移植拒絶心における In-111 標識リンパ球と I-125 標識抗ミオシン抗体の診断的鋭敏性の比較　：　ラット腹腔内異所性移植心モデルを用いて

原  著 〔東女医大誌 第64巻 第1号頁 54∼61 平成6年1月〕

移植拒絶心におけるIn−111標識リンパ球と1−125標識

抗ミオシン抗体の診断的鋭敏性の比較

一ラット腹腔内異所性移植心モデルを用いて一

東京女子医科大学 放射線医学教室（主任：重田三子教授）        オオ    タ     ヨシ    コ

       太  田  淑 子

（受付 平成5年9月20日） Myocardial Uptake of In・111 Lymphocytes and I・125 Antimyosin Antibody in       Early Detection of Cardiac Allograft Rejection in Rats

       Yoshiko OHTA

Depζrtment of Radiology（Director：Prof． Akiko SHIGETA）      Tokyo Women’s Medical College   We investigated whether In・1111ymphocytes（Lym）or I・125 antimyosin antibody（AM）was a more sensitive radiopharmaceutical for detecting cardiac rejection in comparison with．histopathologic findings． Wistar−King rats received abdominal heart grafts from Lewis rats by means of Ono−Lindsey’s technique and were sacrificed on days 7−14 after transplantation on oral admistration of cyclosporine A（5mg／kg body ratio／day）． The transplanted and native hearts were removed 24 hr after simultaneous injection of both radiotracers，we玉ghed， and counted by gammacounter with dual energy windows． Uptake ratios of transplanted／native heart uptake宙ere calculated． The severity of histologic rejection was graded according to Billingham’s classification．Uptake ratios were 3．5±0．30f In・111 Lym and 2．2±0。40f I−125 AM（pく0。01）in．moderate rejected group（n：10），8．6±：2．9，4．3±0．7 （Pく0・901）in severe rejected group（n：6）， respectively．   These results suggest that In−111 Lym is a more reliaりle and sensitive radiotracer for detecting early rejection of the transplanted heart in this rat modeL          緒  言  諸外国においては，心不全の末期患者の治療法 として心臓移植が普及している．移植後の急性拒 絶反応の診断法として，最初に心筋生検法1）が導 入されたが，侵襲的な診断法である．移植心の拒 絶反応の診断については数多くの非侵襲的な診断 法が報告されている2）．電気生理学，免疫学，生化 学的な診断法，あるいは，核医学，MRI3）による画 像診断法が挙げられるが，心筋生検法ほどには確 立，普及しておらず，拒絶反応の診断は未だに心 筋生検法によって行なわれている．．  核医学における急性拒絶反応の診断には心プー ルシンチグラフィによる心機能からの評価法4）， Ga・67クエン酸5）6）， Tl−201 C17）8）， Tc−99m標識ピ ロリン酸9），In−111標識リンパ球， In・111標識抗ミ オシシ抗体等による心筋イメージング製剤を用い た画像による評価法がある．  急性拒絶反応における拒絶機構1のは，移植心由

来の抗原がマクロファージに取り込まれ分解さ

れ，その表面に表現されてTリンパ球に提示され

る．認識したTリンパ球は自ら分泌したインター

ロイキンー2とマクロファージから分泌されたイン

ターロイキンー1により活性化し，ヘルパー，ある いはキラーTリンパ球へと分化，増殖していく．

ヘルパーTリンパ球はBリンパ球の抗体産生細

胞への分化・増殖に，キラーTリンパ球は心筋細

胞の融解に関与していくと考えられている．病理 組織学的には単核細胞浸潤，単核細胞による心筋 細胞融解の形で捉えることができる．  In−111標識リンパ球11）∼13）は単核細胞の浸潤度 を，1琵111標識抗ミオシン抗体14）∼17）は障害を受け た心筋細胞に集積することから心筋細胞の融解度 を表現し，病理組織学的変化を画像化することが 可能である．しかし，二つの放射性医薬品のうち， どちらがより早期に，より確実に急性拒絶反応を

描出するかについての検討は未だ行われていな

い．本研究はラット腹腔内異所性移植心モデルに In−111標識リンパ球（Lym）と1−125標識抗ミオシ ツ抗体（AM）を同時に投与し，得られた組織サン プルの光顕学的組織所見と両者の放射活性の対比

から診断的鋭敏性を検討した．さらにmicro−

autoradiographyを行い1−！25標識AMの障害心

筋における局在についての検討も行なった．

        対象と方法

 1．対象  donorにLewis rat（Lew／Crj）を， recipientに

Wistar−King rat（WKAH／Hkm）を用いOno−

Lindsey法18）に従ってラット腹腔内異所性移植心

モデルを作製した．donorの下大静脈からヤング

補液（5ml）を注入し心拍を停止し，開胸しdonor、 心を剥出し，その静脈系を絹糸にて結紮した後，

肺動脈と上行大動脈とともに切断しdonor心を

摘出した．

 recipientの腹部大動脈と下大静脈を露出し止

血鉗子にて血行を遮断した．腹部大動脈とdonor

心の上行大動脈，下大静脈と肺動脈をそれぞれ8尋 縫合糸（ネスプレン）にて端側吻合した．移植日 から放射性同位元素（RI）標識化合物を投与する 日まで，サイクロスポリンA（5mg／kg体重／日） を連日経口投与した．異系移植に用いたラットは 13匹であり，雄性，9∼10週齢，平均体重は329．6±

25．5gであった．対照として同系移植ラット

（Wistar−King rat）4匹（10∼12週齢，平均体重 396．5±69．Og）を用意した．  2．方法  1）組織内放射活性の測定

 異系移植群に対しては，移植日を0日とし，6

∼14日目（平均11．6±2．8日）に尾静脈よりIn−111

標識Lymと1−125標識AM（各740kBq）を静注し

た．対照群に対しては15∼30日目（平均22．8±7．9 日）に静注した．静注から24時間後に右室腔内よ り虚血，屠殺した．移植心と自己心を摘出し，心 臓の短軸面にて割面を入れ，心臓中央部の連続す る切片（3mm厚）の一つは病理標本作製に，もう 一つは組織内放射活性測定に用いた．右室と左室 壁からは移植術に伴う物理的な影響を除くために 心内膜側から，また中隔については心筋生検が右 室側にて行われることから右直話からサンプルを 採取し，一つの心臓から3個のサンプルを得た． 各サンプルの重量と放射活性を測定した．

 放射活性の測定にはdual windowのエネル

ギー設定の可能なガンマウエルカウンター

（ARC−2000， Aloka社）を用いた．相互の放射活

性が測定に際して影響しあわないように，win−

dow幅はIn−111は168∼257kev，1−125は32∼60

kevに設定した．単位組織重量当たりの放射活性

に各ラットの体重と投与量の補正を加えた％kg

dose／g＝｛（kBq in organ／g）÷（kBq（dose）／kg body weight）×100｝19）にて集積率を求めた．  さらに自己心に対する移植心の集積比率（移植 心集積率／自己心集積率）と拒絶反応の重症度との

対比，In−111標識Lymと1−125標識AMの集積比

率の比較から両者の診断的鋭敏性について検討し た．  2）リンパ球の分離20）とIn411標識  acid−citrate−dextrose（ACD）液（1ml，10：1 vo1／vo1）の入った10m1注射器にて， Wistar−King rat（体重330g）の右室内腔から採血（10ml）する． ポリスチレン遠心管（50mD（住友ベークライト）

にFicoU−Paque液（Pharmasia）15mlを入れ，そ

の上に採血した血液を重層し，360gにて30分間

（25℃）遠心した（KC90， Kubota）．最上層のリン ・．《球の層を，15mlの遠心管（栄研）に採り0．9％

NaCl−ACD（7：lvo1／vol励こて2回遠沈洗浄し

一55一

た（600g，10分間，25℃）．得られた沈渣をplatelet−

free−plasma（PPP）1mlとNaCl・ACD 2mlに溶

解し，8mlのFico11−Paque液に重層し遠心した

（360g，30分間，25℃）．2回目の比重遠心分離は リンパ球中の1血小板を，さらに除くことを目的に

行った．リンパ球の層をNaCl・ACDで2回， PPP

llnlで1回，次いでNaCl−ACDで1回の計4回の

遠沈洗浄を行った（600g，10分間，25℃）．得られ た沈渣はNaCl−ACD（1ml）に溶解し，キレート剤 であるトロボロン（東京化成工業）を結合させた In−111Cl（Medi−physics）15MBq（NaCl−ACDに てpH 6。5に調整）と混合し，室温にて20分間イン キュベートした．600g，10分間遠沈し非結合のIn−

111を除去し，沈渣はPPP lmlにて遠沈洗浄し

た．インキュベーションの前後の放射活性を測定 し計算された標識率は60∼80％であった．標識後，

直ちに心移植モデルの尾静脈よりIn−111標識

Lymを投与した．

 3）抗ミオシン抗体の1・125標識  抗ミオシン抗体（Centcor）にiodogen法を用い て1−125を標識（37MBq／1mg protein）した．  4）病理組織学的検討

 心臓組織（3mm厚）を4％ホルマリンにて固定

し，パラフィン包埋後，切片（5μm）を作製し，

HE（hematoxylene・eosin）染色とMasson染色を

施した．急性拒絶反応の重症度はBillingham分

類21）22）に従い，下記の4段階にて分類した（図1）．  ①拒絶反応なし，②軽度拒絶反応：血管周囲へ の単核細胞浸潤，③中等度拒絶反応：血管周囲か

ら間質への単核細胞浸潤と限局した心筋細胞融

解，④高度拒絶反応：間質への高度な単核細胞浸 潤と心筋細胞融解．  自己心と移植心から得られた各組織を光顕学的

類検討し，拒絶反応の重症度によって4群に分類

した．

 5）Microautoradiography

 ラット腹腔内異所性移植心モデルに1−125標識

AMを3。7MBqを尾静脈より静注し，24時間後に

自己心の右心室内腔より脱血，屠殺し移植心を摘

出した．組織を4％パラホルムアルデハイド

（0．0375Mリン酸緩衝液に溶解）にて6時間の固

定を行い，OCT compound（Miles Scienti丘と， Elkhart， Ind，）に包埋，液体窒素内にて急速凍結 した．クライオスタットにて凍結切片（3μm）を 作り，ネオプレン処理したスライドグラス上に載

せ，さらに1％PBS緩衝液にて洗浄，風乾した．

Dip法にて乳剤を塗付した．1：1．5の比で乳剤

（NM−M2， Konica）を水に溶かし乳剤瓶に入れ， その中にスライドグラスを30秒間浸し，静かに引 き上げた．一連の操作は43℃温浴内にて行なった．  言 葦雲

鋸

言遷 §§

器

甚§ コヒ 16・ 14 12 10 8 6 4 2 0 p《0．001       p《0．001  P《0．01  ns     pく0．05   p《0．01 「一一一一「 「一｝「 一一「 Con量rol   Mild   Modera電e  Severe  （n：12）    （n＝8｝    （n＝10》     （n＝6）    Degree o響Relection mean±SD 匠1・125AM 図2 拒絶反応の重症度と1−125標識AMの集積比率との関係 拒絶反応が高度になるにしたがい1−125標識AMの集積比率は高くなる．

さらに30分間風乾し，暗箱内に乾燥剤とともに密 閉し，一80℃冷凍庫に4∼6週間保管した．現像は

Konidol X（Konica）に5分間浸し，0．1M酢酸

にて洗い（15秒間），Koni丘x』（Kon量ca）にて定着 した（5分間）．水洗後，カルノア液にて後固定し， HE染色を施し，脱水，封入し，光学顕微鏡にて鏡 検した．  6）統計処理  拒絶反応の重症度別に分類した各回について，

In−111標識Lymと1・125標識AMのそれぞれの

集積比率（移植心集積率／自己心集積率）を平均±

SDにて算．出した．群間比較にはone−way

ANOVAとSheffe法を用いた．

         結  果  異系移植を行った13匹のうち，屠殺する時点で 移植心のi拍動が微弱，ある．いは停止しているラッ  曾 繧8 身＝

F9

二焉 二z 輸一 、 015 9￡ 董童 。留

叢

3ε

16 で4 12 10 8 6 4 2 0 pく0．001         P《O．001  pく0．05      p《0．Q1

一一一

  nS  p《0．05

「一「 「一一

mean±SD

国ln・羽1 Ly躍1．    Control   Mild  Modera重e  Severe     （n；吊2》     〔n二8》     〔n；10）     （n＝6）        Degree of Relection 図3 拒絶反応の重症度とIn−111標識Lymの集積比率との関係 託＿ 響驚 ；￡ §婁 塁薯 」、 …◎ 立碧 ち§ 室藷 彰》 豊

9

号 14 12 10 8 6 4 2  ns  ns p《0．01 P《0．001 @   1 mean±SD 團ln・川lym 図Io125  AM o   Control   Mild  Moderate  Severe   （n：12｝     （n＝8）     （n＝10）      （n＝6｝      Degree of Relection 図4 1・125標識AMとIn−111標識Lymの集積比率の比較 中等度拒絶反応群と高度拒絶反応群において2つのRI標識化合物の集積比率の間に 有意差を認める．

一57一

Control

Mild

．超

Moderate         Severe

    図l Billingham分類（HE染色，×200）

Control

Mild

      Moderate      Severe

         図5 1・125標識AMのmicroautoradiogram 心筋細胞融解が進行するにしたがい，融解された心筋細胞上の銀粒子の数が増えている．

ト，および移植心と消化管や腹壁との癒着が強い

ラットは対象から除外し，8匹（組織サンプル24

個）について検討した．同系移植の4匹には移植

心に軽度の癒着を認めたが，拍動の異常は見られ なかった．異系移植の24個の組織サンプルはBil− lingham分類に基づき，8個が軽度拒絶反応群，10 個が中等度群，6個が高度群に分類された．右室， 左室壁，中隔から組織を採取しているが，部位に よる重症度の差は見られなかった．同系移植の12 個の組織サンプルの組織所見には異常は見られな かった．  1．In・111標識■ymの集積比率（図2）  同系移植された対照群の集積比率は1．0±0．5で あり，自己心と移植心の集積率は同じであった． 軽度群は1．6±0．5，中等度群は3．5±0．3，高度群 は8．6±2．9であった．対照群と軽度群の間に有意

差は見られなかったが，軽度群と中等度群（p〈

0．05），中等度群と高度群（p＜0．01）の間には有 意差を認めた．単核細胞浸潤の進行とともにIn・

111標識Lymの集積が強くなった．

 2．1・125標識AMの集積比率（図3）

 対照群の集積比率は1．0±0．7，軽度群は1．4± 02，中等度群は2．2±0．4，高度群は4．3±0．7で あった．軽度群と中等晶群（p＜0．05），中等度群 と高度群（p＜0．01）の間に有意差を認めた．1−125

標識AMは拒絶反応の重症度を描出すると考え

られた．

 3．In・111標識Lymと1・125標識AMの集積

比率の比較（図4）

 軽度群ではIn−111標識Lymと1−125標識AM

の集積比率に有意差はみられなかった．中等度群

と高度群では有意にIn−111標識Lymの集積比率

が高く（p＜0．01，p＜0．001），1−125標識AMより も診断的鋭敏性が高いことが示唆された．

 4．Microautoradiography（図5）

 対照群の心筋細胞の上には1−125標識AMの存

在を示す銀粒子の分布は見られなかった．中等度 から高度群へと心筋細胞融解が強くなるほど，心 筋細胞上の銀粒子の数が増加した．1−125標識AM が障害を受けた心筋細胞に集積することから，1−

125標識AMは心筋細胞の融解度を描出している

ことが確認された．          考  察  心筋ミオシンは心筋細胞の主たる構築成分であ り，ミオシン重鎖と軽鎖のサブユニット構造から なる筋原線維を構成する心筋に特異的な蛋白であ る．虚血や炎症反応により心筋細胞は代謝障害を 受け，その細胞膜は破壊され，細胞内の筋原線維 は露出される．ミオシン軽鎖は血中に流出するが 重鎖は細胞内に残るため，ミオシン重鎖に対する 抗体は障害を受けた心筋細胞に結合する．  Khawら23）24）によって開発されたモノクローナ ル抗ミオシン（重鎖）抗体（Fab）は， In−111標識

抗ミオシン抗体として，急性心筋梗塞の部位診

断25），心筋炎26）27），心筋症28）における心筋障害の診 断に臨床応用されている．また，近年ではdoxor−

ubicinの心毒性による心筋障害の診断にも有用

であるとの報告29）30）もなされている．Fristら14） は，心臓移植後7日から9年目の患者を対象にIn−

111標識AMシンチグラフィーと右室心筋生検法

を行い，病理組織診断を診断基準とした場合のIn−

111標識AMのsensitivityとspeci且cityが80％

であると報告している．本研究では組織内放射活

性と病理組織所見との対比，およびmicroauto・

radiographyより1−125標識AMが拒絶反応の重

症度を描出することのみならず，心筋細胞の融解 度を描出していることを確認した．また，Fristら ば心不全により血液中に残存する放射活性が高い 場合には，シンチグラム上，心臓全体の集積が高

くなり偽陽性となる可能性があり，RI標識AM

の読像時には留意する必要があると述べている．

 核医学検査には，被験者の血液細胞にRIを標

識し，細胞の体内動態を画像化する方法がある． 1977年にThakerら31）はIn−111標識白血球を用い て膿瘍を，1981年にはSegalら32）は炎症性消化管 疾患を描出した．1978年にGoodwinら33）はIn−111 標識血小板を用いて深部静脈血栓を描出した．In−

111標識Lymについては1978年にLavenderら34）

がHo母gkin病の部位診断に用いた．心臓移植後

の急性拒絶反応への応用については，1982年に

Lerchら35）はラット腹腔内異所性移植心モデルを

用いて移植心の拒絶反応の画像化を行なってい

一59一

る．シンチグラムからコンピュータにて計算され た集積比率（移植心集積度／自己心集積度）は7．7± 1．9であったと報告している．また，Rosenbloom ら12）は，イヌの胸腔内同所性移植心モデルを用い

てln−111標識Lymシンチグラフィを行なってい

る．シンチグラムにおける移植心への集積度を血 液との比で表わすと，初回免疫抑制療法を施行し ている時の集積比は0．7±0．8であり，血液中より も移植心の放射活性が低かった．免疫抑制療法を 中止すると5．7±3．5と高くなり，治療を再開する と0．5±0．8に低下した．撮像と同時期に施行した 心筋生検による組織診断より得られた単核細胞の 浸潤度と一致したと報告している．本研究のIn−

111標識Lymが拒絶反応の重症度を描出すると

の結果と一致した．

 本研究，および過去の報告から1−125標識AM

が心筋細胞の融解度を，In−111標識Lymが単核細 胞浸潤度を表現していることが示唆され，さらに， In−111標識Lymが，より早期に，より確実に拒絶 反応を描出しうると考えられた．臨床応用におい ても有用であると考えられるが，以下の問題点が

あげられる．（1）心筋層にln・111標識Lymが集

積する機序は，特異的な反応であるが，拒絶反応 以外の疾患，例えば，心筋炎においても認められ

る．（2）拒絶反応が軽度な場合にはRI標識Lym

あるいはAMの心筋層への集積が少なく，血液

プールの放射活性のほうが高くなるために，シソ チグラム上での心筋層と血液プールとの鑑別が難 しくなる．その場合にはTc−99m標識赤血球によ

る心プールシンチグラムとのサブトラクション

や，Tl・201Clとの2核種同時収集SPECTの導入

が問題を解決すると考えられた．          結  論  ラット腹腔内異所性移植心モデルにIn−111標識

Lymと1−125標識AMを同時に投与し，移植心へ

の集積度の比較により，2つのRI標識化合物の

診断的鋭敏性について検討し以下の結果を得た．

 1）L125標識AMが急性拒絶反応における心筋

細胞の融解度を描出することが，集積比率と

microautoradiographyの結果より示唆された．

 2）In−111標識Lymは単核細胞の浸潤度を描出

することが示唆された．

 3）1−125標識AMとIn−111標識Lymの集積比

率の比較からIn−111標識Lymがより早期の拒絶

反応を描出しうると考えられた．  稿を終えるにあたり，御指導御校閲を賜わりまし た放二線医学教室重田帝子教授，日下部きよ子教授， 秋庭弘道非常勤講師，日本心臓血圧研究所循環器外科 小柳 仁教授，北村昌也助手，同研究部今村伸一郎助 手，東京医科歯科大学第2内科，廣江道昭講師に感謝 いたします．また，放射性同位元素標識において協力 していただいた核医学部技師 金谷和子さんに感謝 いたします．  本研究の要旨は第64回米国心臓病学会学術集会 （1991年，米国），第50回日本医学放射線学会学術集会 （1992年，千葉）にて発表した．          文  献  1）Billingham ME：Djagnosis of cardiac rejec・   tion by endomyocardial biopsy． Heart Trans−   plant 1：23−30， ！980  2）Kemkes BM， Schutz A， Emgelhardt M et al：   Noninvasive methods of rejection diagnosis   after heart transplantation． J Heart Lung   Transplant 11：S22｝231，1992  3）Aberne T， Tscholako促D， Finkbeiner W et al：   Magnetic resonance imaging of cardiac trans−   plant：The evaluation of rejection oξcardiac   allograft with and without immunosupPression，   Circu玉ation 74：145−156， 1986  4）1翌atum J正， Thompson JA， Prasad U et al：   Radionuclide detection of abnormal ventriclar   filling patterns in rejection of human allografts．   Clin Nucl Med 14：175−178，1989  5）Meneguetti JC， Camargo EE， Soares J et al：   Gallium−67 imaging in human heart transplan−   tation． J Heart Transplant 6：171−176，1987  6）Silver MA， Grusk BB， Dmebay GL et al：   Gallium−67 scann圭ng is not useful in detecting   cardiac allograft rejection． J Heart Transplant   7：65， 1988  7）McKillop JH， Golis ML：Thalhum・201   myocardiahmaging in patients with previous   cardiac transplantation． Clin Radio132：   447−449， 1981  8）Eitcher J， Jerreros， J， Serrena A et a藍：20エTl   myocardial imaging in cardiac rejection epi−   sode． Eur J Nucl Med 11：368−370，1986  9）McKillop JH， McDoougall R， Goris MC et a1：   Failure to diagnose cardiac transplant rejec。   tion with Tc−99m・PYP images． Clin Nucl Med   6：373−377， 1981

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