 (0.0) 高血糖 14 (16.7) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (13.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 食欲不振 11 (13.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (10.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 低カリウム
血症 7 (8.3) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (12.7) 6 (7.6) 6 (7.6) 0 (0.0) 0 (0.0)
食欲減退 5 (6.0) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (10.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 血液およびリン
パ系障害 10 (11.9) 2 (2.4) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 29 (36.7) 13 (16.5) 9 (11.4) 4 (5.1) 0 (0.0) リンパ球減少
症 6 (7.1) 2 (2.4) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 13 (16.5) 6 (7.6) 5 (6.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 好中球減少症 2 (2.4) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 12 (15.2) 7 (8.9) 4 (5.1) 3 (3.8) 0 (0.0) ALT増加：アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
事象名：MedDRA ver.11.0
因果関係の判断基準：本剤との因果関係は「あり」，「なし」の2段階で評価され，本剤との因果関係が「あり」と判定され た場合及び因果関係の記載がない場合を，因果関係が否定できない事象として集計した。 [表 2.7.4.2.1.1-2（再発）を再掲]
アバスチンrGBM 2.5 臨床に関する概括評価 Page
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表 2.5.5.1.1-2 発現率10%以上の因果関係を問わない有害事象の内，因果関係を否定できない 事象の重症度別発現例数(%)（AVF3708g 試験）
BV (N=84)
BV + CPT-11 (N=79) 全
Grade
Grade3 以上
Grade 全 Grade
Grade3 以上
Grade
3 4 5 3 4 5
有害事象発現
例数 (%) 59 (70.2) 15 (17.9) 14 (16.7) 1 (1.2) 1 (1.2) 68 (86.1) 23 (29.1) 21 (26.6) 4 (5.1) 1 (1.3) 神経系障害 16 (19.0) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 21 (26.6) 5 (6.3) 4 (5.1) 1 (1.3) 1 (1.3) 頭痛 13 (15.5) 2 (2.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (12.7) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 痙攣 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 失語症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 認知障害 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 健忘 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 浮動性めまい 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 胃腸障害 19 (22.6) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 33 (41.8) 4 (5.1) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 下痢 6 (7.1) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (17.7) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 悪心 7 (8.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 18 (22.8) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 便秘 4 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (12.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 嘔吐 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 腹痛 1 (1.2) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (7.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 消化不良 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 全身障害および
投与局所様態 30 (35.7) 2 (2.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 49 (62.0) 5 (6.3) 5 (6.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 疲労 25 (29.8) 2 (2.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 46 (58.2) 5 (6.3) 5 (6.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 末梢性浮腫 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 無力症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 呼吸器，胸郭お
よび縦隔障害 21 (25.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 31 (39.2) 2 (2.5) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 鼻出血 15 (17.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 18 (22.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 咳嗽 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 呼吸困難 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 発声障害 8 (9.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (10.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 咽喉頭疼痛 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 喀血 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 感染症および寄
生虫症 6 (7.1) 2 (2.4) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 5 (6.3) 3 (3.8) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0)
上気道感染 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 筋骨格系および
結合組織障害 6 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (7.6) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 四肢痛 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 関節痛 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 筋力低下 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 精神障害 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 錯乱状態 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 不安 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 臨床検査 8 (9.5) 2 (2.4) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 15 (19.0) 4 (5.1) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) ALT増加 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 白血球数減少 3 (3.6) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 3 (3.8) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 血管障害 25 (29.8) 7 (8.3) 7 (8.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 21 (26.6) 6 (7.6) 5 (6.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 高血圧 23 (27.4) 6 (7.1) 6 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 16 (20.3) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0)
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BV (N=84)
BV + CPT-11 (N=79) 全
Grade
Grade3 以上
Grade 全 Grade
Grade3 以上
Grade
3 4 5 3 4 5
皮膚および皮下
組織障害 11 (13.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (10.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 発疹 4 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 代謝および栄養
障害 7 (8.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (7.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
高血糖 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 食欲不振 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 低カリウム
血症 4 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
食欲減退 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 血液およびリン
パ系障害 3 (3.6) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 12 (15.2) 3 (3.8) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) リンパ球減少
症 3 (3.6) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 6 (7.6) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0)
好中球減少症 2 (2.4) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 2 (2.5) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) ALT増加：アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
事象名：MedDRA ver.11.0
因果関係の判断基準：本剤との因果関係は「あり」，「なし」の2段階で評価され，本剤との因果関係が「あり」と判定され た場合及び因果関係の記載がない場合を，因果関係が否定できない事象として集計した。 [表 2.7.4.2.1.1-3（再発）を再掲]
(2) JO22506試験
本剤の安全性について，因果関係を問わない有害事象は100%（31/31例）に認められ，10%
以上に認められた事象は表 2.5.5.1.1-3のとおりであり，発現率が20%以上の有害事象は尿中蛋 白陽性（41.9%），高血圧（32.3%），下痢（25.8%），鼻咽頭炎，鼻出血，発熱（各22.6%）
であった。因果関係が否定できない有害事象は96.8%（30/31例）に認められ，発現率10%以上 の因果関係を問わない有害事象の内，因果関係が否定できない事象は表 2.5.5.1.1-3のとおりで あり，発現率が20%以上の有害事象は尿中蛋白陽性（41.9%），高血圧（32.3%），下痢，鼻出 血（各22.6%）であった。
Grade 3以上の因果関係を問わない有害事象は41.9%（13/31例），Grade 3以上の因果関係が否 定できない有害事象は25.8%（8/31例）に認められた。発現率10%以上の因果関係を問わない 有害事象の内，Grade 3以上の発現率が5%以上であった事象は高血圧（9.7%）のみで，全例と も本剤との因果関係は否定されなかった。
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表 2.5.5.1.1-3 発現率10%以上の有害事象の重症度別発現例数（%）（JO22506試験）
因果関係を問わない 因果関係が否定できない 全
Grade
Grade3 以上
Grade 全 Grade
Grade3 以上
Grade
3 4 5 3 4 5
有 害 事 象 発
現例数 (%) 31 (100.0) 13 (41.9) 11 (35.5) 2 (6.5) 1 (3.2) 30 (96.8) 8 (25.8) 7 (22.6) 1 (3.2) 0 (0.0) 臨床検査 23 (74.2) 2 (6.5) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 22 (71.0) 2 (6.5) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 尿中蛋白陽
性 13 (41.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 13 (41.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ALT増加 5 (16.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (16.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 好中球数減
少 5 (16.1) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (16.1) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 白血球数減
少 5 (16.1) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (16.1) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 血中ALP
増加 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 胃腸障害 18 (58.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 16 (51.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 下痢 8 (25.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (22.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 便秘 5 (16.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (9.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 口内炎 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (9.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 血管障害 12 (38.7) 4 (12.9) 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 12 (38.7) 4 (12.9) 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 高血圧 10 (32.3) 3 (9.7) 3 (9.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (32.3) 3 (9.7) 3 (9.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 神経系障害 14 (45.2) 5 (16.1) 3 (9.7) 2 (6.5) 1 (3.2) 6 (19.4) 1 (3.2) 0 (0.0) 1 (3.2) 0 (0.0) てんかん 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 頭痛 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 感染症および
寄生虫症 15 (48.4) 2 (6.5) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (19.4) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 鼻咽頭炎 7 (22.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 呼吸器，胸郭
および縦隔障 害
9 (29.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (25.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
鼻出血 7 (22.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (22.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 全身障害およ
び投与局所様 態
11 (35.5) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (19.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
発熱 7 (22.6) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 皮膚および皮
下組織障害 10 (32.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 発疹 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ALT増加：アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加，血中ALP増加：血中アルカリホスファターゼ増加
事象名：MedDRA ver. 12.1
因果関係の判断基準：治験薬との因果関係は，「関連なし」，「わずかにあり」，「可能性あり」，「多分あり」の4段階で 評価され，「関連なし」以外と判定された場合に，因果関係が否定できない事象として集計した。
[表 2.7.4.2.1.1-5（再発）を再掲]
2.5.5.1.2 死亡
(1) AVF3708g試験
試験期間中（治験薬初回投与日から最終解析時のデータカットオフ日まで）の死亡例は，
BV群の38/84例（45.2%），BV + CPT-11群の41/79例（51.9%）に認められた。この内，病勢進 行による死亡は，BV 群が35例，BV + CPT-11群が39例で，病勢進行以外の死亡は，BV 群が3 例（好中球減少性感染，肺塞栓症，待機手術の合併症），BV + CPT-11群が2例（痙攣，全身健 康状態低下）であった。この内，有害事象による死亡（最終投与から30日目まで，又は病勢進
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行後に CPT-11の投与を受けた場合は CPT-11の初回投与前までの死亡）は，BV 群が2例（好中
球減少性感染，肺塞栓症），BV + CPT-11群が1例（痙攣）で，この内，肺塞栓症では本剤との 因果関係が否定された。病勢進行以外の死亡例の詳細を2.7.6.3.2.1項に記載した。
(2) JO22506試験
試験期間中（同意取得日から最終観察日，データカットオフ時点で投与中の患者では同意取 得日からデータカットオフ日まで）の死亡例は，病勢進行による死亡例1例（3.2%）であった。
本患者は，重篤な有害事象として「脳浮腫」を発現し，その後病勢の進行により，Day 11に死 亡している。なお，本患者は原疾患の病勢進行による死亡であるものの，随伴症状である脳浮 腫の転帰も死亡として報告された。主治医は，脳浮腫は病勢進行に伴う事象であるとして本剤 との因果関係を否定しているが，社内での検討の結果，死亡に至る経過での本剤の関与を積極 的に疑う画像所見は認められないものの，本剤投与2日後に発現した脳浮腫への本剤の関与を 完全に除外する結論は出せないと判断し，治験依頼者は「因果関係を完全に否定することは難 しい」と評価した。本患者の詳細は2.7.6.3.2.2 (1) 項に記載した。
(3) NCI-06-C-0064E試験
試験期間中（治験薬初回投与日から最終解析時のデータカットオフ日まで）の死亡例は 45/55例（81.8%）に認められた。この内，病勢進行による死亡は43例で，病勢進行以外の死亡 は，治療関連死及び全身健康状態低下が各1例であった。
2.5.5.1.3 その他の重篤な有害事象
(1) AVF3708g試験
重篤な有害事象は，BV群の22/84例（26.2%），BV + CPT-11群の34/79例（43.0%）に認めら れ，2%以上に認められた重篤な有害事象は痙攣（BV 群：5例，BV + CPT-11群：9例），高血 糖（2例，0例），蜂巣炎（1例，3例），深部静脈血栓症（1例，2例），脳出血（1例，2例），
肺炎（0例，3例），下痢（0例，2例）であった。この内，脳出血（BV群：1例，BV + CPT-11 群：2例），深部静脈血栓症（1例，1例），蜂巣炎（0例，2例），痙攣（0例，1例）では本剤 との因果関係が否定されなかった。
(2) JO22506試験
重篤な有害事象は，11/31例（35.5%）に認められ，その内訳は痙攣が2例（6.5%），てんか ん，水頭症，頭蓋内圧上昇，脳浮腫（2.5.5.1.2(2) 項に記載した患者と同一患者），片麻痺，
虫垂炎，尿路感染，深部静脈血栓症，心不全，発熱が各1例（3.2%）であった。この内，痙攣，
虫垂炎，深部静脈血栓症，心不全各1例（3.2%）では本剤との因果関係が否定されなかった。
(3) NCI-06-C-0064E試験
NCI-06-C-0064E試験では，安全性情報としてはGrade 3以上の有害事象の情報のみがNCIか
ら提供され，重篤性に関する情報は提供されなかったため，本項では Grade 4（生命を脅かす）
の有害事象について記載した。
Grade 4の有害事象は7/55例（12.7%）に認められ，リンパ球減少，血栓症/血栓/塞栓症が各2 例（3.6%），痙攣，中枢神経系脳血管虚血，血栓症/塞栓症（血管内挿入による），消化管壊 死（胆嚢），消化管閉塞（胆嚢）が各1例（1.8%）であった。この内，リンパ球減少が認めら れた2例，消化管壊死（胆嚢）と消化管閉塞（胆嚢）が認められた1例を除いて，本剤との因果 関係は否定されなかった。