アンジェス ＭＧ株式会社
代表取締役社長 山田 英
開発プロジェクトのご紹介
～薬事法改正による早期実現を期待する
HGF遺伝子治療薬「コラテジェン
Ⓡ」～
2013年11月28日
アンジェス ＭＧについて
『
『
遺伝子医薬のグローバルイノベーター
遺伝子医薬のグローバルイノベーター
』
』
を目指すバイオベンチャー
を目指すバイオベンチャー
経営理念
医薬品を通じ、人々の健康と希望にあふれた暮らしの
実現に貢献する
1999年12月 大阪大学医学部の研究成果をもとに設立
2002年 9月 東証マザーズ上場（大学発の創薬バイオベンチャーとして初）
2003年 5月 日本企業で初めて米国での遺伝子治療の第Ⅱ相治験開始
2004年 1月 国内初の遺伝子治療第Ⅲ相試験開始
2006年 2月 HGF遺伝子治療薬の米国第Ⅱ相治験成功
2007年 6月 HGF遺伝子治療薬の国内第Ⅲ相治験成功
2008年 3月 ナグラザイム
®の製造販売承認を取得。4月に販売開始
2 難病や有効な治療法のない疾患の新規治療薬を開発 遺伝子の働きを活用した先端技術を中核に、 革新的な次世代バイオ医薬品の研究開発事業を展開 開発後期プロジェクトを含む複数の臨床開発プロジェクト 自社オリジン開発、提携開発、導入開発プロジェクトをバランス よく配置し、リスク分散と効率的な資源配分 販売網を保有する製薬企業との提携 先端技術バイオベンチャーとの互恵的提携 当社の事業戦略と合致するプロジェクトの導入開発 事業戦略 充実した 開発パイプライン 戦略的 アライアンス
アンジェス ＭＧの経営戦略
アンジェス ＭＧの製品戦略
遺伝子の働きを活用した遺伝子医薬に特化
「難治性疾患」や「治療法がない疾患」の革新的な治療薬を開発
4遺伝子治療薬
(DNAプラスミド)
遺伝子医薬
核酸医薬
治療ワクチン
革新的な治療薬の開発
難病・稀少病
有効な治療法がない
疾患など
適応疾患
遺伝子の働きを活用した 次世代バイオ医薬品 ・コラテジェン（自社オリジン）など ・NF-κBデコイオリゴ（自社オリジン）など ・DNAワクチン（自社オリジン）など ・CIN治療ワクチン（導入開発品）2011年 2012年 売上高 売上高 上位10製品の合計 82,116 75,537 うち、バイオ医薬品 32,546 53,683 バイオ割合 39.6％ 71.1％ 出所：セジデム・ストラテジックデータの調査による
世界の上位10製品の売上高
(2011年→2012年） 低分子医薬品のパテント切れをうけ バイオ医薬品の割合が39.6％から71.1％にFDAの新薬承認数
バイオ医薬品の割合が上昇バイオ医薬品とはバイオ技術を使った蛋白医薬、抗体医薬など。
新薬市場におけるバイオ医薬品の比率が急上昇、主役に。
第１世代バイオ医薬品の台頭
売上高（百万ドル）医薬品市場で台頭するバイオ医薬品
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 0 5 10 15 20 25 30 35 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 化学合成医薬品 バイオ医薬品 バイオ医薬品の割合 承認数 バイオ 医薬品 の割合順 製品名 薬効等 売上高 販売 1 ヒュミラ 関節リウマチ 9,603 アボット/エーザイ 2 レミケード リウマチ/クローン病他 9,071 J&J/メルク/田辺三菱 3 エンブレル リウマチ他 8,476 アムジェン/ファイザー/武田 4 アドエア/セレタイド 抗喘息薬 8,216 GSK/アルミラル 5 クレストール 高脂血症/スタチン 7,430 塩野義/アストラゼネカ 6 リツキサン 非ホジキンリンパ腫 7,227 ロシュ/バイオジェン・アイデック 7 ランタス 糖尿病 6,555 サノフィ 8 ハーセプチン 乳がん 6,444 ロシュ/中外製薬 9 アバスチン 転移性結腸がん 6,307 ロシュ/中外製薬 10 ジャヌビア 2型糖尿病/DPP4 6,208 メルク/小野薬品/アルミラル 世界の大型医薬品売上高ランキング2012（単位：百万ドル） 出所：セジデム・ストラテジックデータ、各社発表資料 Centcor （現Janssen Biotech, 1999年にJ&Jが買収） IDEC （現バイオジェン・アイデック） 創薬起源 Immunex （2002年にアムジェンが買収）
*CAT ＝ Cambridge Antibody Technology
CAT* （ AstraZenecaが買収後2007 年にMedImmuneと統合）
バイオ医薬品は創薬ベンチャーにより創製
バイオ医薬品は先端技術を駆使した医薬品が多く、これまで主に
創薬バイオベンチャーによって創製されてきた
医薬品売上高（2012年）のベスト10のうち7製品がバイオ医薬品。
うち6製品が創薬バイオベンチャーによる創製
6 Genentech （2009年にRocheが完全子会 社化） Genentech （2009年にRocheが完全子会 社化）米国では 20～30年前に設立された
バイオベンチャーが 大企業に成長。
2012年世界の医薬品売上高ランキング（単位：百万ドル） 製薬会社 国名 売上 （2012年） 1 ファイザー 米 51,214 2 ノバルティス スイス 46,732 3 メルク 米 40,601 4 ロシュ スイス 40,514 5 サノフィ フランス 39,328 ・ 13 アムジェン 米 17,265 14 武田薬品工業 日 16,317 ・ 18 アステラス製薬 日 11,705 19 第一三共 日 11,068 20 大塚ホールディングス 日 9,905 21 ギリアド・サイエンシズ 米 9,703 ・ 25 エーザイ 日 6,079 26 バイオジェン・アイデック 米 5,516 出所:セジデム・ストラテジックデータ 項目 日本 アメリカ 格差 バ イ オ ベ ン チ ャ ー 企業数 586 1502 3倍 上場数 22 336 15倍 時価総額 2,080億円 306,000億円 147倍 売上額 812億円 70,000億円 86倍 設立年 アンジェスMG 1999年 Genentech 1976年 20年 オンコセラピー 2001年 Amgen 1980年 機関投資 家 投資額 1,000-3,000 億円 20,000-30,000億円 15-20 倍 バイオ 投資額 100-200 億円 3,000-5,000 億円 25-30 倍日米格差は20年
（2010年3月）出所:JP Morgan、National Venture Capital Associationなどから改編
8
開発が進む次世代バイオ医薬品・技術
改変型、高機能型抗体医薬
遺伝子治療
ワクチン
再生医療
組織再生
細胞治療（iPS細胞含む）
将来の画期的医薬品として期待
薬事法改正による再生医療等製品の開発促進
再生医療の実用化に向けた「薬事法改正案」と「再生医
療安全性確保法案」が平成25年11月20日に参院本会
議で可決され、成立。
条件付承認制度による、
遺伝子治療薬
を含む再生医療
等製品の早期の実用化が可能に。
薬事法改正による再生医療等製品の
早期実用化に期待
遺伝子治療とは？
1 0疾病の治療を目的として、遺伝子または遺伝子導入細胞を人体に投与すること
疾病の治療を目的として、遺伝子または遺伝子導入細胞を人体に投与すること
遺伝子/ベクター を直接投与する アデノウイルスベクター プラスミドベクター リポソームベクター 体細胞採取 培養 遺伝導入細胞In vivo gene therapy Ex vivo gene therapy
開発ステージ 探索研究 前臨床 Phase1 Phase2 Phase3 上市 開発ステージ 探索研究 前臨床・製造開発 臨床開発 上市
医療機器
医療機器
コラテジェン® 重症虚血肢 日本P3試験成功 欧米P3試験準備 ナグラザイム® ムコ多糖症Ⅵ型 日本医薬品
医薬品
導入開発品 自社オリジン開発品 NF-κBﾃﾞｺｲ PTA-DCB：血管再狭窄 日本 コラテジェン® リンパ浮腫 日本P1/2 CIN治療ワクチン 子宮頸部前癌 （臨床研究@東大） DNA治療ワクチン 高血圧 (DNAプラスミド製剤) NF-κBﾃﾞｺｲ アトピー性皮膚炎 （新製剤） 自社販売品 NF-κBﾃﾞｺｲ 腰痛症開発パイプラインと遺伝子治療薬
充実した開発パイプラインによるリスク分散 大型のコラテジェンプロジェクト（重症虚血肢）が最終段階へ 遺伝子治療薬 NF-κBﾃﾞｺｲ アトピー性皮膚炎 （軟膏剤：日本 ）＜自社オリジン開発品
（販売権供与先）＞
血管再狭窄 （医療機器）プロジェクト名
適応症
地域
提携先
コラテジェン® 重症虚血肢 日本 米国 NF-κBﾃﾞｺｲｵﾘｺﾞ 皮膚疾患全般 全世界 腰痛症 日本 血管再狭窄 日本 バイカル （アメリカ） プロジェクト名 適応症 当社の権利 提携先 CIN治療ワクチン 子宮頸部前癌 日米欧中：開発販売権 アロベクチン® 転移性メラノーマ癌全般 頭頸部癌など 全世界（アジア以外） ：ロイヤリティ収入 アジア ：開発販売権＜導入開発品/提携開発品＞
バイオリーダース （韓国）開発プロジェクトの提携状況
12HGF遺伝子治療薬
「コラテジェン
Ⓡ
」の開発
コラテジェン
ⓇヒトHGF遺伝子をコードしたDNAプラスミド製剤。
高い安全性
が特徴の「非ウイルスベクター型」遺伝子治療薬。
国際一般名 beperminogene perplasmid 商品名 コラテジェン CollategeneHGF（肝細胞増殖因子）とは？
1 4１９８４年に
１９８４年に
日本で発見された
日本で発見された
成長因子。最も再生能力の高
成長因子。最も再生能力の高
い臓器である肝臓で最初に発見されたため、肝細胞増殖因
い臓器である肝臓で最初に発見されたため、肝細胞増殖因
子
子（Hepatocyte Growth Factor : HGF）
と呼ばれる。
と呼ばれる。
その後、肝臓のみならず、血管、リンパ管、神経など生体の
その後、肝臓のみならず、血管、リンパ管、神経など生体の
様々な組織・臓器の成長・再生において主要な役割を果たし
様々な組織・臓器の成長・再生において主要な役割を果たし
ていることがわかった。
ていることがわかった。
HGF遺伝子治療の可能性
1リンパ管：
リンパ浮腫下肢：
閉塞性動脈硬化症、 バージャー病心臓：
狭心症、心筋梗塞脳：
パーキンソン病、脳梗塞コラテジェン
Ⓡ
（HGF遺伝子治療）の開発状況
※SPA(Special Protocol Assessment)：対象疾患、目的、試験デザイン（エンドポイント（評価項目）、用法・用量、症例数）、解析方法などの詳細な 取り決めに関して事前合意し、試験終了後は合意内容を変更せずにそのまま承認審査での承認用件として認める制度 ※Fast Track：重篤、または生命を脅かす疾患の治療を目的としており、かつ新たな治療の可能性を示す医薬品に対し、開発を早めて、審査の迅 速化を図る制度 16 対象疾患 地域 開発状況 提携先 重症虚血肢 （CLI） 閉塞性動脈硬化症 及び バージャー病の 重症 日本 P3試験を成功（安全性、有効性を検証済）し、 国内承認取得に向け追加試験を検討中 第一三共 （販売権） 欧米 ① 米国P2試験終了 ② SPA合意に加えFast Track指定取得 ③ 国際共同治験（PhaseIII ）開始に向けて ・田辺三菱製薬と米国販売権許諾 契約締結 ・小規模 早期予備臨床試験の実施準備中 田辺三菱製薬 （米国販売権） 欧州は未定 虚血性心疾患 日本 臨床準備中 第一三共 米国 第I相 未定 リンパ浮腫 日本 原発性リンパ浮腫に対するPOC取得に向けた治験（第 1/2相）実施中 未定 パーキンソン病 前臨床試験 未定
Ⅰ: 無症状 薬物療法 Ⅱ: 間欠性跛行 血行再建術、薬物療法、運動療法 Ⅲ: 安静時疼痛 血行再建術、薬物療法、 （疼痛：持続硬膜外麻酔） Ⅳ: 虚血性潰瘍・ 壊死 血行再建術 潰瘍局所療法 重症虚血肢は、重症の閉塞性動脈硬化症であり、以下のFontaine分類のⅢ度およびⅣ 度に相当する。下肢切断を余儀なくされることもある重篤な病態 静かにしていても足や足の指先に痛みを感じます。この時 の血管は、ほとんど詰まっている状態です。 血管が完全に詰まり、血流が遮断され、栄養や酸素の不足 により、ちょっとした傷でも治癒できず、虚血性の潰瘍や 壊疽を起こします。
症
状
の
進
行
【Fontaine分類】重症虚血肢（CLI）とは？
重症虚血肢
重症虚血肢に対する作用メカニズム
下肢の骨格筋細胞にコラテジェン®を導 入、遺伝子が細胞内で転写・翻訳され てHGF蛋白質が局所で産生・分泌する。 このHGFの血管新生作用によって側副 血行路（主要な動脈から枝分かれした 小さな血管）が発達し、虚血部位の血 流が回復する。新たな血管の再生による血流の回復
18開発の状況
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 P1/2 大阪大学臨床研究 (AMG0001-JN-100) P2 試験（米国） (AG-CLI 0202) P3 試験（日本）対象ASO (AMG0001-JN-101) P3 試験（日本）対象TAO (AMG0001-JN-102) P2 試験（米国、追加） (AG-CLI 0205) 表中の矢印は、同意取得から最終症例観察終了までの期間を示す 黄色：日本、赤：米国日本
① P1/2,P3試験に成功（安全性、有効性を検証済）
②承認申請後、2011年に申請を取り下げ
③国内承認取得に向け追加試験を検討中
欧米
① 米国P2試験に成功。SPA合意、Fast Track指定を取得
② 田辺三菱製薬と米国販売契約締結。国際共同治験（P3）準備中
③小規模フィージビリティ試験準備中
国内第Ⅲ相臨床試験
2 0国内第
国内第
Ⅲ
Ⅲ
相臨床試験
相臨床試験
閉塞性動脈硬化症を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験
閉塞性動脈硬化症を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験
（
（
ASO第
ASO
第
Ⅲ
Ⅲ
相試験）
相試験）
バージャー病を対象とした一般臨床試験
バージャー病を対象とした一般臨床試験
（
（
TAO
TAO
一般臨床試験）
一般臨床試験）
コラテジェンの有効性について
ASO第Ⅲ相試験 主要評価項目
-対象：FAS Fontaine 分類 群 例数 改善の有無 改善率の 95%信頼区間 差 検定1) なし あり Ⅲ度 コラテジェン群 16 8 ( 50.0) 8 ( 50.0) 24.7～ 75.3 25.0 p=0.388 プラセボ群 8 6 ( 75.0) 2 ( 25.0) 3.2～ 65.1 Ⅳ度 コラテジェン群 11 0 ( 0.0) 11 (100.0) 71.5～100.0 60.0 p=0.018 プラセボ群 5 3 ( 60.0) 2 ( 40.0) 5.3～ 85.3 括弧内は百分率 、1)Fisherの直接確率計算法 層(本登録時Fontaine分類)を調整（主要評価変数） 改善率の差 95%信頼区間 Mantel Haenszel検定 38.7％ 9.4～ 68.0 p=0.014 有意水準：0.02大切断（足首より上）の発生率
5.3 30.0 33.9 15.00.0
10.0
20.0
30.0
40.0
(%)(1)Norgren L., et al. Inter-society consensus for the management of peripheral arterial disease (TASCII). Eur J Vasc Endovasc Surg, 2007; 22, S1-S70
(2)Nikol S et al. Mol Ther. 2008;16(5), 972-978.
(3)Shigematsu H et al. Therapeutic research 1992; 13 (10), 181-191.
1年後の大切断発生率
欧米での発生率
日本P3試験 (HGF 投与群) TASCII （CLI治療ガイドライン） (1) FGF P3試験 (プラセボ群) (2) 重松ら (3)日本での発生率
日本P3試験 での発生率 22死亡率
2.6 25.0 23.2 18.5 27.30
10
20
30
(%)(1)Norgren L., et al. Inter-society consensus for the management of peripheral arterial disease (TASCII). Eur J Vasc Endovasc Surg, 2007; 22, S1-S70
(2)Nikol S et al. Mol Ther. 2008;16(5), 972-978.
(3)Shigematsu H et al. Therapeutic research 1992; 13 (10), 181-191. (4)Kumakura H et al. J Vasc Surg 2010; 52:110-117.
1年後の死亡率
欧米での発生率
日本での発生率
日本P3試験 (HGF 投与群) TASCII （CLI治療ガイドライン） (1) FGF P3試験 (プラセボ群) (2) 重松ら (3) 熊倉ら (4) 日本P3試験 での発生率リンパ浮腫
リンパ管新生作用の発見
⇒リンパ浮腫に対する薬効
リンパ浮腫モデル動物を用いて、コラテジェン®によって産生
したHGFが、投与局所においてリンパ管を新生し、リンパ浮
腫の改善効果が示された。
（Saito Y. et al. Circulation 2006; 114:1177-1184）
HGFの新規作用の発見：「リンパ管の新生」
24
