Copyright 2009 by Japan Oil Chemists' Society Anti-Obesity Effects of Polyunsaturated Fatty Acid Shinichi MEGURO Biological Science Laboratories, Kao

オ レオ サ イ エ ン ス 第9巻 第10号(2009) 423 Copyright ©2009 by Japan Oil Chemists' Society

倒 謳

高度不飽和脂肪酸の抗肥満作用

Anti-Obesity

Effects

of Polyunsaturated

Fatty

Acid

目黒 真 一

花 王 株 式 会 社 生 物 科 学 研 究 所 〒321-3497栃 木 県 芳賀 郡 市 貝 町赤 羽2606

Shinichi MEGURO Biological Science Laboratories,

Kao Corporation 2606 Akabane, Ichikaimachi, Haga, Tochigi 321-3497 JAPAN

時光 一郎

Human Health Care Research Center, Kao Corporation

2606 Akabane, Ichikaimachi, Haga, Tochigi 321-3497 JAPAN 論 文 要 旨:高 度 不 飽 和 脂 肪 酸 は,分 子 内二 重 結 合 の 数,位 置 お よび鎖 長 の 違 い等 に よ り生 理 作 用 が 異 な る こ とが 知 られ て い る 。 そ の 中 で 共役 脂 肪 酸(と くに 共 役 リノ ー ル酸)お よ びomega-3(n-3)型 脂 肪 酸(と く にエ イ コサ ペ ン タエ ン酸,ド コサ ヘ キ サ エ ン酸,も し くは そ れ らを多 く含 む 魚 油)に つ い て は,抗 肥 満 作 用 へ の 影 響 に 関す る検 討 や,そ の 作 用 機 序 と考 え られ て い るエ ネ ル ギ ー 消 費 や 脂 質 代 謝 等 へ の 影 響 に 関す る 検 討 が,細 胞,動 物,ヒ トを対 象 に実 施 さ れ,多 数 の 報 告 が あ る 。 本 総 説 で は,こ れ まで に 報 告 され て い る 共 役 脂 肪 酸 とn-3型 脂 肪 酸 の抗 肥 満 作 用 へ の 有 効 性 お よび作 用 機 序 に関 す る報 告 に つ い て,最 新 の 知 見 も含 め て 紹 介 す る。

Abstract: Polyunsaturated-fatty-acids have different physiological effects depending on the number and position of a double bond exists within the representative molecule, and the difference of acyl-chain length. According to the anti-obesity effects of polyunsaturated-fatty-acids, there are many researches with conjugated-fatty-acids (particularly conjugated-linoleic-acid) and n-3 polyunsaturated-fatty-acids (particularly eicosapentaenoic-acid, docosahexaenoic-acid, or fish oil which contains these fatty acids), which are conducted about the anti-obesity potentials and the mechanisms, possible effects on energy expenditure, lipid metabolism and so on, in cells, animals, and humans. In this review, we focus on con-jugated-fatty-acids and n-3 polyunsaturated-fatty-acids in anti-obesity effects, and summarize of the potential of efficacy and possible mechanisms with recent reports.

Key words: anti-obesity, polyunsaturated-fatty-acids, conjugated-linoleic-acid, docosahexaenoic-acid, eicosapentaenoic-acid 1は じ め に 肥 満 の 原 因 は,遺 伝 的 お よ び環 境 的 要 因 に起 因 す る と 考 え られ て い るが,と くに 近 年 の 世 界 的 増 加 は,活 動 量 の低 下 や 食 生 活 の変 化 等 の 環 境 的 要 因 が 大 き く影 響 して い る と考 え られ て い る1・2)。食 事 成 分 の 中 で糖 質 や 脂 質 の 過 剰 摂 取 は 肥 満 を 誘 導 し,と くに 食 事 中 の 脂 質 摂 取 量 の 増 加 が 肥 満 の リ ス ク と相 関 す る こ と が 報 告 さ れ て い る 3・4)_{。 した が っ て,肥 満 の リ ス ク低 減 に は 適 正 な 脂 質 摂 取} 量 を維 持 す る こ とが 重 要 と考 え られ る が,飽 食 の 現 代 に お い て,実 現 の 困 難 さ が 考 え られ る と と も に,摂 取 量 に 拘 りす ぎて 極 端 に摂 取 抑 制 され た場 合,生 体 へ の 悪 影 響 が 懸 念 され る 。 よ っ て 脂 質 の 摂 取 量 だ け で な く,そ の 特 性 に着 目す る こ と は,肥 満 の 予 防 ・改 善 方 法 の 一 つ と し て 非 常 に 重 要 と考 え られ る 。 脂 質 の 特 性 は主 構 成 成 分 で あ る 脂 肪 酸 の 結 合 数 ・部 位 の 違 い(ジ ア シ ル グ リ セ ロ ー ル な どの 構 造 脂 質 等)や 種 類 の 違 い(鎖 長,分 子 内 の 炭 素 一炭 素 問結 合 に 存 在 す る 二 重 結 合 の 有 無,数,位 置 等)に 強 く依 存 す る と考 え ら れ て い る5・6)。脂 肪 酸 の種 類 の 違 い に 関 して は,と くに 分 子 内 に二 重 結 合 を複 数 有 す る高 度 不 飽 和 脂 肪 酸 に は,多 くの 生 理 作 用 が 知 られ,そ の 中 で 抗 肥 満 作 用 に 関 し て は,共 役 脂 肪 酸 やomega3(n-3)型 脂 肪 酸 を用 い た 報 告 が 多 い6-9)。そ こで 本 総 説 で は,脂 質 の 特 性 に 影 響 を 与 え 連 絡 者:日 黒 真 一 E-mail:meguro.shinichi@kao.co.jp

る 脂 肪 酸 種 と し て,高 度 不 飽 和 脂 肪 酸(共 役 脂 肪 酸 と n-3型 脂 肪 酸)に 着 目 し,細 胞,動 物,ヒ ト レ ベ ル で そ れ ぞ れ 実 施 さ れ て い る 抗 肥 満 作 用 に 関 す る 知 見(有 効 性 お よ び 作 用 機 序)を 報 告 す る 。 2高 度 不 飽 和 脂 肪 酸 高 度 不 飽 和 脂 肪 酸 は,リ ノ ー ル 酸(18:2n-6),γ 一リ ノ レ ン 酸(18:3n-6),ア ラ キ ド ン酸(20:4n-6)な ど, 最 初 の 二 重 結 合 が,メ チ ル 基 末 端 の6∼7番 目 の 位 置 に 存 在 す るomega6(n-6)型 と α一リ ノ レ ン 酸(18:3n-3), エ イ コ サ ペ ン タ エ ン酸(20:5n-3;EPA),ド コ サ ヘ キ サ エ ン 酸(22:6n-3;DHA)な ど,最 初 の 二 重 結 合 が,メ チ ル 基 末 端 の3∼4番 目 の 位 置 に 存 在 す るn-3型 に 分 類 さ れ る 。 ま た,共 役 リ ノ ー ル 酸(CLA)や 共 役 リ ノ レ ン 酸 に 代 表 さ れ る 共 役 脂 肪 酸 は,二 重 結 合 が 分 子 内 で 隣 り 合 っ て 存 在 す る 部 分 構i造 を 持 つ8・10)。n-6型 の 高 度 不 飽 和 脂 肪 酸 は,多 く の 植 物 油(コ ー ン油,サ フ ラ ワ ー 油,ヒ マ ワ リ 油,大 豆 油 等),マ ー ガ リ ン,乳 脂 肪,動 物 脂 肪 等 に 豊 富 に 含 ま れ,n-3型 の 高 度 不 飽 和 脂 肪 酸 で あ る α リ ノ レ ン 酸 は,ア マ ニ 油,シ ソ 油,キ ャ ノ ー ラ 油,胡 桃 等 に,EPAやDHAは 魚 油 中 に,CLAは,反 甥 動 物 由 来 の 肉 や 乳 製 品 等 に,共 役 リ ノ レ ン酸 は,ウ リ や ザ ク ロ 等 の 種 油 中 に そ れ ぞ れ 主 に 含 ま れ る こ と が 知 ら れ て い る6・9'11)。 3高 度 不 飽 和 脂 肪 酸 に よ る 抗 肥 満 作 用 3・1共 役 脂 肪 酸 の 抗 肥 満 作 用 1987年 にParizaら の グ ル ー プ は,1979年 に 彼 らが 過 熱 調 理 し た 牛 肉 か ら見 出 し た 発 ガ ン抑 制 物 質 がCLAで あ る こ と を 報 告 し た12)。 そ の 後 共 役 脂 肪 酸 の 生 理 作 用 が 広 く 注 目 さ れ,CLAを 中 心 に 発 ガ ン 抑 制 作 用 だ け で な く,抗 肥 満 作 用 を 含 め 多 く の 有 用 な 生 理 作 用 が 報 告 さ れ て い る9・13・14)。 3・1・1動 物 に お け る 検 討 Table1に 示 し た よ う に,動 物 に お け るCLAの 抗 肥 満 作 用 の 検 討 は,主 に マ ウ ス9・15-17)およ び ラ ッ ト9・18・19)を用 い て 実 施 さ れ て い る 。1997年 にParkら はCLA含 有 食 を1カ 月 摂 取 し たICRマ ウ ス は,対 照 マ ウ ス(コ ー ン 油)に 比 べ,体 脂 肪 率 が 低 く,除 脂 肪 率 が 高 い 事 を 報 告 し て い る15)。 さ ら に 彼 ら は,CLAの 主 要 異 性 体 で あ る cis-9,trans-11(c9,t11)型 とtrans-10,cis-12(t10,c12)型 の 体 脂 肪 率 へ の 影 響 に つ い て 比 較 検 討 し,CLA摂 取 に よ る 体 脂 肪 率 低 下 は,t10,c12型CLAに 起 因 す る こ と を 報 告 し て い る17)。 体 脂 肪 量 へ のCLA摂 取 量 の 影 響 に 関 し て,DeLanyら は4段 階 の 濃 度(0.25,0.5,0.75,1%)の CLA含 有 食 をAKR/Jマ ウ ス に 摂 取 さ せ 検 討 し,0.5% 以 上 のCLA含 有 食 摂 取 で,対 照 マ ウ ス(コ ー ン油)に 比 べ,体 脂 肪 量 増 加 が 抑 制 さ れ,と く に1%CLA含 有 食 で は,摂 取 開 始2週 間 目 か ら体 重 お よ び体 脂 肪 量 増 加 が 抑 制 さ れ る事 を報 告 して い る16)。Table1に 記 載 した 報 告 以 外 で も,リ ノ ー ル 酸 か らt10,c12型CLAを 産 生 す る ヒ ト由 来 バ ク テ リ ア で あ るLactobacillusrhamno-susPL60を 摂 取 したC57BL/6Jマ ウ ス は,体 重 お よび 体 脂 肪 量 増 加 が 抑 制 され る こ とが 報 告 さ れ て い る20)。ま たCLA摂 取 と運 動 と の 併 用 効 果 を検 討 し た 報 告 で は, 併 用 群(CLA摂 取+運 動)が 対 照 群(CLA摂 取 な し+ 運 動 な し)よ り体 脂 肪 量 が 少 な い だ け で な く,CLA摂 取 群(CLA摂 取+運 動 な し)お よ び運 動 群(CLA摂 取 な し+運 動)に 比 べ て も体 脂 肪 量 が 少 な い こ とが 示 さ れ て い る21)。 ラ ッ トを用 い た検 討 でSuganoら は,CLA含 有 食 を摂 取 し たSDラ ッ トは,対 照 ラ ッ ト(リ ノ ー ル 酸)に 比 べ,体 脂 肪 量 が 少 な い こ と を 報 告 し て い る19)。 ま た, Wangら は,過 食 性 肥 満 モ デ ル で あ るOLETFラ ッ トを 用 い て,CLA異 性 体 問 の 体 脂 肪 量 へ の 影 響 の 違 い を検 討 し,t10,c12型 がc9,t11型 に比 べ,体 脂 肪 量 増 加 抑 制 作 用 が 強 い こ と を 報 告 し て い る18)。しか し,Table1に 示 した よ う に,ラ ッ トは マ ウス に 比 べ,体 重 や体 脂 肪 量 へ の 有 効 性 が 認 め られ な い 報 告 も多 い 。 マ ウ ス や ラ ッ ト以 外 の 動 物 を用 い た検 討 に 関 し て は, 0.5%のt10,c12型CLA含 有 食 を摂 取(6週 間)し た ハ ム ス ター は,対 照 ハ ム ス タ ー(リ ノ ー ル 酸)に 比 べ,体 脂 肪 量 増 加 が 抑 制 さ れ る こ とが 報 告 され て い る22・23)。また, ブ タ を 用 い た 検 討 で も,CLA摂 取 量 依 存 的 な体 脂 肪 量 増 加 抑 制 作 用 が 報 告 さ れ て い る24)。 一 方 ,共 役 リ ノ レ ン酸 の 抗 肥 満 作 用 に つ い て は,1% 共 役 リ ノ レ ン酸 含 有 食 を摂 取(4週 間)し たSDラ ッ ト は,対 照 ラ ッ ト(リ ノ ー ル 酸 お よ び α一リ ノ レ ン酸)に 比 べ,体 脂 肪 量 の 増 加 が 抑 制 され る こ とが 報 告 さ れ て い る25)。ま た,C57BL/6Jマ ウ ス お よびdb/dbマ ウ ス を用 い た検 討 に お い て も,共 役 リノ レ ン酸 に よ る体 脂 肪 量 増 加 抑 制 作 用 が 報 告 され て い る26)。さ らに 共 役 リ ノ レ ン酸 よ り不 飽 和 度 が 増 し た,共 役EPAや 共 役DHAの 抗 肥 満 作 用 につ い て は,Tsuzukiら がSDラ ッ トを用 い て 検 討(4週 間 の 経 口 投 与:200mg/匹/日)し,共 役EPA に お い て はEPA,CLA,リ ノ ー ル 酸 に比 べ,共 役DHA に お い て は,DHA,CLA,リ ノ ー ル 酸 に 比 べ,そ れ ぞ れ体 脂 肪 量 増 加 が 抑 制 され る こ と を報 告 して い る27・28)。 3・1・2ヒ トにお ける検討 Table2に 示 した よ う に,ヒ トにお け るCLAの 抗 肥 満 作用 の 検 討 は,主 に 過 体 重 お よ び肥 満 の健 常 者 を対 象 に 実 施 され て い る。Blanksonら は健 常 者(BMI:25∼35)

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Table1マ ウス お よ び ラ ッ トの 共 役 脂 肪 酸(CLA)摂 取 に よ る体 重,体 脂 肪 量 へ の 影 響

を 対 象 に,体 重 お よ び 体 脂 肪 量 へ のCLAの 摂 取 量 依 存 性(0,1.7,3.4,5.1,6.8g/日)を 検 討 し,体 重 に は 変 化 が 認 め ら れ な い が,体 脂 肪 量 は,3.4gお よ び6.8g摂 取 群 で 低 下 す る こ と を 報 告 し て い る29)。Gaullierら は,健 常 者(BMI:25∼30)が,3.4∼3.6g/日 のCLAを1年 間 摂 取 す る と,体 脂 肪 量 低 下 が 認 め ら れ30),さ ら に そ の 後 1年 間CLAを 継 続 摂 取 す る と,(体 脂 肪 量 の 更 な る 低 下 は 認 め ら れ な い が)最 初 の1年 間 で 達 成 し た 体 脂 肪 量 低 下 は 維 持 さ れ る と 報 告 し て い る31)。 そ の 後 彼 ら は,CLA に よ る 体 脂 肪 量 低 下 の 部 位 特 異 性 に つ い て 検 討 し,足 の 部 分 の 低 下 特 異 性 を 報 告 し て い る32)。 一 方,Larsenら は 健 常 者(BMI:28∼35)が3.4g/日 のCLAを1年 間 摂 取 し て も,Steckら は 健 常 者(BMI:30∼35)が3.2 g/日 も し く は6.4g/日 のCLAを12週 間 摂 取 し て も,体 重 や 体 脂 肪 量 に 変 化 が 認 め ら れ な い こ と を 報 告 し て い る33・34)。 CLA異 性 体 問 の ヒ ト に お け る 抗 肥 満 作 用 比 較 に 関 し て は,Beluryら は,2型 糖 尿 病 患 者21人 が6g/日 の CLAを8週 間 摂 取 し た 結 果,体 重 低 下 が 認 め ら れ る と 共 に,血 中t10,c12型CLA濃 度 と 体 重 お よ び 血 中 レ プ チ ン 濃 度 問 に 逆 相 関 が 認 め ら れ る(c9,t11型CLA濃 度 と の 問 に は 相 関 性 な し)こ と か ら,2型 糖 尿 病 患 者 の 抗 Table2ヒ トの 共 役 脂 肪 酸 も し く はn-3型 脂 肪 酸 摂 取 に よ る 体 重,体 脂 肪 量 へ の 影 響

オ レオ サ イ エ ン ス 第9巻 第10号(2009) 427 肥 満 作 用 に お い て は,t10,c12型CLAが 有 効 で あ る と 報 告 し て い る35)。 一一方,Riserusら が 実 施 し た メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム を 有 す る 被 験 者 で の 検 討 やMalpuech-Brugereら が 実 施 し た 健 常 者(BMI:25∼30)で の 検 討 で は,t10,c12型CLAに 抗 肥 満 作 用 は 認 め ら れ て い な い36・37)。 Whighamら は メ タ ア ナ リ シ ス 解 析 を 実 施 し,CLAの ヒ トで の 有 効 摂 取 量 は3.2g/日 で あ る と 報 告 し て い る38)。 一・方 で ,Table2に 示 し た よ う に,CLAの ヒ トで の 有 効 性 に 関 し て は,動 物 で の 報 告(Table1)に 比 べ,有 効 性 が 認 め ら れ な い 報 告 も 多 い 。 こ の 点 に 関 し て, Plourdeら は,両 者 の 試 験 デ ザ イ ン(年 齢,性 別,投 与 量 等)の 違 い に 起 因 す る と 指 摘 し,CLA摂 取 後 の ヒ ト に お け る 代 謝 状 態 の 解 明 が 試 験 結 果 の 不 一一致 性 解 明 に 貢 献 で き る と 述 べ て い る39)。 3・2n-3型 脂 肪 酸 の 抗 肥 満 作 用 グ リ ー ン ラ ン ド在 住 の エ ス キ モ ー は,60年 以 上 の 寿 命 が あ る に も か か わ ら ず,虚 血 性 心 疾 患 で 死 亡 す る 割 合 が3.5%と 著 し く低 い40)。 そ の 原 因 に つ い て,Bangら の グ ル ー プ は,グ リ ー ン ラ ン ド在 住 の エ ス キ モ ー は デ ン マ ー ク 人 に 比 べ,血 中n-6/n-3比 が 低 い こ と(デ ン マ ー ク 在 住 の エ ス キ モ ー は,血 中 脂 質 の 脂 肪 酸 組 成 が デ ン マ ー ク 人 と 同 様)41・42),グ リ ー ン ラ ン ド在 住 の エ ス キ モ ー の 食 事 は デ ン マ ー ク 人 に 比 べ,n-6/n-3比 が 低 い こ と か ら,食 事 か ら のn-3型 脂 肪 酸 の 摂 取(魚 油 中 のDHAや EPAの 摂 取)が,血L中 脂 質 の 脂 肪 酸 組 成 に 影 響 し,血 栓 形 成 を 抑 制 す る こ と に よ り,虚 血 性 心 疾 患 発 症 低 減 に 有 効 で あ る 可 能 性 を 報 告 し て い る42)。 そ の 後n-3型 脂 肪 酸 に は,DHAやEPAを 中 心 と し て 抗 心 疾 患 作 用 だ け で な く,抗 肥 満 作 川 を 含 め,多 く の 有 用 な 生 理 作 用 が 報 告 さ れ て い る7・43)。 3・2・1動 物 に お け る 検 討 Table3に 示 し た よ う に,動 物 に お け るn-3型 脂 肪 酸 (EPA/DHA)の 抗 肥 満 作 用 の 検 討 は,主 に マ ウ ス9・14A4-52) お よ び ラ ッ ト9・53-58)を用 い て 実 施 さ れ て い る 。1999年 に Tsuboyama-Kasaokaら は,C57BL/6Jマ ウ ス 飼 料 巾 脂 質 を サ フ ラ ワ ー 油 か ら魚 油 に 置 換 し 摂 取 さ せ る と,体 重 お よ び 体 脂 肪 量 増 加 の 抑 制 が 認 め ら れ る こ と を 報 告 し て い る52)。 ま た,Nakataniら は,魚 油 に よ るC57BL/6Jマ ウ ス の 抗 肥 満 作 用 が 飼 料 中 脂 質 の 魚 油 含 有 比 率 依 存 的 に 観 察 さ れ る こ と を 報 告 し て い る51)。 さ ら にIkemotoら は,食 用 油(パ ー ム 油,ラ ー ド,ナ タ ネ 油,大 皇 油,サ フ ラ ワ ー 油,シ ソ 油,魚 油)問 の 肥 満 誘 導 へ の 影 響 の 違 い に つ い てC57BL/6Jマ ウ ス を 用 い て 検 討 し,大 豆 油 〉 パ ー ム 油 ≧ ラ ー ド≧ ナ タ ネ 油 ≧ サ フ ラ ワ ー 油 ≧ シ ソ 油 〉 魚 油 の 順 に 体 重 増 加 に 影 響 す る と 報 告 し て い る59)。 こ れ ら の 報 告 は,n-3型 脂 肪 酸 を 多 く 含 む 食 用 油 が 抗 肥 満 作 用 を 有 す る 可 能 性 を 示 し て い る と 考 え ら れ る 。 一 方, n-3型 脂 肪 酸 問 の 抗 肥 満 作 用 の 比 較 に 関 し て は,EPAや DHAを 多 く含 む 試 験 油 は,α 一リ ノ レ ン酸 を 多 く含 む 試 験 油 に 比 べ,抗 肥 満 作 用 が 強 い こ と がC57BL/6Jマ ウ ス を 用 い た 検 討 で 報 告 さ れ て い る45)。 一 方Gaivaら は ,魚 油 含 有 食 を 摂 取(56日 間)し た Wistarラ ッ ト は,対 照 ラ ッ ト(大 豆 油)に 比 べ 体 重 増 加(体 脂 肪 量 は 不 変)が 認 め ら れ る こ と を 報 告 し て い る54)。 し か し,Minamiら は,EPA含 有 食 を 摂 取 し た OLETFラ ッ ト は,対 照 ラ ッ ト(サ フ ラ ワ ー 油)に 比 べ,体 脂 肪 量 増 加 が 抑 制 さ れ る こ と を 報 告 し て い る55)。

同 様 にShirouchiら も,EPAお よ びDHA含 有 リ ン 脂 質 食 を 摂 取 し たOLETFラ ッ トは,対 照 ラ ッ ト(卵 由 来 リ ン 脂 質)に 比 べ,体 脂 肪 量 増 加 が 抑 制 さ れ る こ と を 報 告 し て い る53)。 3・2・2ヒ トに お け る検 討 ヒ トに お け るn-3型 脂 肪 酸 の 抗 肥 満 作 用 の 検 討 知 見 を Table2に 示 し た60-64)。Kunesovaら は,高 度 肥 満 女 性 (平 均BMI>40)が,EPAお よ びDHAを 含 む カ プ セ ル(2.89/日)を3週 間 摂 取 す る と,BMIが 低 下 す る こ と を 報 告 し て い る60)。 ま たCouetら は,6g/日 の 魚 油 (1.8gEPA+DHA/日)を3週 間 摂 取 す る と,体 脂 肪 量 が 低 下 す る こ と を 報 告 し て い る61)。 一一方 でMooreら は, 肥 満 者(BMI:25∼40)が,油 を 多 く 含 む 魚(4.5 gDHA+EPA/週)も し く は 少 な い 魚(0.7gDHA+ EPA/週)を 摂 取 し て も,体 脂 肪 量 お よ び ウ エ ス ト周 囲 長 に 変 化 が 認 め ら れ ず,む し ろ 油 を 多 く含 む 魚 を 摂 取 す る と 体 重 増 加 が 認 め ら れ る こ と を 報 告 し て い る62)。 と こ ろ で,Bjerregaadら は,グ リ ー ン ラ ン ド在 住 エ ス キ モ ー のn-3型 脂 肪 酸 摂 取 量 と,肥 満 の 指 標 で あ る ウ エ ス ト ヒ ッ プ 比 やBMIと の 問 に は 関 係 が 認 め ら れ な い こ と を 報 告 し て い る65)。 一 方 で,地 中 海 沿 岸 に 在 住 す る 肥 満 者 の 内 臓 脂 肪 中 のn-3型 脂 肪 酸 含 有 率 は 内 臓 脂 肪 量 (CTで 測 定)と 負 の 相 関 が 認 め ら れ る こ と,お よ び 食 事 中 の 脂 肪 酸 組 成 と 相 関 す る こ と が 報 告 さ れ て い る66)。 以 上,n-3型 脂 肪 酸 の ヒ トで の 有 効 性 に 関 し て は,動 物 で の 知 見(Table3)に 比 べ,有 効 性 が 認 め ら れ な い 報 告 も多 く,解 釈 が 容 易 で は な い と考 え ら れ て い る8・67)。 4高 度 不 飽 和 脂 肪 酸 の 抗 肥 満 作 用 機 序 共 役 脂 肪 酸 やn-3型 脂 肪 酸 の 抗 肥 満 作 用 機 序 に 関 し て は,jエ ネ ル ギ ー 消 費 へ の 影 響,勿 脂 質 代 謝 へ の 影 響, ま 脂 肪 細 胞 へ の 影 響,し 神 経 内 分 泌 系 へ の 影 響 等 が 報 告 さ れ て い る8'9,68)。

4・1共 役 脂 肪 酸 の 抗 肥 満 作 用 機 序 4・1・1エ ネ ル ギ ー 消 費 へ の 影 響

Westら はAKR/Jマ ウ ス に1%CLA含 有 食 を 摂 取 (35日 間)さ せ る こ と に よ り,対 照 マ ウ ス(コ ー ン 油) に 比 べ 体 脂 肪 量 増 加 が 抑 制 さ れ る こ と お よ び エ ネ ル ギ ー 消 費 が 充 進 す る こ と か ら,CLAの 抗 肥 満 作 用 は,継 続 的 な エ ネ ル ギ ー 消 費 充 進 に 起 因 す る と 述 べ て い る69)。 ま た,StdddYマ ウ ス を 用 い たOhnukiら の 検 討 に お い て も 同 様 の 結 果 は 認 め ら れ て い る70)。 さ ら に,OLETF ラ ッ トを 用 い た 検 討 に お い て,t10,c12型CLA摂 取 時 は c9,t11型CLA摂 取 時 に 比 べ,エ ネ ル ギ ー 消 費 が 充 進 す る こ と が 報 告 さ れ て い る71)。 一 方,エ ネ ル ギ ー 消 費 に 影 響 を 与 え るuncouplingprotein(UCP)へ の 影 響 に 関 し て は,Tsuboyama-kasaokaら がC57BL/6Jマ ウ ス 肝 臓 お よ び 脂 肪 組 織 で,Ryderら がZDFラ ッ トの 腓 腹 筋 お よ び 脂 肪 組 織 で,そ れ ぞ れCLA摂 取 に よ る UCP2mRNA発 現 充 進 を 報 告 し て い る72・73)。 4・1・2脂 質 代 謝 へ の 影 響 CLAの 脂 質 分 解 へ の 影 響 に 関 し て は,Evansら が 3T3-L1細 胞 を 用 い た 検 討 に お い て,t10,c12型CLAが 脂 肪 酸 酸 化 活 性 を 充 進(c9,t11型CLAで 活 性 抑 制)す る 事 を 報 告 し て い る74)。 ま た,脂 肪 酸 酸 化 関 連 酵 素 で あ るcarnitinepalmitoyltransferase-1(CPT-1)活 性 は, t10,c12型CLA含 有 食 を 摂 取 し た,Wistarラ ッ ト の 肝 臓 お よ び 脂 肪 組 織OLETFラ ッ トの 肝 臓,C57BL/6J マ ウ ス の 脂 肪 組 織 で,そ れ ぞ れ 元 進 す る こ と が 報 告 さ れ て い る18・75・76)。一 方,共 役 リ ノ レ ン 酸 含 有 食 を 摂 取 し た SDラ ッ ト肝 臓 のCPT-1活 性 が 充 進 す る こ と が 報 告 さ れ て い る25)。 ま たTsuzukiら に よ り,共 役DHAや 共 役 EPA含 有 食 を 摂 取 し たSDラ ッ ト肝 臓 のacyl-CoAoxi一 Table3マ ウ ス お よ び ラ ッ トのn-3型 脂 肪 酸(EPA/DHA)摂 取 に よ る 体 重,体 脂 肪 量 へ の 影 響

オ レオ サ イ エ ンス 第9巻 第10号(2009) 429 dase(ACO)活 性 充 進 が 報 告 さ れ て い る2Z28)。 脂 質 合 成 へ の 影 響 に 関 し て は,CLA含 有 食 を 摂 取 し たC57BL/6Jマ ウ ス 脂 肪 組 織 に お い て,脂 肪 酸 合 成 関 連 酵 素 で あ るfattyacidsynthase(FAS)お よ びacetyI coenzymeAcarboxylase(ACC)のmRNA発 現 抑 制 が 確 認 さ れ て い る72)。 ま た ハ ム ス タ ー やOLETFラ ッ ト を 用 い た 検 討 で,t10,c12型CLA含 有 食 摂 取 に よ る 肝 臓 や 脂 肪 組 織 で のFASやACCの 活 性 抑 制 やmRNA発 現 抑 制 が 確 認 さ れ て い る11・22)。stearoyl-CoAdesaturase1 (scD1)へ の 影 響 に 関 し て は,choiら が3T3-L1細 胞 を 用 い た 検 討 に お い て,t10,c12型CLAの 含 有 量 依 存 的 な mRNA発 現 抑 制 お よ び 細 胞 内 脂 肪 滴 小 型 化 を 報 告 し て い る77)。 し か し な が らKangら は,SCD1欠 損 マ ウ ス を 川 い た 検 討 か ら,t10,c12型CLA含 有 食 摂 取 で 脂 肪 組 織 重 量 が 低 下 し た こ と か ら,t10,c12型CLAの 抗 肥 満 作 川 へ のSCD1の 関 与 は 小 さ い か も し れ な い と 報 告 し て い る78)。 脂 肪 酸 合 成 に 関 与 す る 転 写 因 子 で あ るsterolreg-ulatoryelementbindingprotein1(SREBP1)へ の 影 響 に 関 し て は,Wangら がt10,c12型CLA含 有 食 を 摂 取 し たOLETFラ ッ ト肝 臓 のmRNA発 現 抑 制 を 報 告 し て い る18)。 4・1・3脂 肪 細 胞 へ の 影 響 血 液 中 の 中 性 脂 肪 等 を 加 水 分 解 し,脂 肪 細 胞 中 の 脂 肪 酸 量 に 影 響 を 与 え る と 考 え ら れ るlipoproteinlipase (LPL)へ のCLAの 影 響 に つ い て は,3T3-L1細 胞 を 用 い た 検 討 で,CLA添 加 に よ るLPL活 性 抑 制(と く に t10,c12型CLA添 加 に よ る 活 性 抑 制)作 用 が 報 告 さ れ て い る16,17)。 ま た,ICRマ ウ ス を 用 い た 検 討 に お い て も t10,c12型CLA/含 有 食 摂 取 に よ り,脂 肪 組 織LPLの mRNA発 現 抑 制 が 報 告 さ れ て い る79)。 一 方C57BL/6Jマ ウ ス を 川 い た 検 討 で は,CLAに 脂 肪 細 胞 の ア ポ ト ー シ ス 誘 導 作 用 が 報 告 さ れ て い る72)。 ま た3T3-L1細 胞 を 用 い た 検 討 やICRマ ウ ス を 用 い た 検 討 に お い て は, t10,c12型CLAの 脂 肪 細 胞 ア ポ ト ー シ ス 誘 導 作 用 が 報 告 さ れ て い る79・80)。さ ら に,エ ネ ル ギ ー 代 謝 ・肥 満 ・イ ン ス リ ン感 受 性 等 に 影 響 を 与 え る レ プ チ ン や ア デ ィ ポ ネ ク チ ン へ のCLAの 影 響 に 関 し て は,CLA添 加 後 に3T3-Ll細 胞 の レ プ チ ンmRNA発 現 が 抑 制 す る こ と,CLA 含 有 食 摂 取 後 のOLETFラ ッ トやZDFラ ッ ト の 血 中 レ プ チ ン 濃 度 が 低 下 し,Zuckerラ ッ トやZDFラ ッ ト の 血 中 ア デ ィ ポ ネ ク チ ン 濃 度 が 上 昇 す る こ と 等 が そ れ ぞ れ 報 告 さ れ て い る73・81-84)。 4・1・4神 経 内 分 泌 系 へ の 影 響

Ohnukiら はStdddYマ ウ ス を 用 い た 検 討 で,CLA含t 有 食 摂 取 に よ る エ ネ ル ギ ー 消 費 充 進 と 共 に,血 中 ア ド レ ナ リ ン お よ び ノ ル ア ド レ ナ リ ン濃 度 上 昇 が 認 め ら れ た こ と か ら,CLAに よ る エ ネ ル ギ ー 消 費 充 進 へ の 交 感 神 経 系 の 関 与 を 示 唆 し て い る85)。 一 方,Caoら はCLAの 摂 食 行 動 へ の 影 響 に つ い て,SDラ ッ ト脳 室 内 へ のCLAの 直 接 投 与 に よ り摂 食 抑 制 と 視 床 下 部 弓 状 核 の 摂 食 促 進 ペ プ チ ドで あ るneuropeptidesYやagouti-relatedprotein のmRNA発 現 抑 制 が 確 認 さ れ た こ と か ら,CLAの 抗 肥 満 作 用 機 序 の 一 つ と し て,摂 食 抑 制 作 用 の 可 能 性 を 報 告 し て い る86)。 4・2n-3型 脂 肪 酸 の 抗 肥 満 作 用 機i序 4・2・1エ ネ ル ギ ー 消 費 へ の 影 響 Rustanら は,魚 油 の エ ネ ル ギ ー 消 費 へ の 影 響 に つ い てwistarラ ッ ト を 用 い て 検 討 し,対 照 ラ ッ ト(ラ ー ド) と 同 等 で あ る こ と を 報 告 し て い る87)。 一 方Takahashiら は,褐 色 脂 肪 組 織UCPlmRNA発 現 尤 進 が,SDラ ッ ト 飼 料 中 の 脂 質 を サ フ ラ ワ ー 油 か ら シ ソ 油 や 魚 油 へ の 置 換 で 認 め ら れ る こ と を 報 告 し て い る58)。 ま た,n-6型 脂 肪 酸 含 有 食 に 比 べn-3型 脂 肪 酸 含 有 食 摂 取 で の,C57BL/ 6Jマ ウ ス 腓 腹 筋UCP3mRNA発 現 充 進 が 報 告 さ れ て い る44)。 さ ら にUCP2に 関 し て は,n-3型 脂 肪 酸 摂 取 が 脂 肪 組 織 や 肝 臓 のUCP2mRNA発 現 を 充 進 す る と の 報 告47・52・88)があ る が,Tsuboyama-Kasaokaら は,肝 臓 の UCP2過 剰 発 現 マ ウ ス が 高 脂 肪 食 摂 取 に よ り肥 満 誘 導 さ れ る こ と お よ びUCP2ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス に 魚 油 含 有 食 を 摂 取 さ せ て も抗 肥 満 作 用 が 認 め ら れ る こ と か ら,魚 油 摂 取 に よ る 抗 肥 満 作 用 に 肝 臓 のUCP2は 必 須 で は な い こ と を 報 告 し て い る89)。 4・2・2脂 質 代 謝 へ の 影 響 脂 質 分 解 へ の 影 響 に 関 し て は,肝 臓 の 脂 肪 酸 酸 化 関 連 酵 素 の 活 性 充 進 お よ び 遺 伝 子 発 現 尤 進 が,シ ソ 油 も し く は 魚 油 含 有 食 を 摂 取 し たSDラ ッ トや 魚 油 含 有 食 を 摂 取 し たF344ラ ッ トで 報 告 さ れ て い るgo・91)。ま た,小 腸 お よ び 脂 肪 組 織 に お い て も,魚 油 やEPAお よ びDHA含 有 食 摂 取 に よ る 脂 肪 酸 酸 化 関 連 酵 素 の 活 性 充 進 お よ び 遺 伝 子 発 現 充 進 が 報 告 さ れ て い る46・48・49'・59)。さ ら に,Flachs ら は,EPAお よ びDHA含 有 食 摂 取 マ ウ ス の 脂 肪 組 織 や α一リ ノ レ ン 酸 も し く はDHA添 加3T3-Ll細 胞 を 用 い た 検 討 で,Peroxisomeproliferatoractivatedreceptor一 γcoactivator1α やNuclearrespiratoryfactor1の mRNA発 現 充 進 を 報 告 し て い る46)。 一 方Couetら は, 健 常 者 が6g/日 の 魚 油 を 摂 取 す る と,脂 質 酸 化 量 が 増 加 (RQ値 の 低 下)す る こ と,DeLanyら は,α リ ノ レ・ン 酸 が リ ノ ー ル 酸 や パ ル ミ チ ン酸 よ り酸 化 さ れ や す く 呼 気 中 にCO2と し て 排 出 さ れ や す い(安 定 同 位 体 ラ ベ ル 化 脂 肪 酸 を 利 用)こ と を そ れ ぞ れ 報 告 し て い る5・61)。 脂 質 合 成 へ の 影 響 に 関 し て は,Kimら が 魚 油 含 有 食 摂 取 時 は サ フ ラ ワ ー 油 含 有 食 摂 取 時 に 比 べ,C57BL/6Jマ

ウ ス 肝 臓 のSREBP1タ ンパ ク 発 現 お よ びFAS,ACC, SCD1,SREBPlcのmRNA発 現 が 抑 制 す る こ と を 報 告 して い る50)。ま た,Nakataniら は,C57BL/6Jマ ウ ス 肝 臓 のFAS,ACC,SCD1,SREBP1のmRNA発 現 が 飼 料 中脂 質 の魚 油 含 有 比 率 依 存 的 に抑 制 さ れ る こ と を報 告 して い る51)。こ れ らの 報 告 以 外 に も,魚 油 やEPAお よ びDHA摂 取 に よ る肝 臓 のFAS,ACC,SCD1,SREBPlc のmRNA発 現 抑 制 作 用 は報 告 され て い る53・go・92・93)。 4・2・3脂 肪 細胞 への 影響 Kimら は3T3-L1細 胞 を用 い た 検 討 で,DHA添 加 量 依 存 的 な細 胞 内 脂 肪 滴 小 型 化,ア ポ トー シス 誘 導 お よ び 脂 肪 分 解 充 進 を 報 告 して い る94)。またRaclotら は,Wis-tarラ ッ ト脂 肪 細 胞 が,ラ ー ドや オ リ ー ブ 油 含 有 食 摂 取 時 に 比 べ,魚 油 やDHA含 有 食 摂 取 時 で小 型 化 し,LPL のmRNA発 現 が 抑 制 さ れ る こ と を報 告 して い る57)。ま た,レ プ チ ンへ の 影 響 に 関 して は,Ruzickovaら が, C57BL/6Jマ ウス 飼 料 中 脂 質 のEPAお よ びDHA含 有 比 率 上 昇 に よ り,血 中 レ プ チ ン濃 度低 下 お よ び脂 肪 組 織 レ プ チ ンmRNA発 現 抑 制 が 認 め ら れ る こ と を,Hunら が,KK-Ay/Taマ ウ ス 飼 料 中 脂 質 の 一 部 を魚 油 に 置 換 す る こ とに よ り,血 中 レプ チ ン濃 度 低 下 が 認 め られ る こ と を そ れ ぞ れ 報 告 し て い る45・47)。一 方 ア デ ィポ ネ クチ ン へ の 影 響 に 関 して は,Flachsら がC57BL/6Jマ ウス 飼 料 中 脂 質 の 一・部 を魚 油 に置 換 す る こ と に よ り,血 中 ア デ ィ ポ ネ ク チ ン濃 度 増 加 お よ び 脂 肪 組 織 ア デ ィ ポ ネ ク チ ン mRNA発 現 上 昇 が 認 め られ る こ と を,Shirouchiら は, OLETFラ ッ トを用 い た 検 討 で,DHAお よ びEPA含 有 リ ン脂 質 食 摂 取 時 は卵 由 来 リ ン脂 質 食 摂 取 時 に 比 べ,血 中 ア デ ィポ ネ ク チ ン濃 度 増 加 が 認 め られ る こ と を そ れ ぞ れ 報 告 し て い る14・53)。また,Itohら は,メ タ ボ リ ッ ク シ ン ドロ ー ム の 診 断 基 準 を満 足 す る 日本 人(26人)が1.8 g/日 のEPAを3カ 月 間摂 取 す る と,摂 取 前 に比 べ 血 中 ア デ ィ ポ ネ ク チ ン濃 度 増 加(非 摂 取 群 で は変 化 な し)が 認 め られ る こ と を報 告 して い る95)。 5お わ り に 本 総 説 で は,高 度 不 飽 和 脂 肪 酸 と して,共 役 脂 肪 酸 と n-3型 脂 肪 酸 に 着 目 し,抗 肥 満 作 用 に 関 す る知 見(有 効 性 お よび 作 用 機 序)を 紹 介 した 。 共 役 脂 肪 酸 お よ びn-3 型 脂 肪 酸 と も に動 物 お よ び ヒ トで 多 くの 検 討 が な され, 抗 肥 満 作 用 へ の 有 効 性 を示 す 報 告 も多 い が,一 方 で,動 物 に比 べ ヒ トで の 知 見 に 関 して は,明 確 で な い 報 告 も多 い 。 こ の 理 由 と して,実 験 デ ザ イ ン(年 齢,性 別,投 与 量 等)や 測 定 感 度(ヒ トで は 非 侵 襲 測 定 とな る)の 違 い に起 因 す る 可 能 性 を 指 摘 す る報 告 もあ る8・39)が,詳細 は 不 明 で あ る と考 え ら れ る。 ま た,作 用 機 序 に 関 して は, こ れ ま で に 多 くの 知 見 が あ る エ ネ ル ギ ー 消 費,脂 質 代 謝,脂 肪 細 胞,神 経 内 分 泌 系 等 へ の 影 響 の側 面 か らの 報 告 を紹 介 した が,検 討 す る 高 度 不 飽 和 脂 肪 酸 の 違 い や 試 験 条 件 の 違 い 等 に よ り,そ れ ぞ れ へ の 影 響 度 の 違 い が 考 え ら れ る と共 に,そ の 他 の 作 用 機 序 の 可 能 性 も 考 え ら れ,有 効 性 の 検 討 と共 に今 後 の研 究 の 進 展 が 期 待 され る。 現 在 の 日本 にお い て,食 生 活 の 欧 米 化 に伴 い,脂 質 の 過 剰 摂 取 が 原 因 の 一 つ と さ れ る肥 満 や,脂 質 異 常 症 な ど の 生 活 習 慣 病 が 増 加 し て い る。 た だ,脂 質 は 三 大 エ ネ ル ギ ー 源 の 一 つ で あ り,ま た 必 須 脂 肪 酸 の供 給 源,ビ タ ミ ン類 の 吸 収 を 助 け る な ど欠 か す こ とが で き ない 栄 養 素 で あ る 。 脂 質 の 特 性 は 主 構成 成 分 で あ る脂 肪 酸 の結 合 数 ・ 部 位 の 違 い や 種 類 の 違 い に 強 く依 存 す る と考 え られ て い る5・6)。し た が っ て,脂 肪 酸 の 種 類 の 違 い に 着 目 した 場 合,本 総 説 で 取 り上 げ た 高 度 不 飽 和 脂 肪 酸 を含 め,脂 肪 酸 の 持 つ 生 理 作 用 を良 く理 解 す る こ と は肥 満 を含 む 生 活 習 慣 病 の 予 防 ・改 善 に有 益 で あ る と考 え られ る 。 文 献

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