OSR 22 多段階合成と立体選択的反応
目次：
保護と脱保護
エナンチオ選択的反応
プロリンと関連化合物によるエナンチオ選択的反応
BINAP 関連化合物による触媒反応
金属配位子の合成とそれを用いる金属触媒反応
Sharpless エポキシ化
その他のキラル補助基
光学分割
反応剤の調製と新形式の反応
反応剤の調製
新形式の反応
多段階合成
保 護 と 脱 保 護
アルコールの保護（ベンジルエーテル）
K.W.C. Poon, P.A. Albiniak, G.B. Dudley,
Org. Synth., Coll. Vol. 1 1 , 947 (2009).
フェールの保護と脱保護（ベンジルエーテル）
S. Okaya, K. Okuyama, K. Okano, H. Tokuyama, Org. Synth., 93, 63 (2016).
Ph OH N Cl + KOH, 18–crown–6 toluene, reflux (–H2O), 1 h O N + Ph MeOTf toluene 95% 0~15 ˚C, 1 h N O Ph 99% Me + TfO– O MeO Me OH Ph O N Me + TfO– O MeO Me O Ph MgO, PhCF3 80 ˚C, 24 h 求核置換反応 保護 OH MeO OMe PhCH2Br K2CO3 CH3CN reflux, 2 h 90% OH MeO OMe BCl3 C6HMe5 CH2Cl2 –78 ˚C, 45 min OH MeO OMe 91.2% 保護 脱保護
エ ナ ン チ オ 選 択 的 反 応
プロリンと関連化合物によるエナンチオ選択的反応
J.W. Yang, S.C. Pan, B. List,
Org. Synth., 8 6 , 11 (2009).
プロリン誘導体の合成とそれを用いる反応
R.K. Boeckman, Jr., D.J. Tusch, K.F. Biegasiewicz,
Org. Synth., 9 2 , 309 (2015).
R.K. Boeckman, Jr., D.J. Tusch, K.F. Biegasiewicz,
Org. Synth., 9 2 , 320 (2015).
J. Ye, S. Ma,
Org. Synth., 9 1 , 233 (2014).
+ H2N–Boc + PhSO2Na
Mannich
反応
O H HCO2H THF/H2O r.t., 18 h SO2Ph NHBoc K2CO3, THF reflux, 15 h N H Boc O H NH Boc O H (S)-proline (20 mol%) CH3CN, 0 ˚C, 12 h 80% 99% 87% (99% ee) N H CO2H (S)–プロリン (S)–proline N Boc OMe O PhMgBr THF r.t., 11.5 h N Boc OH Ph Ph N H OH Ph Ph NaOH, EtOH reflux, 1 h 72% N H OH Ph Ph Me3SiOTf Et3N, CH2Cl2 –78 ˚C, 30 min, to 0 ˚C, 1 h N H OSiMe3 Ph Ph 78% プロリンから誘導した 有機分子触媒アルデヒドの不斉αヒドロキシメチル化
H O N H OH Ph Ph + CH2O pH 7 buffer (H2O) toluene, r.t., 36 h (0.1 equiv.) O OH O NaClO2, NaH2PO4 H2O, t–BuOH 0 ˚C ~ r.t., 6 h OH O OH 94% (93% ee) OTBS + CHO N H OH Ph Ph ZnBr3, toluene reflux (–H2O), 11 h H · H CH2OTBS H · H CH2OH 62% (99% ee) Bu4NF·3H2O THF, 0 ˚C, r.t., 2 hキラルアレンの合成
キラル補助剤
SAMP を用いるアルキル化
(SAMP = (S)–1–amino–2–methoxymethylpyrrolidine)
D. Enders, H. Kipphardt, P. Fey, Org. Synth., 65,183 (1987); Coll. Vol. 8, 403 (1993).
BINAP 関連化合物による触媒反応
B. Bradshaw, G. Etxebarria-Jardí, J. Bonjoch, S.F. Viózquez,
G. Guillena, C. Nájera,
Org. Synth., 8 8 , 330 (2011).
M. Braun, P. Meletis, M. Fidan,
Org. Synth., 8 6 , 47 (2009).
立体選択的 Robinson 環化（有機分子触媒）
O O + O Et3N r.t., 8 h O O O O O NH NHTs O NH PhCO2H, r.t., 5 d 85% (90% ee) O不斉アリル化
O 78% (94% ee) OCO2Me [Pd2(dba)2]·CHCl3 (0.5 mol%) (dba = dibenzylideneacetone) PPh2 Cl MeO MeO Cl PPh2 (2 mol%) LiCl, THF 22 ˚C, 1 h LDA, THF –78 ˚C, 1 h 0 ˚C, 30 min –78 ˚C, 40 hエナンチオ選択的アルキル化（有機分子触媒相間移動反応）
Cl CHO H3N CO2t–Bu Me + + Cl– Et3N, toluene 70 ˚C, 4 h Cl N CO2t–Bu Me L-alanine ester PhCH2Br (S)–1 (0.1 mol%) (S)–1 N Bu Bu + Br– Ar Ar (Ar = 3,4,5–F3-C6H2) 95% CsOH/H2O, toluene 0 ˚C, 18 h citric acid THF r.t., 3 h H2N CO2t–Bu Me Ph 78% (96% ee)金属配位子の合成とそれを用いる金属触媒反応
Ir 触媒ビニル化
J.Y. Hamilton, D. Sarlah, E.M. Carreira,
Org. Synth., 9 2 , 1 (2015).
C. Drago, E.-J. Walker, L. Caggiano, R.F.W. Jackson, Org. Synth., 86, 121 (2009).
Sharpless エポキシ化
J. G. Hill, K. B. Sharpless, C. M. Exon, R. Regenye,Org. Synth., Coll. Vol. 7, 461 (1990).
OH OH +PCl3 DMF(cat.), neat 50 ˚C, 30 min N Li –78 ˚C, 20 min, to r.t., 12 h O O P N (R)–L 74% CHO MgCl + THF –78 ˚C, 1 h 0 ˚C, 30 min OH 96% [Ir(cod)Cl2] (4 mol%) KHF2 (1.5 equiv.) OH Ph + KF2B (R)–L (16 mol%) TFA (2.5 equiv.) Bu4NBr (0.1 equiv.) Ph H r.t., 6 h 79% (>99% ee)
スルフィドの不斉酸化
OH NH2 I I OH O H + MeOH r.t., 48 h I I OH N H OH キラル配位子 (S)–1 82% S Me Br H2O2, VO(acac)2 (1 mol%) キラル配位子 (S)–1(1.5 mol%) H2O, CHCl3 0 ˚C, 16 h S Me Br O– + 61% (99% ee) HO Ti(O–i–Pr)4 toluene, CH2Cl2 t–BuOOH diethyl (2R,3R)–tartrate HO O H H (2S,3S) –70 ˚C ~ r.t., 2 h 78% yield (96.8% ee)Z.-X. Wang, L. Shu, M. Frohn, Y. Tu, Y. Shi, Org. Synth., Coll. Vol. 11, 183 (2009).
その他のキラル補助基
スピロボラートの合成とオキシムの還元
V. Stepanenko, K. Huang, M. Ortiz-Marciales,
Org. Synth., 8 7 , 26 (2010).
K. Huang, M. Ortiz-Marciales,
Org. Synth., 8 7 , 36 (2010).
オキサゾリジノンの合成
キラル触媒1はDフルクトースから合成された.
Org. Synth., Coll. Vol. 11, 177 (2009) ．
Ph 不斉エポキシ化 キラル触媒 1 O O O O O oxone,キラル触媒 1 MeCN, (MeO)2CH2 0 ˚C, 2.5 h 92% yield (92% ee) Ph O O S O– K+ HO O O oxone （過硫酸水素カリウム） Ph Ph O H2O2, K2CO3 キラル触媒 1 MeCN, H2O 0 ˚C, 6 h 85% yield (97% ee) + Cl–H 3N O OMe バリンエステル PhMgCl, THF 0 ˚C to 20 ˚C, 1 h H + 2N OH Ph Ph HO OH B(Oi–Pr)3, toluene 80 ˚C, 20 min, 60 ˚C to r.t., 30 min N H2 B O O O Ph Ph – 99% 62% N O NH2OH·HCl Na2CO3, EtOH, H2O BH3·THF, 0~5 ˚C, 1 h 60 ˚C, 2.5 h N NOH 1) NaH, DMF –10 ˚C, 30 min 2) PhCH2Br –10 ˚C, 40 min N NOCH2Ph 93% 99% + N H2 B O O O Ph Ph – (cat.) N NH2 91% (98% ee) HCl/Et2O MeOH N H NH3 + + 2Cl– 89% (99% ee) 2) H2O ラクトン化 O N H OH O O MI, KHCO3, DMF O N H OMe O O r.t., 3.5 h Br Mg, THF reflux, 1 h MgBr 1) THF, r.t., 1 h O N H OH O HP Ph 95% NHH O O Ph Ph 94% t–BuOK, THF 5 ˚C, 2 h Grignard 反応 エステル SN2 反応 保護されたバリン
光学分割
I. Schiffers, C. Bolm, Org. Synth., 85, 106 (2008).
反 応 剤 の 調 製 と 新 形 式 の 反 応
反応剤の調製
T. Kitamura, M. Todaka, Y. Fujiwara,
Org. Synth., 7 8 , 104 (2002); 8 9 , 98 (2012).
Mannich 反応のためのアミノメチル化剤
H. Meyer, A.K. Beck, R. Sebesta, D. Seebach,
Org. Synth., 8 5 , 287 (2008).
アミノアルコールの合成と光学分割
+ O NH2 オートクレーブ 250 ˚C, 6 h OH NHBn OH NHBn + ラセミ体 OH NHBn OH NHBn + ラセミ体 (S)–マンデル酸 (0.5 equiv.) 沈殿 ろ液 (R)–マンデル酸 (0.5 equiv.) OH NH2Bn OH NH2Bn + + –O Ph O OH –O Ph O OH 1) HCl, H2O, EtOAC 2) NaOH, H2O, Et2O マンデル酸の回収 1) HCl, H2O, EtOAC 2) NaOH, H2O, Et2O マンデル酸の回収 OH NHBn OH NHBn 99% 90% (99% ee)ベンザインの生成
Cl Cl + Me3SiCl Mg, I2 (cat.) HMPA SiMe3 SiMe3 100 ˚C, 48 h 75% I(OAc)2 TfOH, CH 2Cl2 r.t., 2 h r.t., 12 h SiMe3 SiMe3 SiMe3 I(Ph)OTf SiMe3 I(Ph)OTf + O r.t., 12 h Bu4NF/THF, CH2Cl2 O 96% ベンザインの捕捉 O O NH2 benzyl carbamate (CH2O)n O O N H OH O O N H O benzyl hydroxymethylcarbamate benzyl isopropoxymethylcarbamate Me2CHOH, TsOH (cat.) K2CO3, H2O r.t., 24 h 69% 97% t–BuOMe r.t., 24 h金属配位子
(CM–phos) の合成
S.M. Wong, O.Y. Yuen, P.Y. Choy, C.M. So, F.Y. Kwong,
Org. Synth., 9 3 , 14 (2016).
R. Rathore, C.L. Burns, M.I. Deselnicu,
Org. Synth., 8 2 , 1 (2005);
Coll. Vol. 1 1 , 62 (2009).
新形式の反応
N. Miyaura,
Org. Synth., 6 8 , 130 (1990); 8 8 , 202 (2011).
H3PO4, PPA NHNH2 Br O Me + (PPA = ポリリン酸) 120 C, 3 h N H Br 42% NaH, Me2SO4 THF r.t., 30 min N Br 96% Me BuLi, Cy2PCl THF, hexane –78 ˚C~r.t., 2 h N Cy2P 72% Me CM–phos PCy2 = P
安定なカチオンラジカルの合成
O O + EtOH 0 ˚C, 20 min, r.t., 30 min O O O O EtOAc, EtOH H2, Pd/C O O Diels–Alder 反応 赤色結晶 水素化 88% 96% Br2 (1 equiv.) CHCl3 r.t., 0.5 h Br Br OH OH 96% α臭素化 脱離 エノール化 KOH, EtOH Me2SO4 reflux, 3h OMe OMe 81% SbCl5 (5 equiv) CH2Cl2, –78 ˚C OMe OMe 93% SbCl6– · SbCl3 Bu + O BH O Bu O B O 60 ˚C, 2 h 82% Bu O B O + H H H H Br H Ph H PdCl2(PPh3)2 (cat.)NaOEt, EtOH, benzene reflux, 3 h Bu H H H Ph H 82%
鈴木宮浦カップリング
R. Lebeuf, M. Berlande, F. Robert, Y. Landais,
Org. Synth., 8 6 , 1 (2009).
多 段 階 合 成
J.T. Reeves, Z. Tan, D.R. Fandrick, J.J. song, N.K. Yee, C.H. Sananayake,
Org. Synth., 8 9 , 210 (2012)
F. Mosa, C. Thirsk, M. Vaultier, G. Maw, A. Whiting,
Org. Synth., 8 5 , 219 (2008).
1) H2SO4 (cat), MeOH, 10 min
Birch 還元アルキル化
O O 2) I2, reflux, 45 min OMe OMe 1) Li, liq. NH3/THF OMe OMe CN –78 ˚C, 45 min 2) ClCH2CN, THF –78 ˚C, 30 min Br Br + O OH AlCl3 (2 equiv.), CH2Cl2 r.t., 2,5 h 32 ˚C, 10 min Br Br OH O 74% 1) (CF3CO)2O, pyridine 60~65 ˚C, 4 h 2) H2O, 60 ˚C, 1h Br Br CF3 O 81% Friedel–Crafts 型反応カルボン酸から CF
3ケトン
N保護したアミノニトリルの大量合成 H2N O OH 1) NaBH4, I2, THF reflux, 12h 2) (Boc)2O, Et3N, THF, r.t., 3 h N H OH O O N H OSO2Me O O 94% 94% MeSO3Cl, Et3N CH2Cl2 0 ˚C, then 20 ˚C, 12 h NaCN, DMSO 45 ˚C, 18 h N H CN O O 94%M.P. Lisboa, T.T. Hoang, G.B. Dudley,
Org. Synth., 8 8 , 353 (2011).
M. Vidal–Pascual, C. Martinez–Lamenca, H.M.R. Hoffmann,
Org. Synth., 8 3 , 61 (2006); Coll. Vol. 1 1 , 473 (2009).
M. Nakamura, X.Q. Wang, M. Isaka, S. Yamago, E. Nakamura,
Org. Synth., 8 0 , 144 (2003); Coll. Vol. 1 1 , 457 (2009).
O O Tf2O (1.2 equiv.) pyridine (2.0 equiv) CH2Cl2, –78 ˚C, 20 min 0 ˚C, 20 min, r.t., 30 min O TfO S S BuLi, THF –78 ˚C, 20 min, 0 ˚C, 15 min S S Li –30 ˚C, 15 min, 0 C, 15 min, r.t., 30 min S S O 98% 71% 求核付加開裂 アセタール交換 エノールシリル [4+3] 付加環化 O OMe OMe O OBn OBn OSiEt3 OBn OBn O (Bn = PhCH2) Et3N, THF BnOH, TsOH (cat.) cyclohexane reflux (–MeOH), 2 h LDA, Et3SiCl –78 ˚C, 16 h 83% 77% TMSOTf (cat.) CH2Cl2 –78 ˚C, 30 min O O OBn 70% エーテルの生成 O Cl Cl + HO OH TsOH (cat.) t–BuOH/Et2O CH3CN (–H2O) benzene reflux, 19 h O O Cl Cl 97% 3NaNH2 liq. NH3/Et2O 1 h + 3.5 h O O Na MeI 1 h O O Me 76% t–BuOK (cat.) –78 ˚C, 5 min r.t., 4 h O O 79% O O O + 60 ˚C, 12 h O O O H H 77% [3+2] 付加環化 アセタール化
Y. Ichikawa, N. Kariya, T. Hasegawa,
Org. Synth., 9 0 , 271 (2013).
フェノールからアニリンへの変換
M. Mizuno, M. Yamano,
Org. Synth., 8 4 , 325 (2007); Coll. Vol. 1 1 , 670 (2009).
P. Roy, M. Boisvert, Y. Leblanc,
Org. Synth., 8 4 , 262 (2007); Coll. Vol. 1 1 , 802 (2009).
geraniol 転位 + PPh3, CBr4, OH O Cl3C NCO CH2Cl2 –15 ˚C, 20 min O O N H O CCl3 K2CO3 H2O, MeOH O O NH 99% Et3N, CH2Cl2 –15 ˚C, 0.5 h r.t., 0.5 h O C N N C O HN Ot–Bu O t–BuOLi i–BuOH, THF –10 ˚C, 30 min 69% H2O O Br Br NH3, H2O O NH2 Br 94% 5 ˚C, 1 h O HO O NH2 Br + O O O H2N NaOH, DMA O N H HO O NaOH 20~30 ˚C, 1h 50~60 ˚C, 1 h reflux, 1 h O HN 63% 転位 フェノール アニリン 加水分解 求核置換 アミド生成 Br CO2Me NaN3, MeOH, H2O 20 ˚C, 20 min reflux, 2 h N3 CO2Me 90% SN2 N CHO Cl N3 CO2Me + NaOMe, MeOH –10 ˚C, 45 min 0 ˚C, 2.5h N Cl N3 CO2Me N Cl N H CO2Me C6H3Me3 185 ˚C, 1.5 h 69% 55% 縮合 アザインドール
