原 著 〔東女医大誌 第63巻 臨時増刊号頁178∼187平成5年10月〕
West症候群319例の長期予後に関する研究
一特にACTH療法反復施行が長期発作予後および
知的予後におよぼす影響について一
東京女子医科大学 マツ 松 小児科学教室（主任：福山幸夫教授） ザキ ミ ホ コ崎 美 保 子
（受付平成5年6月22日） Long・term Prognosis of 319 Patients with West Syndrome：Evaluation of Repeated Courses of ACTH in Terms of 5−year Prognosis of Seizures and Intellectual I）evelopment Mihoko MATSUZAKI Department of Pediatrics（Director：Prof． Yukio FUKUYAMA） Tokyo Women’s Medical College The short・term effects of single and multiple courses Gf ACTH therapy on seizures were evaluated in 319cases of West syndrome（WS）， among Which 226 were treated with a single course of ACTH and the other 93 were treated two or more times． Short−term complete control of seizures was attained in 2200ut of 319 cases（69％）after the first course of ACTH therapy． The remission rate after single treatment was essentially the same in the cryptogenic and symptomatic groups，but gradually decreased with repeated courses；71％（66／93）after one course，47％（44／93）after two courses（ch三一square pく0．01）． Long−term outcome after 5 years of age did not differ significantly in terms of seizures between cryptogenic and symptomatic cases． Psychomotor outcome， however， was significantly related to etiology． The effect of repeated courses of ACTH therapy on the long・term psychomotor outcome was evaluated by comparing thg group treated with repeated ACTH and the group not treated only among cryptogenic sublects， but no significant difference in outcome was found． The outcome was found to be better in the patients who remained seizure free and had no relapse for 5 years after an initial successful course of ACTH therapy． How合ver， both responders with later relapses and non−responders to initial ACTH therapy had poor outcomes， irrespective of treatment with repeated courses of ACTH． 緒 言 West症候群（以下，本症）に対するadrenocor・ ticotropic hormone（ACTH）療法は1958年Sore1 らの報告1）以来，本症に対する第一選択療法とし て，広く使用されるようになった．ACTH療法の 痙：攣抑制効果・知的発達予後に関しては多くの論 文2ト11）があり，また副作用に関しても易感染性，電 解質異常，高血圧，糖尿病，肥瀞2），脳収縮・頭蓋 内出血13）∼16），心筋症17）18）などに関する論文も散見 される． しかし，ACTH療法が本症患児の脳発達に及ぼ す影響を検討した報告は少ない．動物実験においては，幼若脳に対しACTHが発達を抑制するこ
とが報告されている19）∼23）．ACTH療法による本症患児の脳発達への効果を検討する目的で，反復 投与による，発作予後と脳の発達に対する影響を 検討したので報告する． 対象および方法 1967年から1989年までの23年間に，東京女子医 科大学小児科でWest症候群と診断され， ACTH 療法を受けた319例を対象とした．これらの症例
を，他病院での療法を含めACTH療法を2コー
ス以上受けた93例と同療法を1コースのみ受けた 226例に分けて後方視的に比較検討した． ACTH療法の方式は，原則として福山の8週間 漸減法24）によったが，投与継続；期間（従って投与回 数）は，反応性，副作用などの諸要因を勘案して， 多少の短縮ないし延長が行われた．いずれの場合 も，投与開始から漸減中止に至った期間を1コー スとみなした．使用製剤は合成ACTH−Z⑭であ り，1回量は0．25mg（10国際単位に相当）を基準 としたが，最近10年間は，一部の例には0．0125mg／ kg／日の少量投与を行った． ACTH療法の各コー ス終了時に，同療法の痙攣抑制短期効果を検討し た．判定は，著効（good）：発作完全消失（発作頻 度減少率100％），有効（fair）：発作頻度減少率 99∼50％，無効（poor）：同49∼0％の減少，増悪・ 誘発（induced）：発作が増悪したり他の発作型が 誘発された場合の4段階に分けた．ACTH療法反復施行例では， ACTH療法に対
する反応性を潜因性・症候性に分けずに検討した． 5歳以上まで経過観察できた症例について，発 作の長期予後，精神運動発達について検討した． 精神運動機能発達の評価には，主に，津守・稲毛 式乳幼児分析的発達検査（DQ）または田中どネー 式知能検査（IQ）を用いた．ACTH療法反復後の長期的な知能発達予後は
基礎疾患による影響をできるだけ少なくするた め，対象症例を潜因性の症例に限定して検討した． ここでは，丁子性とは，（1）本症発症原因が不 明，（2）発症前までの発達が正常，（3）先行発作がない，（4）ACTH療法施行前の頭部X線・
computed tomography（CT）などにおいて，脳 萎縮・脳形成異常などの異常所見がないものとし た．しかし，1976年以前の症例に対してはCT検 印1 West症候群319例の推定原因ないし基礎疾患 原因・基礎疾患 潜因性 症候性 出生前要因 結節性硬化症 神経線維腫症1 脳形成異常 多発奇形・染色体異常SFD児
妊娠中毒症 先天性サイトメガロウイルス感染症 モヤモヤ病 皮質盲・ろう 片麻痺 短頭症： 他（Rud syndrolne 1，色素失調症 1） 周産期要因 仮死 新生児痙李 頭蓋内出血 低血糖 髄膜炎他
出生後要因 発症前原因不明の精神運動発達遅滞 三 一 数 115 204 98 21 2 12 11 28 11 3 1 4 2 1 2 54 25 11 8 4 1 5 5 47 319 表2 ACTH療法施行回数別症例数 ACTH療法施行回数（コース） 1 2 3 4 5 計 潜因性 ﾇ候性 84 P42 19 T0 99 22 11 （例） P15 Q04 計 226 69 18 4 2 319 査を行っていないため，項目（4）の条件は含んでい ない．全対象例の発症推定原因については表1に， ACTH療法反復回数別患者数は表2に示した． ACTH療法を反復した理由は，痙攣の再発，痙 攣の抑制不十分，脳波異常の悪化・再出現であっ た．痙攣が再発したにもかかわらず，ACTH療法 を反復施行しなかった症例も少なくないが，その 理由は，家族が希望しなかった，あるいはACTH 療法の適応でない発作型に変容したなどである． 有意差の検定には，数量データにはt検定，二戸 問比較にはκ2検定を，多重比較にはKruskal・ 一E179一Wallis H検定を用いた． 結 果 1．初回ACTH療法の発作抑制効果（表3）
全対象319例における初回ACTH療法（第1
コース）の発作抑制効果は，著効220例（69％）， 有効27例（9％），無効49例（15％），増悪・誘発 23例（7％）であった． これを，第1コースのみしか施行しなかった226 例と，2コース以上反復施行した93例の2群に分 けて評価した． 第1コースのみの例では，著効154例（68％）， 有効17例（8％），無効39例（17％），増悪・誘発 16例（7％）であった．これに対し，反復施行群 ではそれぞれ71，11，11，7％であった． なお第1コースのみの例を，潜因性84例と症候 性142例の2群に分けて効果を判定したところ，図 1のごとく，著効はそれぞれ70，66％，有効7， 8％，無効は17，18％，増悪。誘発は6，8％で あり，両群間に差はなかった． 2．ACTH療法反復時の発作抑制効果（図1）ACTH療法反復回数毎の発作抑制効果を図1
表3 初回コースACTH療法の発作抑制効果 症 例 群 著効 有効 無効 増悪・ U発 合計 単回施行群 潜因性 ﾇ候性 59 X5 611 14 Q5 511 84 P42 Q26 i100） 小 計 i％） 154 i68） 17 i8） 39 i17） 16 i7） 反復施行群 i71）66 10 i11） 10 i11） 7（7） 93 i10G） 第1コース合計 i69）220 27 i9） 49 i15） 23 i7） 319 i100） に示した． ACTH療法の著効率は，回数を重ねるにつれて 低下し，第1コースは71％（66／93例），第2コー ス47％（44／93例），第3コース50％（12／24例）， 第4コース33％（2／6例），第5コ「ス0％（0／2例） であった（Kruskal−Wallis H検定， p＜0．01）．ACTH療法第1コースで著効を得た66例におい
て，発作再発後施行した第2コースの著効率は 59％（39／66例）で，第1コースのそれに比し低かっ た． 逆に，初回コースの効果が不充分でありながら 150 馨100 聲8
ち ￡5。 O Cryptogenic Symptomatic ist 2nd 3rd 4th 5th Single ACTH therapy Repeated ACTH therapy 図1 ACTH療法短期治療効果 ACTH療法終了時に発作が完全消失したもの（good），発作抑制が99∼50％のもの （fair），発作抑制が49∼0％のもの（poor），発作が増悪または他の発作を誘発したも の（induced）の4段階に分けて評価した．単回投与群における潜因性vs症候性，反 復投与群初回コース投与VS単回投与群・潜因性，反復投与群初回コース投与VS単回 投与群・症候性は有意差なし（κ2検定，p＜0．05），反復投与群において第1コースの 反応vs第2コースの反応では有意差あり（κ2検定， p〈0，005），第2コースの反応vs 第3コースの反応では有意差なし． 66 Good @70）’ eair 7 （8） 71 i11） 47 i13） （％） @ （33） @ （50） （50）8） （11） （50） ●．●D， D㌔・．●．◆．○ j◆．●．，．●．●．㌔9 奄奄奄奄奄鉛ｯ………・…・ iiiiiiiiiiiii’ ．●D・D9 50 ㌦’・．㌔・，・．・ ．●●●●含◎ 纐山ced ㌦・… ㌔●・”． 〔6） 8 7 10 17 F＝：（25）：：：第2コース以後により優れた効果が得られたの は，潜流性で7例中4例，症候性で19例中6例で あった． ACTH療法を2コース以上反復した93例中，最 終コース終了時に発作消失した状態にあった者は 41例（44％）であった．その内，5歳以上まで経過 観察し得た26例において，最後まで発作の再発を 認めなかった例は6例（6／26例，23％）であった． 3．長期発作予後 全対象319例中140例（44％）は5歳未満に経過 観察から脱落した．脱落の理由は，感染による死 亡9例（潜因性3例，症候性6例）残り131例は転 院などであった．5歳以上まで経過を観察し得た 例は179例（潜因性79例，症候性100例）であり， これらの症例について発作および知的発達の長期 予後を検討した（表4）． 発作完全抑制とは，発作消失期間が1年以上の 者とし，脳波異常の有無は判定基準に含めなかっ た．発作完全抑制者は潜因性43％（33／79例），症 候性30％（30／100例）であり，有意差は認められ なかった（λ：2検定）．
ACTH療法初回コーズ終了時に発作完全消失
した者の内，5歳以上までの長期観察期間中にお ける発作再発率は，潜因性69％（37／54例），症候 性76％（60／79例）であり，有意差はなかった（κ2 検定）． 発作の再発・変容を来した116／179例における最 終観察時の発作型は，全般発作89例（50％）〔その 内訳は潜因性46％（36／79例），症候性53％（53／100 例）〕，Lennox−Gastaut症候群33例（18％）〔内訳 は潜因性16％（13／79例），症候性20％（20／100例）〕， 部分発作に移行した者は，町歩性14％（11／79例）， 表4 5歳以上まで経過を観察し得た179例の知的予 後一原因別 館 因 別 潜因性氏≠V9 氏≠P00症候性 合 計氏G179（％） ≦25 18（23） 69（69） 87（48） α 26∼50 32（41） 21（21） 53（30）e
51∼75 13（16） 8（8） 21（12）9
76∼100 9（11） 2（2） 11（6） 101≦ 7（9） 0 7（4） 症候性17％（17／100例）であった． 4．精神運動発達の長期予後について 5歳以上まで経過を観察し得た179例の知的予 後は，IQないしDQが101以上のもの7例（4％）， 同76∼100のもの11例（6％），同51∼75のもの21 例（12％），同26∼50のもの53・例（30％），同25以 下のもの87例（48％）であった．原因別にみると， 表4のごとく下臥性では中等度∼重度遅滞（IQ／ DQ 50以下）が64％にとどまり，普通学級に通学 可能とされるIQ 76以上が20％（16／79例）の例に 認められた．これに対し症候性症例では中等度 ∼重度遅滞が90％を占め，IQ 76以上例は2％（2／ 100例）にとどまり，潜因四四の知的予後が症候性 群のそれに比し，有意に良好であった（κ2検定， p〈0．05）． また最終観察時における発作予後別にみると， 最終観察時に全般発作を有する例（89例）中92％ は中等度∼重症遅滞であったが，最終観察時に部 分発作を示したもの，および発作消失状態にある ものは，それぞれ78％，59％にとどまった（表5）． 5．5歳以上まで観察し得た潜因性79例におけ る発作および知的発達の臨床経過 潜因性症例115例中，5歳以上まで経過を観察し 得た79例について，初回ACTH療法の短期効果，反復ACTH療法施行如何および精神運動発達長
期予後との関係について検討した． 初回コースが著効し，その後発作の再発をみな かったa群17例，初回コースが著効を奏するも再 発あり，それに対してACTH療法を行わず，抗け いれん剤療法のみ施行したb群21例，初回コース が著効，その後発作が再発し，ACTH療法が再度 表5 5歳以上まで経過を観察し得た179例の知的予 後一発作予後別 発作予後 全般発作 氏≠W9 部分発作 @n＝28 発作消失 氏G63 合 計 氏≠P79（％） ≦25 56（63） 9（32） 22（35） 87（48） α 26∼50 26（29） 13（46） 15（24） 53皐（30） ミ 51∼75 7（8） 3（11） 11（17） 21（12）9
76∼100 0 3（11） 8（13） 11（6） 101≦ 0 0 7（11） 7（4） ボ1例において部分発作と全般発作両者が認められた．潜因性”est症候群79例 初回《C淵療法
1
発作完全抑制54例 効果不十分25例 la群 ㌧群 再発なし17例 再発21例。群 脹一一「。群
再発16例 18例 7例 2回目 鵤租療法 図2 5歳以上まで経過を観察し得た潜因性79例一ACTH療法初回コース短期効果 と第2コース施行如何による細分類 表6 5歳以上まで経過を観察し得た潜因性79例の知的予後一ACTH療法施行経過別（図2） 細分類 a群（n＝17） b群（n＝21） c群（n＝16） d群（n＝18） e群（n＝7） 発症月齢亭 6．3±2．3 7．5±4．2 5．6±2．9 6．8±7．4 5．4±4．6 初回ACTH療法施行月齢＊ 8．6±3．8 10．6±7，6 9，4±5．1 12．5±10．1 10．4±9．2 2回目ACTH療法施行月 軏ﾈ 一 一 24．4±17．3 一 10，9±8．1 経過観察月齢＊糧 144，1±47．3 146．5±57．7 101．6士50．6 122，3±58．2 138．4±71．6 IQ／DQ＊纏＊ ≦25 F @ 26∼50 @ 51∼75 @ 76∼100 @ 101≦ 02537 19560 87100 79200 25000 ＊：各群間に有意差なし（t検定）， 料 c群対d群に有意差なし（t検定）． 桝 a群対。群，b群対。群に有意差あり（t検定， p＜0．05）． ＊＊零傘’ ′Q∼e群間の多重比較では有意差あり（Kruskal・WaUis H検定， p＜0．01）， b群∼e群間の多重比 較では有意差なし，b群対。群における知的発達76以上の者はb群において良好な傾向があり（λ12検 定，p＜0．10）． 施行された。群16例，初回コースの効果が不充分 で，その後抗けいれん剤療法のみを行ったd群18 例，初回コースの効果が不充分で，ACTH療法が 再度施行されたe群7例の5群に分け（図2），最 終観察時の知的発達状況との関係を検討した， 初回コースで著効を得，再発を見なかったa群の知的予後は，他の群より良好であった
（Kruskal・Wallis H検定， p＜0．01）（表6）．また，発作再発をみたもののACTH療法を反
復せず1コースのみの実施にとどめた症例（図2，b群およびd群を併せた群）と，ACTH療法反復
群（図2，c群およびe群を併せた群）においては， 知的予後に有意差を認めなかった（Kruskal−Wal− lis H検定）．初回ACTH療法の反応で完全に発作が抑制で
きたものの再発をきたしACTH療法反復施行し
なかった群（表4，b群）は反復施行した群（表4， c群）より良好な知的予後が得られる傾向があっ た（κ2検定，p＜0．10）．考 察
現在，本症に対しACTH療法は広く行われて
いる一方，同治療を行っても発作再発例が多く， 発達予後については，基礎疾患の関与が大きいこ とが，明らかになっている6）7）25）∼27）．1．ACTH療法の短期発作抑制効果
本症に対するACTH療法短期発作抑制効果に
関して，Jeavons＆Bower 60∼70％28）， Riikonen 60．5％6），Matsumotoら91．0％2）， Kurokawaら 75．6％3），Singerら75％4），久保田ら42．0％5）などの 報告がある．諸家により治療成績が異なるのは， 対象症例の基礎疾患，ACTHの投与量，投与期間， 発症から治療開始までの期間，治療時年齢その他 様々な要因が関係しているのであろう．本研究におけるACTH療法終了時の短期発作
抑制著効率は，全対象例の69％に達した．第1コー スのみを実施した例に限定すると，著効率は68％ であったが，更に要因別にみると，潜因性70％， 症候性では66％であり，基礎疾患の有無による差 は認められなかった．また2コース以上実施群に おける初回コースにおげる抑制率も71％であり， 1コース実施群と2コース以上実施群における初 回コースの有効率に有意差はなかった．このこと は，本研究は後方視的研究ではあるが，初回コー スに対する反応性の違いより反復投与例を選択し たのではないことが裏付けられたといえよう．潜因性と症候性とに分けてACTH療法の短期
治療成績を検討した報告によれば，本研究と同様 に同率とするもの8），潜因性がより良好とするも の6）7）9）正0＞とに分かれ，基礎疾患の関与により，短期 発作抑制率が異なるとする報告が多かった．報告 者により治療成績が異なる理由については， ACTHの投与量・期間， ACTH製剤の種類（天然 型対合成型，速効町回遅効型），「特発性」の定義 の変遷などが関連している可能性がある．基礎疾 患に対する診断能力は，頭部CT， MRIの導入に より革命的に変化し，現代の経過とともに「特発 性」「潜因性」の例数が減少し，「症候性」の例が 増加しつつある． 本研究では，1976年のCT導入以前の症例を含 んでいるが，CTを用いて再分類することにより，ACTH療法の有効率について本報告とは異なる
結果が出る可能性もある． 2．発作に対する長期効果 長期追跡例についての発作再発率は，ACTH投 与量，投与期間，発症時期，発症からACTH療法 開始までの期間，潜因性・症候性などの諸要因の 相異のためか，報告者の問で大きく幅があり， Jeavons＆B◎wer28）は50∼60％， Matsumotoら2） は55．6％，Kurokawaら3）は42％， Singerら4）は 9．7％，Riikollen6）は32．6％， Lombroso7）は38％と 報告している．潜因性と症候性に分けて再発率を 検討している田中ら8）によれぽ，各々67，75％であ る．これは，本研究における一因性69％（37／54例）， 症候性76％（60／79例）の値とほぼ同じであり，千 丁性・症候性の両州における再発率に差を認めな かった． 3．精神運動発達について 本研究でわずかに潜因性の7／79例（9％）が正 常発達を示すのみにとどまった．Matsumotoら2） は6歳以上まで観察した36／162例（22．2％）が正 常知能であったとしている．潜門性・症候性に分 けてみると，潜因性では36∼56％6）7＞10）11），症候性で は6∼7％6＞10）が知能正常と報告されている．すな わちWest症候群捨児の知的発達は訴因性か症候 性かによって強く影響される．しかも，本報告で は，予後良好と思われる潜因性の症例で，なおかつ初回ACTH療法により発作が消失した例にの
みIQ／DQが101以上の症例が7例存在し25以下
の例は存在しなかった．しかしながら，同時に 26∼75の例が7例であり，良好な知的発達が得ら れない症例が存在することを示した．発作完全抑 制が知的退行を完全に阻止するという結果は得ら れなかったが，初回コースの反応が不良な症例に 比べれば知的予後が良好であると言えよう．痙攣 による脳損傷もしくは，本症を引き起こす胎生期 から存在する脳成熟障害が正常発達を妨げている ことが考えられる．4．ACTH療法反復投与の影響
本研究の結果，ACTH療法の反復回数が増す毎 に，有効率が低下することが明らかになった．発作再発者に対するACTH療法反復投与の治療成
績，問題点に関しての研究は意外に少ない． Riikonen6）が，本症32例の再発者に対してACTH 療法を2回以上施行し，初回療法で発作消失した 後再発した19例中14例（74％）は発作消失したも のの，初回に発作消失しなかった13例については 無効であったという報告があるに過ぎない．山本研 究と同様，初回コースで発作消失した症例におけ る第2コース以降の発作抑制効果は低下してお り，経時的にてんかん原性が変化し，ACTHに対 する反応性が変化すると考えられる．一方，もと
もとACTHに対する反応が不良な症例が
ACTH反復投与の対象に選択ざれ易い．しかし， 本研究では反復投与群における初回投与の反応性 は，ACTH療法を1コースのみにとどめた群のそ れとの間に有意差がなかった．Riikonen6）は初回 ACTH療法後，再発は平均4．6ヵ月後に起こり，必 要であれぽ反復投与を行うとも述べている． また，初回ACTH療法においては，知的予後を 左右する因子として，早期治療と発作の抑制を挙 げる報告が多い．Lombroso7）， Lermanら11）は発 症1ヵ月以内に，Matsumotoら2＞は2ヵ月以内に 治療を開始したものは知的予後良好であったと述 べている．ACTH療法の長期知的予後に及ぼす影響をみ
るには，基礎疾患の影響をできる限り除去した，より均一な潜因性例で比較することが望まし
い7）．経過観察期間が短かったり，原疾患による知 能障害が強い場合における知能低下の判定は困難 であり，患者間の比較には問題があると考えられ る、それ故，本研究では潜因性例をACTH療法を 1コース実施群と反復子の2群に分け，5歳以上 まで観察し得た症例について知的予後を比較し た．ACTH療法が本症に第一選択薬として投与さ
れるのは，他剤に比べて発作抑制が速く得られ る25）ということであろう．ACTH療法が他剤より長期的に知的後退を阻止するという報告は
Lombroso7）のみであ「り，この報告を裏付ける報告 はない．本研究では，初回コースACTH療法によ り完全発作抑制後に発作再発した症例に対して， 同療法を反復施行しなかった症例は反復施行例に 比べ長期知的予後が良好である傾向が認められた が有意差はなかった． 一方，ACTHの重篤な副作用の報告は多い． CTの普及によって， ACTH投与により可逆性 脳収縮，脳室拡大，硬膜下出血13）∼15）がみられるこ とが明らかにされた．これらのことは，本症の好 発年齢が脳発育に最も重要な乳児期であることを 考えると，ACTHの脳発達に及ぼす影響を慎重に 考慮せねぽならない．発達途上の脳組織に及ぼすACTHの影響につ
いての検索は動物実験などに頼らざるを得ない． 発育期の動物を用いたACTH，ステロイド投与実 験により，生理学的，組織学的に多くの知見が得 られているが，神経細胞に抑制的にはたらくとい う報告が多い’9＞∼22）．それらによれぽACTHを幼 若ラットに投与し，体重増加不良，脳重量増加不 良，脳水分量減少が一過性にみられたという． 太田ら23）によれぽ，幼若ラットにおいて，大脳皮 質ニューロンの発達抑制，髄鞘形成に遅滞がみら れたという．Izumiら22）は，髄鞘化の定量値として 用いられる2〆，3ノーcyclic nucleotide 3’一phosphohydrolase活性の低下がACTH長期大
量投与群において顕著であり，長期大量投与は脳 に大きな侵襲を及ぼすと報告している． 安嶋ら29）の本症におけるmagnetic resonance imaging（MRI）に関する報告によれぽ， ACTH 療法治療前4例，治療中3例，治療後3例全例に， 白質，灰白質の分化不良を認めたという．このことはACTH療法終了後も，髄鞘化の遅延が存続
していることを示唆しており，ACTH療法により 髄鞘化の改善はもたらされていないと考えられ る．ACTHの行動面に対する影響を検討した動物
実験では，Izumiら30）はACTH療法終了後も多動 傾向をきたしていたとし，太田ら23）によれば原始 反射消失や，獲得反射の獲得が遅延したという．’ 一方，ACTHは下垂体ホルモン分泌を抑制することが指摘されている．Izumiらによれぽ，
ACTH療法連日2週間投与後にthyroid stimu− lating hormone（TSH）が低下傾向にあり3D，ま た，growth hormone（GH）の分泌不全が認められた32）．上村ら33）は，低年齢児にsomatomedin C （SM−C）分泌不全を認めた． 清水ら34）は，ACTH療法連日投与前後に下垂体 前葉機能を検討し，prolactin（PRL）， TSH， GH， lutenizing hormone（LH）， follicular Stimulating hormone（FSH）の一過性低下を報告している． PRLは脳の機能調節に関与していると推測さ れている35）．
ACTH療法はGHやTSHの分泌抑制を介し
て脳発達を抑制する可能性がある．新生児期の甲 状腺ホルモン不足は，脳における細胞分裂の遅 滞・停止を起こし，神経細胞の発育，髄鞘形成は 遅延することが指摘されている36）．GHおよび SM・Cは，髄鞘形成に必要な前段階である，膠細胞 の分裂，成熟の調節を担っていることが動物実験 において報告されている36）．ゴナドトロピン分泌 不全が長期にわたれぽ，性腺機能の発達に影響を 与えうる．一方，ACTH療法中に一過性に脳血流 が低下する3ηことが報告されており，脳波に関してはACTH治療後，ヒプサリズミアが消失して
も，び漫性に異常に低振幅化する38）39）ことが指摘 されている．低振幅化は，脳の活動低下を示唆す ると考えられる．さらに，ACTH療法により死亡 率は18．8∼22％2）6）27）と報告されている．ACTH療 法を反復すれぽ副作用の危険も増すことになる． しかし，ACTH療法を受けた症例と受けなかっ た症例の自然経過は差がない4）27）40）としている報 告もある． Hrachovyら41）によれぽ， ACTH療法後の知的 予後は，単に自然経過をみている可能性があると いう．彼らは，ACTH療法やステロイド治療を受 けずに，現在では本症の治療には無効と考えられ るphenytoinとmetharbitalで加療した1960年以 前の患者44人を，Glazeら42＞は， ACTH療法やス テロイド治療を受けて改善した38例の長期予後を 後方視的に比較検討し，両者の精神運動発達予後 に有意差はなかったと報告している．本症におい ては，1∼2歳の間に発作が自然消失することが 多い43）．本症における年齢による脳波像の変化を，ACTH療法によるヒプサリズミアの変化と比較
検討した大田原ら44）は，ACTH療法により，急速 にヒプサリズミアの消失を認めることができ，その変化はあたかもACTHが自然の成熟過程を促
進しているかのごとくであると指摘している． ACTH療法の直接の目的は発作を抑制し，脳波 所見を改善することにあり，長期的知的予後を改善するものではない，すなわちACTH療法は本
症の本質的治療法ではない． 以上の研究結果から，ACTH療法反復投与は， 知的発達に抑制的に作用し，重篤な副作用を伴い うるので，本症の治療にあたっては初回コース投 与で反応良好である限られた症例のみに，早期に 反復し，初回投与無効例には他の治療法，たとえ ぽ，ケトン食（MCT）療法， thyrotropin−releasing hormone（TRH）療法，γグロブリンなどを考慮 した方がよいと考えられる． 結 語 West症候群患者の長期予後と，再発例に対するACTH療法反復後の長期予後を，1967年から
1989年までに当科に受診しACTH療法を受けた
本症候群319例について，ACTH療法1コースの
み受けた226例と，2コース以上受けた反復群93例 を対象に後方視的に検討した． ACTH療法短期効果は，1コース投与群・特配 性の症例における発作完全抑制率70％（59／84例）， 症候性の症例で66％（95／142例），反復群の初回治 療効果71％（66／93例）であり，3群間に有意差は なかった．反復群の2回目治療効果は47％（44／93 例）であり，反復群・初回治療効果より低かった （κ2検定，p＜0．01）． 5歳以上まで経過観察した長期発作抑制効果の 予後は潜因性43％（34／79例），症候性30％（30／100 例）であり，2物間に有意差はなかった．ACTH 療法で一且発作消失をみた症例におけるその後の 発作再発の頻度は，潜因性69％（34／54例），症候 性76％（60／79例）であり，2群間に有意差はなかっ た．潜因性・症候性の各群における長期発作予後 は，全般発作45％（36／79例）と53％（53／100例）， Lennox−Gastaut症候群16％（13／79例）と20％ （20／100例），部分発作14％（11／79例）と17％（17／ 100例）で差がなかった．精神運動発達の長期予後 は，潜因性において有意に良好であった．発作今発例に対してACTH療法を反復した症例としな
かった症例の長期知的予後を，雪融性症例のみに 限定して比較したが，両群間に有意差を認めな かった．ACTH反復療法は，精神運動発達の長期 予後を改善させるものでも，悪化させるものでもなかった．本症候群に対するACTH療法の反復
施行は，初回に良好な反応を得た例についてのみ， 早期に実施することが望ましい． 稿を終えるに臨み，ご指導ご校閲を賜りました小児 科学教室福山幸夫教授に深謝申し上げます．さらに， 本研究に直接，ご懇切丁寧にご指導いただいた泉 達 郎元講師に，および大澤真木子助教授に感謝致しま す． 本稿は恩師福山幸夫教授の定年記念論文として捧 げるものである． なお，本論文の一部は第＄1回日本小児神経学会（札 幌，1989年7月）において報告した． 文 献 1）Sorel L， Dusaucy−Bauloye A：Aporpos de 21 cas d’hypsarhythmie de Gibbs． Son traitement spectaculaire par rACTH． Acta Neurol Belg 58：130−141， 1958 2）Matsumoto A， Watanabe K， Negoro T et al： Long−te㎜prognosis after infantile spasms：a statistical study of prognostic factors in 200 cases． Dev Med Child Neuro123：51−65，1981 3）Kurokawa T， Goya N， Fukuyama Y et a1： West syndrome and Lennox・Gastaut syn− drome：Asurvey of natural history． Pediatrics 65：8．1−88， 1980 4）Singer WD， R血be EF， Haller JS：The effect of ACTH therapy upon infantile spasms． J Pediatr 96：485−489， 1980 5）久保田雅也，榊原洋一，鴨下重彦：West症候群の 予後．小児内科 23：1445−1448，1991 6）Riikonen R：Along−term foIlow・up study of 214children with the syndrome of infantile spasms． Neuropediatrics 13：14−2a，1982 7）1．ombroso CT：Aprospective 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