天理よろづ相談所 学術発表会 2015
天理よろづ相談所病院 循環器内科血栓一次予防－循環器領域から－
近藤博和
はじめに 循環器疾患における主要な血栓一次予防として， 二つの病態があげられる．一つは虚血性心疾患の 一次予防としての抗血小板薬の投与であり，もう 一つは心房細動患者における主に脳血栓塞栓症予 防としての抗血栓薬の投与である．これらについ て概説し，近年の動向を紹介する． 虚血性心疾患の一次予防としての抗血小板療法 虚血性心疾患の一次予防とは，虚血性心疾患 ( 狭 心症や心筋梗塞など ) の既往のない人の発症を未 然に防ぐための予防的対策のことである．虚血性 心疾患の二次予防 ( 虚血性心疾患の既往のある人 の再発予防 ) としての抗血小板療法の地位は確立 されているが，一次予防に関してはどうだろうか． 1. 欧米における研究1) Physicians' Health Study
抗血小板療法の一次予防効果については，1980
年代の研究に遡る．Physicians’ Health Study は，ア
メリカの健康な男性医師22,071 例を対象にした大
規模な試験である．アスピリン325 mg 隔日投与
群とプラセボ群に分けて約5 年間追跡したところ，
アスピリン投与群は，急性心筋梗塞の発症率が約
44% 低下したとの衝撃的な結果が報告された .1
2) British Doctors' Trial
同年代にイギリスでは，British Doctors’ Trial が
行われた．健康な男性医師5,139 例を対象に，ア スピリン500 mg/ 日投与群と非投与群にランダム 化して割り付け，6 年間追跡した．総死亡率と非 致死性心筋梗塞の発症率は，両群で有意差は認め られなかった.2 これは，前述の Physicians’ Health Study とは全く異なる結果である．また，血管死は アスピリン投与群で発症率が低下したものの有意 差は認められなかった．一方，一過性脳虚血発作 (transient ischemic attack; TIA）は，アスピリン投与 群で有意に低下した (P<0.05).2 以降，数々の研究が報告されているが，有効性 と安全性のバランスにおいて，研究によって結果 は異なり，虚血性心疾患に対する一次予防として の抗血小板療法に関する確定した見解は得られて いない．
3) Antithrombotic Trialists' Collaboration
2009 年に，アスピリンの一次予防に関する 6 つ の大規模試験1-6のメタ解析が報告された.7 対象を 50-59 歳と 65-74 歳の 2 つのグループに分けて，心 血管イベントと出血性イベントを5 年間の累積リ スクで調べた．アスピリン群では両グループとも に，コントロール群と比較して心血管イベントは わずかに減少するが，出血性イベントは増加した． アスピリンの一次予防効果は限定的であり， “一次 予防においてはアスピリンの効果ははっきりしな い”と結論づけている.7 2. 日本における研究
1) Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes (JPAD) 試験
一方，日本では，2008 年に JPAD 試験の結果が
報告された.8 対象はアテローム性動脈硬化症の
既往歴がない30 歳以上 85 歳未満の 2 型糖尿病患
者2,539 例で，低用量アスピリン内服群と非内服
群に割り付けて，PROBE (Prospective, Randomized, Open, Blinded-Endpoint design) 法で実施した試験で
ある．約5 年間の追跡の結果，一次エンドポイン
意差は認められなかった．65 歳以上を対象とした サブ解析では，アスピリン群で一次エンドポイン
トが有意に減少した (P = 0.047)．出血性イベント
に関しては，有意差は認められなかった.8
2) Japanese Primary Prevention Project (JPPP) 試験
さらに，2014 年には JPPP 試験の結果が報告され た.9 対象は，60 歳以上でアテローム動脈硬化性疾 患を有しないが，高血圧，脂質異常症，糖尿病の いずれかを有する14,464 例である．低用量アスピ リン内服群と非内服群に割り付け，PROBE 法で実 施された．約5 年の追跡の結果，一次エンドポイ ント ( 心血管死＋非致死的脳卒中＋非致死的心筋 梗塞の複合エンドポイント ) は，この研究におい ても有意差は認められなかった．非致死的な心筋 梗塞とTIA に関しては，抑制する傾向がみられた． 輸血または入院を必要とする頭蓋外出血に関して は，アスピリン内服群で増加していた.9 このように，虚血性心疾患の一次予防としての 抗血小板療法については確定的な効果は認められ ていない．高齢者や糖尿病などのハイリスク群に おいては一定の効果が得られる可能性があり，出 血のリスクを考慮して使用を検討する必要がある． 日本循環器学会の虚血性心疾患の一次予防ガイド ラインでは，一次予防としてのアスピリンの投薬 は，複数の冠危険因子を有する高齢者に対しては クラスⅡ，若年者に対してはクラスⅢとしており， 疾患を抑制するベネフィットが出血イベントを起 こすリスクを大きく上回ると考えられる場合に推 奨されている.10 心房細動患者における脳血栓塞栓症予防としての 抗血栓療法 心房細動では心房内の血流低下により血栓を生 じやすく，その血栓が剥がれて全身に流出するリ スクがある．脳に流出すると，脳塞栓による急速 な意識障害や片麻痺などの症状が現れ，大きな脳 梗塞になってしまうことが多い．あるいは四肢に 流出すると，四肢の痛み，動脈拍動の消失，皮膚 蒼白などの症状が現れ，腎梗塞や脾梗塞などを起 こすリスクもあり，塞栓症の発症は心房細動患者 における臨床上の問題点といえる.11 1. ワルファリンによる虚血性脳卒中の発症抑制効果 塞栓症の発症を予防するために，ワルファリン が抗血栓療法として使用されてきた．心房細動症 例を対象とした虚血性脳卒中の再発抑制効果を， コントロール群とワルファリン群もしくはアスピ リン群で比較した5 つの大規模試験（AFASAK12，
BAATAF13，CAFA14，SPAF15，SPINAF16）が行われた．
これら5 試験のメタ解析を行った結果，ワルファ リン内服群はコントロール群に比べて虚血性脳卒 中の発症リスクの減少率が68% であると報告され た.17 2. 心房細動に対する抗血小板療法 以前は，心房細動患者の脳梗塞予防にアスピリ ンをはじめとする抗血小板薬も使用されていたが， 最近ではあまり使用されなくなった．Japan Atrial
Fibrillation Stroke Trial(JAST) 研究では，非弁膜症
性心房細動患者871 例を対象に，アスピリン 150-200 mg/ 日投与が脳卒中予防に有効であるかを検 討した．約5 年の追跡を行ったところ，コントロー ル群とアスピリン群で一次エンドポイントに有意 差は認められなかった．つまり，アスピリンの効 果は認められないという結果であった.18
また，Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbe-sartan for Prevention of Vascular Events(ACTIVE W) 試験では，経口抗凝固薬と抗血小板薬併用療法の 脳卒中発症抑制効果を検証している．永続性，持 続性，又は2 回以上の発作性心房細動の既往があ り，1 つ以上の脳卒中リスクを有する 6,706 例を対 象に，クロピドグレル+ アスピリンの併用群 3,335 例と経口抗凝固薬群3,371 例に分けて追跡した． 一次エンドポイントの脳卒中発症リスクは，クロピ ドグレル+ アスピリン群が 5.60%/ 年，経口抗凝固 薬群が3.93%/ 年であり，抗血小板薬併用群で発症 リスクが有意に上昇した ( 相対リスク= 1.44，P ＝ 0.0003).19 これらの検討結果を受けて，日本循環器学会の ガイドラインでは，「心房細動に対する抗凝固薬の 脳梗塞予防効果は，抗血小板薬のそれを大きく上
回ることが明らかにされている．抗血小板療法 は，発作性心房細動でも持続性・永続性心房細 動でも大梗塞の予防効果はなく，ラクナ梗塞や アテローム血栓性脳梗塞に伴う小梗塞の予防 効果だけが推定されているので，第一選択とし ては勧められず，抗凝固療法が行えない場合に 限り考慮する」と提唱されている.20 3. 新しい経口抗凝固薬の登場 経口抗凝固薬は，長い間，ワルファリンが唯 一の薬として用いられてきたが，2011 年から 新しい経口抗凝固薬が相次いで登場してきた． 現在，ダビガトラン ( プラザキサ®)，リバーロ キサバン ( イグザレルト®），アピキサバン ( エ リキュース®），エドキサバン ( リクシアナ®） の4 剤が販売承認を得ており，これらの薬剤
は直接経口抗凝固薬 (direct oral anticoagulants; DOACs) と呼ばれている． 作用機序については，ワルファリンはビタミ ンK 依存性凝固因子のプロトロンビン（II 因 子），VII 因子 , IX 因子 , X 因子の生合成を阻害 する．一方，DOAC のダビガトランはトロン ビン (IIa 因子 )，残りの 3 剤は Xa 因子の阻害 薬であり，ワルファリンと作用機序が異なる． ワルファリンの問題点は，①PT-INR による用 量調整が必要，②食事 ( 納豆などのビタミンK を多く含む食品 ) の影響を受けやすい，③相互 作用のある薬剤が多い，④効果発現や中止後の 効果減弱まで一定の期間を要するなど，使用に 際しての注意点が多々あることである． 一方， DOAC は，PT-INR による薬効のモニタリング は基本的には不要で，食物や他の薬剤との相互 作用も少ない．また，効果発現や中止後の効果 減弱までの時間が比較的短いなど，ワルファリ ンと比べて扱いやすいという利点がある． 心房細動症例を対象にDOAC の有効性と安 全性をワルファリンと比較検証した大規模な
臨床試験 (ENGAGE AF，RE-LY，ROCKET AF,
ARISTOTLE) が行われている .21-24 これら4 つ の大規模臨床試験の結果を図1 に示す．A は虚 血性脳卒中，B は大出血の発症率である．エドキサバ ンは低用量群で脳卒中の発症が少し増加したが，大出 血発症率は，低用量・高用量群ともにワルファリン群 に比べて有意に減少した.21 タビガドランにおいては， 高用量群で脳卒中発症率が減少し，低用量群では大出 血発症率が有意に減少している.22 リバーロキサバン は，虚血性脳卒中・大出血発症率ともにワルファリン と有意差はなく同等であった.23 アピキサバンにおい ては，大出血発症率が有意に減少した.24 さ ら に， こ れ ら 大 規 模 臨 床 試 験 の メ タ 解 析 で， DOAC 群の脳卒中または全身性塞栓症の発現率をワ ルファリン群と比較したところ，相対危険度（RR） 0.81，95% 信頼区間 0.73-0.91，有意差は P<0.0001 で あった.25 大出血の発現率は，有意差は認められなかっ たが，DOAC 群で減少傾向がみられた（RR: 0.86, 95% CI: 0.73-1.00; P = 0.06）.25 このように，心房細動患者 におけるDOAC の使用は，ワルファリンと比較して 2.75 1.61 3.11 2.71 3.60 2.13 3.43 3.43 3.36 3.36 3.40 3.09 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 HR 0.80 （0.71-0.91） P<0.001 HR 0.47 （0.41-0.55） P<0.001 HR 0.93 （0.81-1.07） P = 0.32 HR 0.8 （0,70-0.93） P = 0.003 HR 1.03 （0.96-1.11） P = 0.44 HR 0.69 （0.60-0.80） P<0.001 ENGAGE AF エドキサバン 60 mg 30 mg 150 mgダビガトラン110 mg RE-LY リバーロ キサバン アピキ サバン ROCKET AF ARISTOTLE 図 1. DOAC の大規模臨床試験の結果 心房細動症例を対象に DOAC とワルファリンと比較検証した大規模臨床 試験 (ENGAGE AF20 ， RE-LY21 ， ROCKET AF22 , ARISTOTLE23 )． A は虚血性脳卒中， B は大出血の年間発症率 . 1.25 1.77 0.92 1.34 1.34 0.97 1.25 1.25 1.20 1.20 1.42 1.05 0.0 1.0 2.0 3.0 DOAC ワルファリン （%/年） HR 1.00 (0.83–1.19) P = 0.97 HR 1.41 (1.19–1.67) P <0.001 HR 0.76 （0.59-0.97） P = 0.03 HR 1.11 （0.88-1.39） P = 0.35 HR 0.94 （0.75–1.17） P = 0.58 HR 0.92 （0.74-1.13） P = 0.42 A B
同等以上の血栓塞栓予防効果があり，さらに 出血性イベントも少ない． DOAC 承認後のガイドライン では実際に，心房細動における抗血栓療法 はどのように行われているのか．2001 年に， 脳卒中の発症リスクの評価法としてCHADS2 スコアが提唱された ( 表1)． CHADS2とは， 5 つの評価項目の頭文字で，各項目スコアの 合計点 (0 ～ 6 点 ) によって脳卒中の発症リス クを評価する．たとえば，年齢が75 歳で糖尿 病の既往があればCHADS2スコアは2 点とな り，脳卒中発症率は年間4.0% で中等度リスク とされる ( 図2).26 DOAC 承認後に改訂され たガイドラインでは，CHADS2スコアによる 血栓症リスクの層別化を行い，高リスク群で はDOAC の 4 剤とワルファリンが同等に推奨
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2.
3. 参考文献 評価項目 スコア
C congestive heart failure/LV dysfunction 心不全 , 左室機能不全 1 H hypertension 高血圧 （>140/90 mmHgもしくは加療中） 1 A age 年齢 （75 歳以上） 1 D diabetes mellitus 糖尿病 1 S2 stroke/transient ischemic attacks 脳卒中発作の既往/ 一過性脳虚血 2
表 1. CHADS2スコア
図 2. CHADS2スコアと脳卒中の発症率＊
＊アスピリンを服用していない患者における脳卒中の発症率 （多変量解析）
〔Gage BF, et al. JAMA2001;285:2864–2870. より改変〕 0 （％/年） 0 20 10 15 5 CHADS2スコア 1 2 3 4 5 6 1.9 2.8 4.0 5.9 8.5 12.5 18.2 低リスク 中等度リスク 高リスク 脳卒中の 発症率 * され，低リスク群ではDOAC のタビガドランとア ピキサバンが推奨されている．以前と比較すると， より低リスクの症例に対しても経口抗凝固薬によ る治療が勧められている ( 図3).20 おわりに 虚血性心疾患の一次予防としての抗血小板療法 は確定的な効果は認められず，効果とリスクを考 慮して使用を検討しなければならない．また，心 房細動患者における脳血栓塞栓症の一次予防に関 しては，今まで使用されてきたワルファリンに加 えてDOAC が使用できるようになった．DOAC は， より安全に安定した薬効が期待できるため，低リ スク症例にも適応が広がりつつある． 図 3. DOAC 承認後の心房細動における抗血栓療法20 同等レベルの適応がある場合， 新規経口抗凝固薬がワルファリンよりも望ましい． *1 : 血管疾患とは心筋梗塞の既往， 大動脈プラーク， および末梢動脈疾患などをさす． *2 : 人工弁は機械弁， 生体弁をともに含む． *3 : 2013 年 12 月の時点では保険適応未承認． 非弁膜症性心房細動 ≧2点 1点 その他のリスク 心筋症 65≦年齢≦74 血管疾患*1 推 奨 ダビガトラン リバーロキサバン アピキサバン エドキサバン*3 ワルファリン 70歳未満 INR2.0～3.0 70歳以上 INR1.6～2.6 推 奨 ダビガトラン アピキサバン 考 慮 可 リバーロキサバン エドキサバン*3 ワルファリン 70歳未満 INR2.0～3.0 70歳以上 INR1.6～2.6 考 慮 可 ダビガトラン リバーロキサバン アピキサバン エドキサバン*3 ワルファリン 70歳未満 INR2.0～3.0 70歳以上 INR1.6～2.6 推 奨 ワルファリン INR2.0～3.0 僧帽弁狭窄症 人工弁*2 CHADS2スコア (表1に示す) 〔日本循環器学会 : 心房細動治療 ( 薬物 ) ガイドライン (2013 年改訂版 ) 参照〕
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