1 作用部
肺 気遈
「 サ 作用機序
一般 β2 薬 β2 容体 結 郿 活性化 胞内cyclicAMP cAMP 増
加 結果 ン A PKA 活性化 気管 滑筋 弛 作用等 薬理作用
示 考え い 骨格 saligenin ethanolamine N原子
大 疎水性 置換 付加 置換 β2 容体 非活性部 Exo-site 結
状態 残 saligenin ethanolamine部 β2 容体活性部 結 び解 繰 返 作用 長 間 持
28
」 ン ン酸 作用機序
一般 胞質内 容体 結 複 体 形成 活性化 容体
複 体 内 移行 DNA 応答性 ン 結 標的 遺伝子転
写 逭 抑 結果 炎症 関 や ン等 産生 遺伝
子 調節 抗炎症作用 揮
29
4 相乗効果
以 相互作用 剤 効成 効果 相乗的 現 考え
a β2 容体数 増加 β2 薬 気管支 滑筋弛 作用 増強
動物実験 確 い
30 31
b 容体複 体 内 移行 逭 喘息患者 誘
喀痰中 胞 用い 実験 確 ン ン郿 作用 増強
考え い
32
「 薬効 裏付け 試験成績 1 抗喘息作用
ッ 卵 ン 1日10 間 連 8日間吸入 感作 行 終感作 1逬間 卵 ン 吸入 気遈抵抗 sRaw 増加 応 惹起 即 型喘息 応 IAR 1
気遈抵抗 sRaw 増加率 遅 型喘息 応 LAR 4～8 間 気遈抵抗 増加率曲線 面積
AUC4-8hr 指標 び ン ン郿 併用吸入投
ッ 卵 ン誘 IAR びLAR 抑 1 2 気管支肺胞洗浄液中 好郿 球増加 抑 作用 示 3
図 1 卵白 ン抗原誘 即時型喘息 応 対す 抑制作用
均値み標準誤差 n 〒 ,＋P： ン ン酸 ,M（： セ
：p 0〈05 不上 溶媒群 満下eel-）与a上上 下e上下 ,++：p 0〈01 不上 ＋P群 満下eel-）与a上上 下e上下 上湿a与増加率：卵白 ン吸入誘 前 上湿a与 対す 増加率
図 「 卵白 ン抗原誘 遅 型喘息 応 対す 抑制作用
均値み標準誤差 n 〒 ,＋P： ン ン酸 ,M（： セ
：p 0〈01 不上 溶媒群 満下eel-）与a上上 下e上下 ,＃＃：p 0〈01 不上 満LM群 満下eel-）与a上上 下e上下
図 」 卵白 ン抗原吸入 気遈 好酸球 潤 対す 抑制作用
「 抗炎症作用 ン ン酸
a 血管 縮作用
」」
ン ン郿 McKenzie 方法 健康成人皮膚 血管 縮試験 皮
膚蒼 度 指標 い ン ン郿 1.9倍 ン 草郿
2.6倍 ン 9.5倍 抗炎症作用 示
b 急性炎症 対す 作用
」4
ッ ン足蹠浮腫抑 作用 投 ン ン郿
ン 草郿 ン ン郿 皮 投 ン ン
郿 ン 草郿 ン ン郿 あ
ッ ン足蹠浮腫 対す 抑制作用
c 亜急性 性炎症 対す 作用
」4
ッ 用い cotton pellet法 肉芽腫増殖抑 作用 ン ン郿
ン 草郿 ン ン郿 あ croton oil法 投
ン ン郿 ン 草郿 ン ン郿
あ
ッ け 肉芽腫増殖 対す 抑制作用
」 気管支拡張作用 サ
a ッ 摘出気管 滑筋 ン 等 弛
摘出気管 滑筋 ン誘 縮 抑 作用 ン 2 倍
4 倍 あ ン び 比 作
用 現 遅い 作用持 間 3剤 明 長 60 以 あ
35
ッ 摘出気管 ン 対す 弛緩作用
化 物 N EC50 nM EC50比
6 0.776み0.092 0.488
ン 6 1.59み0.13 1.0
5 2.96み0.58 1.858
5 0.113み0.016 0.071
EC50 大 応 50％ 示 必要 濃度
EC50比 各薬剤 EC50 比 平 ン EC50
MeanみS.E.
ッ 摘出気管 ン灌流標本 け 弛緩作用 開始 持続
化 物 濃度 M N OT50 min RT50 min
10-9 5 29.2み4.42 60
ン 5ェ10-9 6 2.4み0.12 2.9み0.17
10-8 6 3.2み0.33 4.1み0.50
3ェ10-10 6 5.2み0.35 4.9み0.50
OT50 50％弛 間
RT50 Wash out 50％ 縮力 回 間
MeanみS.E.
b 気管支喘息患者 50µg 単回吸入投 場 投 30 肺機能検査値 意 改善 作用 12 間持
36 −38
用量群 各測定時間 け ＋＊別
1〈0
変化率
4 β
「
容体選択性−心脈管系 対す 作用−
サ 及びサ ン ン酸
ッ 摘出心 自 拍動数 作用 ン び
弱 in vivo 吸入投 心拍数増加 ン 弱
等 あ β2 容体 選択性 高
35
覚醒 ッ 心拍数増加作用 吸入投
ッ ン ン郿 10mg/kg 溶媒 投
24 び3 間前 皮 投 0.01～100µg/kg 積的 静脈内投 血 び
心拍数 麻酔 人 吸 測定 単 投 縮期 び 張期血 用 依
的 ン ン郿 併用投 更 影響
麻酔 ッ 心血管系 対す 作用
µg/kg iv
縮期血 変化 mmHg 張期血 変化 mmHg 心拍数変化 回/ 溶媒前処置 FP前処置 溶媒前処置 FP前処置 溶媒前処置 FP前処置 0.01 3み0.3 4み1 3み0.5 3み1 0.2み1 4み1*
0.1 7み1 5み2 6み1 6み2 2み1 6み1*
1 11み2 11み3 9み2 11み3 6み2 13み5 10 13み3 15み4 11み3 15み4 30み4 28み9 100 14み3 15み4 12み3 16み4 57み8 52み9
溶媒 0.5%Tween80含 生理食塩液
* p 0.05vs溶媒前処置群 Student's t-test n 6
均値み標準誤差 投 前 値 変化
投 前 縮期血 張期血 び心拍数 溶媒前処置群 36み4mmHg 23み 3mmHg び194み2回/ FP前処置群 43み5mmHg 29み4mmHg び218み7回/ あ
5 気遈 ン 対す 作用
」9
a 0.2mg/kg 筋肉内投 麻酔 気管 液繊毛輸 能 逭 作用
ン 程度 強 あ 持 的 繊毛遀動 逭
b ン び ン 程度 ッ 肺胞II 型 皮初代 養 胞
肺表面活性物質 泌 逭
【 性閉塞性肺疾患 け 抗炎症作用
40
a ッ 煙 1日60 逬5日間 4逬間曝露 郿塩 び
ン ン郿 併用 吸入投 ッ 煙誘 気遈
抵抗増加 3 逬以降抑 気管支肺胞洗浄液中 好中球 び 増加 抑 作用 示
煙誘 性閉塞性肺疾患 け 気遈抵抗増加抑制作用
均値±標準誤差 n 10 SLM FP群 n 11
媒体 乳糖 p 0.05 p 0.01vs媒体群 Tukey test
煙誘 性閉塞性肺疾患 け 炎症細胞 潤抑制作用
被験物質 投
＃1
µg 例数
気管支肺胞洗浄液中 胞数 ェ500 均値み標準誤差 好中球 好郿球 ン 球 総 胞 媒体 0 10 4906み552 940み340 368み192 58み11 6273み570 SLM 100 10 4397み725 757み301 480み103 60み11 5693み933 FP 50 10 2796み473* 150み29** 483み257 29み6 3458み573* SLM FP 100 50 11 2592み216* 153み61* 405み158 39み5 3189み304**
媒体 乳糖 p 0.05 p 0.01vs媒体群 Tukey test or Steel-Dwass test
＃1 曝露 ン 内 添加
b 煙 1日16～48 間 11日間曝露 気遈 炎症 胞洙潤 抑 作用 検討
郿塩 び ン ン郿 併用 鼻腔内投
煙 誘 気管支肺胞洗浄液中 好中球 好郿球 ン 球 び 皮 胞増加 抑 作用 示
煙誘 肺炎症抑制作用
被験物質 投 µg/kg/日
気管支肺胞洗浄液中 胞数 ェ500 均値み標準誤差
好中球 好郿球 ン 球 皮 胞 総 胞 空気曝露 0.60み0.16 0.01み0.00 0.02み0.02 0.01み0.00 0.46み0.09 1.10み0.20
媒体 0 2.30み0.61 0.60み0.18 0.10み0.06 0.16み0.07 1.52み0.38 4.69み1.13 SLM 3 2.62み0.64 0.42み0.15* 0.08み0.04 0.15み0.07 1.47み0.38 4.73み0.92 FP 100 2.49み0.70 0.55み0.19 0.06み0.03 0.10み0.04* 1.53み0.26 4.73み1.08 SLM FP 3 100 1.46み0.50** 0.09み0.05** 0.02み0.01** 0.03み0.01** 1.08み0.41* 2.70み0.89**
媒体 0.2%Tween80含 生理食塩液
p 0.05 p 0.01vs媒体群 Bonferroni補 法 多 比較
」 作用 現時間 持続時間
4 1【 41
外国人
作用 現 間 大作用 現 間 作用持 間
喘息 30 以内 2～4 間 12 間
COPD 1 間以内 5 間 12 間
薬物動態 関す 項目
1 血中濃度 推移 測定法 1 治療 効 血中濃度
当資料
「 最高血中濃度到遉時間
成人 気管支喘息患者12例 250 50µg/ ン ン郿
250µg 1回1吸入1日2回 2逬間吸入投 投 5
ン ン郿 投 30 高血漿中濃度 到遉
」 臨床試験 確認さ た血中濃度 1 単回投
当資料
「 投
成人気管支喘息患者12例 250 50µg/ ン ン郿
250µg 1日2回 2逬間吸入投 ン ン郿
血中濃度推移 び薬物動態 以 あ 定 限濃度 ン
ン郿 5pg/mL 25pg/mL
サ 及び ン ン酸 血漿中濃度推移 均値み標準偏差
薬物動態 均値み標準偏差
成 Cmax pg/mL tmax hr AUC0-t
hr･pg/mL t1/2 hr 250 103.7み58.6 0.08み0.01 134.6み155.2 ─
ン ン郿
87.0み26.9 0.50み0.18 401.8み133.4 5.71み1.68
児気管支喘息患者 100 50µg/ ン ン郿
100µg 1回1吸入 び ン ン郿 血中濃度
検体 41% び12% 検出限界 あ
検出限界 25pg/mL ン ン郿 5pg/mL
性閉塞性肺疾患 性気管支炎 肺気腫
成人 慢性閉塞性肺疾患患者12例 500 50µg/ ン
ン郿 500µg* 配 剤 1日2回 4逬間吸入投 ン
ン郿 薬物動態 以 あ
性閉塞性肺疾患患者 け 薬物動態 均値み標準偏差
成 Cmax pg/mL tmax hr AUC0-t hr･pg/mL 500
*
66.0み25.0 0.49み0.59 158.2み82.0 ン
ン郿
124.6み38.6 1.29み1.28 903.5み303.7
慢性閉塞性肺疾患 国内 承 い 製剤 製剤 250
製剤 125 あ
4 中毒域