2.6.4　薬物動態試験の概要文

ポプスカイン 0.75%注 150mg/20mL

ポプスカイン 0.25%注 25mg/10mL

ポプスカイン 0.25%注バッグ 250mg/100mL

ポプスカイン 0.75%注シリンジ 75mg/10mL

ポプスカイン 0.25%注シリンジ 25mg/10mL

に関する資料

丸石製薬株式会社

第 2 部

2.6 非臨床試験の概要文及び概要表

2.6.4 薬物動態試験の概要文

略号 （略称） 化学名 （一般名） 構造式 由来 レボブピバカイン (S(-)-bupivacaine) (-)-(2S)-1-butyl-N-(2,6- dimethylphenyl)piperidine- 2-carboxamide monohydrochloride JAN(日本名):塩酸レボブピバカイン JAN(英名):Levobupivacaine Hydrochloride INN(英名):levobupivacaine INN(日本名):レボブピバカイン C H₃ N C H₃ CH₃ N H O H ・HCl 原薬 3-ヒドロキシ体 1-butyl-N-(2,6-dimethyl- 3-hydoroxyphenyl)piperidine- 2-carboxamide N C H₃ CH₃ N H O C H₃ H OH 代謝物 4-ヒドロキシ体 1-butyl-N-(2,6-dimethyl- 4-hydoroxyphenyl)piperidine- 2-carboxamide N C H₃ CH3 N H O C H3 H OH 代謝物 デスブチル体 N-(2,6-dimethylphenyl)- _{piperidine-2-carboxamide} NH C H₃ CH3 N H O H 代謝物 ジヒドロキシ体 C H₃ N C H₃ CH₃ N H O H (OH)2 代謝物 R-ブピバカイン (R(+)-bupivacaine) (+)-(2R)-1-butyl-N-(2,6- dimethylphenyl)piperidine- 2-carboxamide monohydrochloride C H₃ N H C H3 CH₃ N H O ・HCl レボブ ピバカ インの R 体

ブピバカイン _{2-carboxamide monohydrochloride} N CH₃ N H ・HCl 対照薬 ロピバカイン (-)-(2S)-1-propyl-N-(2,6- dimethylphenyl)piperidine- 2-carboxamide monohydrochloride C H₃ N C H₃ CH₃ N H O H ・HCl 対照薬 メピバカイン 1-methyl-N-(2,6-dimethyl- phenyl)piperidine- 2-carboxamide monohydrochloride C H₃ N C H₃ CH₃ N H O H ・HCl 対照薬 リドカイン 2-diethylamino-N-(2,6- dimethylphenyl)acetamide monohydrochloride C H₃ CH3 N H O N C2H5 C2H5 ・HCl 対照薬

略号 （略称） 内容 AUC0-∞ 0～無限大時間における血漿中（放射能）濃度－時間曲線下面積 AUC0-th 0～t 時間における血漿中（放射能）濃度－時間曲線下面積 Cmax 最高血漿中（放射能）濃度 CYP チトクロム P450 HPLC 高速液体クロマトグラフィー HPLC-UV 紫外吸光検出器付高速液体クロマトグラフィー IC50 50%阻害濃度 Ki 阻害定数 Km ミカエリス定数 LC/MS/MS タンデム型質量分析計付液体クロマトグラフィー MRT0-∞ 0～無限大時間における平均滞留時間 NADPH 還元型ニコチンアミドアデニンヌクレオチドリン酸

NZW New Zealand White（ウサギの種類） PVG Piebald Virol Glaxo（ラットの種類）

RI-HPLC ラジオクロマト検出器付高速液体クロマトグラフィー SD Sprague Dauley（ラットの種類） T1/2 消失半減期 T1/2 α 第Ⅰ相における消失半減期 T1/2 β 第Ⅱ相における消失半減期 T1/2 γ 第Ⅲ相における消失半減期 Tmax 最高血漿中濃度到達時間 Vdss 定常状態における分布容積 Vmax 最大反応速度

頁

2.6.4.1 ま と め ··· 1

2.6.4.2 分 析 法 ··· 5

2.6.4.3 吸 収 ··· 6

2.6.4.4 分 布 ··· 16

2.6.4.5 代 謝 ··· 24

2.6.4.6 排 泄 ··· 34

2.6.4.7 薬 物 動 態 学 的 薬 物 相 互 作 用 ··· 38

2.6.4.8 そ の 他 の 薬 物 動 態 試 験 ··· 38

2.6.4.9 考 察 及 び 結 論 ··· 39

2.6.4.10 図 表 ··· 40

1 2.6.4 薬物動態試験の概要文 2.6.4.1 まとめ レボブピバカインの体内動態をラット（SD 及び pigmented PVG）及びイヌ（ビーグル）で検討した。 ラット及びイヌは、主として毒性試験において選択された動物種であるが、ラットは薬理試験でも使 用されている。レボブピバカインの臨床投与経路は硬膜外であるが、ラットの硬膜外投与は技術的に 困難なため、代替経路として、類薬であるブピバカイン及びロピバカインにおいても採用されている 皮下投与を主として選択した。また、イヌにおいては、臨床投与経路である硬膜外投与の検討を行っ たが、皮下投与による種差の検討も実施した。さらに、静脈内投与及び 投与経 路である脊髄くも膜下投与についても、投与経路の違いによる体内動態の差を比較するために記載し た。 吸収に関する試験として、投与経路の違いによる全身暴露の程度及び血漿中動態の差異ついて、ま た血漿中動態の線形性及び蓄積性について検討した。分布に関する試験として、投与経路及びラット の系統差による組織・臓器中分布の違い、全身オートラジオグラフィー、蛋白結合率、血球移行性、 胎児移行性及び神経組織移行性を検討した。代謝に関する試験として、血漿及び尿中代謝物組成分析、 光学異性体変換、チトクロム P450 代謝分子種の同定及び肝薬物代謝酵素系への影響を検討した。排 泄に関する試験として、投与経路の違いによる糞尿中排泄の差異を、また胆汁及び乳汁への排泄を検 討した。薬物相互作用に関する試験として、チトクロムP450 分子種に対する阻害作用を検討した。 1）吸収 ラットに 14C-レボブピバカイン 1、3 及び 10mg/kg を単回皮下投与したとき、いずれの用量でも 投与後1.00 時間で最高血漿中放射能濃度（Cmax）に達し、半減期約 2～4 時間（投与後 1～4 また は8 時間）及び約 45～48 時間（投与後 24～168 時間）で 2 相性に消失した。血漿中放射能濃度－ 時間曲線下面積（AUC0-∞）は、ほぼ用量に依存して増加した。ラットに14C-レボブピバカイン 1mg/kg を単回静脈内投与したとき、血漿中放射能濃度は約20 分の半減期（投与後 5～30 分）で速やかに 減少し、その後約20 時間の半減期（投与後 8～48 時間）で緩やかに減少した。 イヌに14C-レボブピバカイン 1mg/kg を単回硬膜外投与したとき、投与後 0.58 時間で Cmax に達 し、約6.3 時間（投与後 Tmax～8 時間）及び約 100 時間（投与後 24～168 時間）の半減期で 2 相性 に消失した。イヌに14C-レボブピバカインを 1 及び 3mg/kg 単回皮下投与したとき、それぞれ投与 後0.42 及び 0.83 時間で Cmax に達し、それぞれ 136 及び 134 時間（投与後 48～168 時間）の半減期 で消失した。また、AUC0-∞はほぼ用量に依存して増加した。イヌに 14C-レボブピバカイン 1mg/kg 単回脊髄くも膜下投与したとき、投与後0.33 時間で Cmax に達し、約 2.4 時間（投与後 Tmax～4 時 間）、約11.1 時間（投与後 4～24 時間）及び約 100 時間（投与後 24～168 時間）の半減期で 3 相性 に消失した。また、イヌに14C-レボブピバカイン濃度 0.125%、0.25%及び 0.5%を 6mL/h で 2 時間持 続硬膜外投与したとき、いずれも持続投与開始後から 2.06～2.19 時間で Cmax に達し、約 11～13 時間（持続投与開始後Tmax～10 または 26 時間）、約 153～174 時間（持続投与開始後 50 または 74～170 時間）の半減期で 2 相性に消失した。また、0.125%、0.25%及び 0.5%の投与群の AUC0-∞ は、それぞれ51.5、76.2 及び 113µg eq.･h/mL となり、非線形性が示唆された。 毒性試験において、ラット（投与量5、10 及び 20mg/kg）及びイヌ（投与量 1、3 及び 10mg/kg）

2 にレボブピバカインを4 週間反復皮下投与したとき、血漿中レボブピバカインの Cmax 及び AUC0-24h はいずれも用量の増加に伴い増加した。初回投与時と最終投与時のAUC0-24hを比較すると、イヌで は両者の値はほとんど同程度であったが、ラットでは最終投与時は初回投与時の約1.3～1.7 倍の値 となった。 2）分布 ラットに 14C-レボブピバカイン 3mg/kg 単回皮下投与したときの臓器・組織内放射能濃度は、投 与後 30 分では特に皮膚（投与部位）及び褐色脂肪で高く、その他多くの部位で血漿中放射能濃度 よりも高かった。皮膚（投与部位）及び褐色脂肪以外では、副腎が投与後 1 時間で最も高かった。 投与後4 時間においては、小腸、肝臓、大腸、腹腔内脂肪及び甲状腺の放射能濃度が最高値を示し た。その後、各組織の放射能濃度は徐々に低下し、投与後168 時間では最高放射能濃度よりも著し く減少した。また、全身オートラジオグラムも、臓器・組織内放射能濃度分布と同様の傾向を示し た。 有色ラットに 14C-レボブピバカインを 1mg/kg 単回静脈内投与したときの臓器・組織内放射能濃 度は、投与後2 及び 8 時間に小腸及び大腸で高い放射能が認められ、胆汁排泄が示唆された。これ らの臓器以外では、投与後 30 分までに各臓器・組織に広く分布し、副腎、眼球、肝臓、腎臓及び 脾臓で高い値を示した。投与後2 時間には、眼球、副腎及び肝臓で高い分布を示したものの、全体 の放射能は減少した。その後、各臓器・組織の放射能濃度は経時的に減少したが、眼球では投与後 168 時間においても放射能の消失遅延が認められた。 In vitro における 0.1µg/mL 及び 10µg/mL の 14C-レボブピバカインとラット、イヌ及びヒトの血漿 との血漿蛋白結合率は、0.1µg/mL の濃度ではそれぞれ 71.1%、94.3%及び 94.8%であり、10µg/mL の濃度ではそれぞれ61.1%、53.5%及び 74.5%であり、高濃度で血漿蛋白結合の飽和が認められた。 同様に精製蛋白（ヒト血清アルブミン、ヒト α1-酸性糖蛋白及びヒトグロブリン）に対する結合率 は、0.1µg/mL でそれぞれ 49.7%、82.0%及び 11.1%であり、10µg/mL でそれぞれ 53.7%、55.0%及び 8.3%であり、高濃度のヒト α1-酸性糖蛋白との結合に飽和が認められ、主要結合蛋白はヒト α1-酸性 糖蛋白であった。 ラットに 14C-レボブピバカイン 3mg/kg を単回皮下投与したときの放射能の血球移行率は、投与 後0.5～168 時間で 31.2～80.6%であった。また、イヌに14C-レボブピバカインを 0.125%、0.25%及 び0.5%の投与濃度で 6mL/h、2 時間持続硬膜外投与したときの放射能の血球移行率は、持続投与開 始後0.25 時間から 170 時間において、それぞれ 5.68～18.3%、3.89～27.1%及び 2.64～32.8%であっ た。 妊娠13 及び 19 日目の雌性ラットに14C-レボブピバカイン 3mg/kg を単回皮下投与したときの胎 盤通過性について検討した。妊娠13 及び 19 日目のいずれの時期においても、母獣組織及び胎児に おける放射能濃度は投与後1 時間でほぼ最高値を示し、投与後 4 時間から 24 時間にかけて徐々に 低下した。妊娠13 日目の投与後 1 時間における胎児中の放射能濃度は、母獣の血漿中放射能濃度 より低く、その濃度は母獣の血漿中放射能濃度の低下に伴って減少した。また、妊娠 19 日目の投 与後1 時間における胎児中の放射能濃度は、母獣の血漿中放射能濃度より低かったが、胎児の組織 内分布に顕著な差はなく、母獣の血漿中濃度と同程度か若しくはやや低かった。

3 ラットの脊髄くも膜下（第4～6 腰椎間）に14C-レボブピバカイン 3mg/kg を単回投与したときの 脊髄内濃度推移を検討した。いずれの測定時点においても、投与部位付近の放射能濃度が最も高く、 投与部位から離れるに従って低下したことから、放射能は投与局所に留まることが示された。 In vitro におけるレボブピバカインの神経組織への移行性を他の局所麻酔薬と比較検討した。いず れの薬物も時間経過とともに神経組織内濃度が増大したが、神経組織への移行性は、レボブピバカ インが最も高く、次いでロピバカイン＞リドカイン＞メピバカインの順であった。 3）代謝 ラットに 14C-レボブピバカインを単回皮下投与したときの血漿中及び尿中の主代謝物は、3-ヒド ロキシ体とその抱合体であり、胆汁中では、3-ヒドロキシ体の抱合体であった。イヌに14C-レボブ ピバカインを単回皮下投与したときの血漿中の主代謝物は、3-ヒドロキシ体及び 4-ヒドロキシ体と それぞれの抱合体であり、尿中では3-ヒドロキシ体及び 4-ヒドロキシ体の抱合体であった。イヌに 14_{C-レボブピバカインを持続硬膜外投与後の血漿中の主代謝物は、3-ヒドロキシ体、4-ヒドロキシ体、} それぞれの抱合体及びデスブチル体であり、尿中では3-ヒドロキシ体、4-ヒドロキシ体、ジヒドロ キシ体、それぞれの抱合体及びデスブチル体であった。これらの結果より、レボブピバカインは酸 化的代謝を受け、その主代謝経路はジメチルフェニル基の3 位のヒドロキシ化であり、その他にジ メチルフェニル基の4 位のヒドロキシ化、ジヒドロキシ化、さらに複素環の脱ブチル化が認められ た。なお、ヒドロキシ体は主として抱合化を受けると考えられた。 ラット及びヒトの肝スライスとレボブピバカインを作用させても、レボブピバカイン（S(-)-光学 異性体）からR(+)-光学異性体への異性化は認められなかった。 14_{C-レボブピバカインの代謝に関与するチトクロム P450 分子種をヒト肝ミクロソームで検討し}

た。レボブピバカインの代謝には主にCYP1A2 及び CYP3A4 が関与しており、CYP1A2 は 3-ヒドロ

キシ体生成（このときのKm は 22.9μM 及び Vmax は 55.2pmol/min・mg protein であった）に関与し、 CYP3A4 はデスブチル体生成に関与していた。 ラットにレボブピバカイン1 及び 10mg/kg を 1 日 1 回 7 日間反復皮下投与したときの肝薬物代謝 酵素系に対する影響を検討したところ、いずれの用量においてもミクロソーム蛋白量の減少が認め られ、高用量群では各種薬物代謝酵素活性のうち、アミノピリン N-脱メチル化酵素及びアニリン 4-水酸化酵素の活性低下が認められた。 4）排泄 ラットに14C-レボブピバカイン 3mg/kg を単回皮下投与したときの放射能の排泄は、投与後 72 時 間でほぼ終了し、約39%が尿中に及び約 58%が糞中に排泄され、胆汁中には、投与後 48 時間まで に約80%が排泄された。ラットに 14C-レボブピバカイン 1mg/kg を静脈内投与したときの放射能の 排泄は、投与後168 時間までに約 22%が尿中に、約 70%が糞中に排泄された。イヌに14C-レボブピ バカインを硬膜外（1mg/kg 投与）及び皮下（1、3mg/kg 投与）に単回投与したときの放射能の排泄 は、投与後72 時間でほぼ終了し、約 54～60%が尿中に、約 34～40%が糞中に排泄された。また、 イヌに1mg/kg 脊髄くも膜下に投与したときの放射能の排泄は、投与後 168 時間でほぼ終了し、約 62%が尿中に、約 34%が糞中に排泄された。従って、放射能の体内残存性は認められなかった。

4 授乳ラットに 14C-レボブピバカインを 3mg/kg の用量で皮下投与したときの乳汁中排泄を検討し た。乳汁中放射能濃度は投与後1 時間で最高値となり、血漿中放射能濃度の 3.7 倍の値を示した。 その後、乳汁中放射能濃度は、投与後4 時間まで血漿中放射能濃度よりも高値で推移し、投与後 6 時間以降は血漿中放射能濃度に比べて速やかに低下した。 5）薬物動態学的相互作用 ヒト肝ミクロソームプールを用いて、CYP の各分子種（CYP1A2、2A6、2C8、2C9、2C19、2D6、

2E1 及び 3A4）に対するレボブピバカインの阻害作用を in vitro で検討した。レボブピバカインは CYP1A2、2C19、2D6 及び 3A4 に対し阻害作用を示し、特に CYP2D6 に対して強い阻害作用を示し た。 以上の皮下投与したラット、皮下及び硬膜外投与したイヌにおけるレボブピバカインの体内動態を 図2.6.4.1-1 に示した。 図2.6.4.1-1 レボブピバカインの体内動態 投与量：皮下投与のラット及びイヌ、3mg/kg 硬膜外投与のイヌ、1mg/kg 消化管 肝臓 循環血 組織 皮下及び硬膜外投与量（100%） 吸収 糞 ラット皮下（約58%／168h） イヌ皮下（約38%／168h） イヌ硬膜外（約42%／168h） 胆汁 ラット皮下（約80%／48h） 再吸収 尿 ラット皮下（約39%／168h） イヌ皮下（約58%／168h） イヌ硬膜外（約59%／168h）

5 2.6.4.2 分析法 1）標識化合物 （1）被験物質 試験に用いた14C-レボブピバカインは、 株式会社において 合成された。図2.6.4.2-1 に標識位置を示し、比放射能及び放射化学的純度を表 2.6.4.2-1 に示した。 図2.6.4.2-1 14C-レボブピバカインの標識位置（＊） 表2.6.4.2-1 14C-レボブピバカインの比放射能及び放射化学的純度 バッチ番号 比放射能 放射化学的純度 1.48GBq/mmoL 99% 2.59GBq/mmoL 99.7% 2.59GBq/mmoL 99.88% 2.57GBq/mmoL 98.2% 合成場所及び入手先： 株式会社 （2）放射能測定法 放射能の測定は試料調製後、液体シンチレーションカウンターを用いて行った。放射能量は、 外部標準線源法により計数効率の補正を行い、測定値からバックグラウンド値を差し引いて算出 した。なお、バックグラウンド値の2 倍の放射能を検出限界とした。放射能量はいずれもレボブ ピバカイン当量に換算して表示した。 また、ラット及びイヌの一部の試験においては生体試料中の未変化体及び代謝物の放射能濃度 をRI-HPLC で分離し測定した。 2）非標識化合物 （1）被験物質 試験に用いたレボブピバカインの原薬は、 社から提供された純度99%以上の ものを使用した。 （2）非臨床薬物動態試験における濃度測定法 ラット坐骨神経組織中におけるレボブピバカインの濃度測定は、適切なキャリブレーションの 範囲内で生体試料ホモジネートにレボブピバカインを添加して作成した検量線を用いて行った。

C

H

₃

N

C

H

₃

CH

₃

N

H

O

H

・HCl

＊

6 ①ラット坐骨神経組織中レボブピバカイン濃度測定法・・・・・・・・・添付資料4.2.2.1-1 ラット坐骨神経組織中におけるレボブピバカインの濃度測定は、HPLC-UV 法を用いて行っ た。本測定法の相関係数、日内再現性の真度（偏差）及び精度（変動係数）は、0.005～2.5mg/g の濃度範囲でそれぞれ0.99 以上、-3.6～6.0%及び 0.3～1.9%であった。 （3）トキシコキネティクスにおける濃度測定法 毒性試験における血漿中レボブピバカイン濃度測定は、血漿にレボブピバカインを添加して作 成した検量線を用いて行った。 ①ラット及びイヌ血漿中レボブピバカインのLC/MS/MS による濃度測定法 ・・・・・・添付資料4.2.2.1-2 ラット及びイヌ血漿中レボブピバカイン濃度の測定は、LC/MS/MS 法を用いて行った。ラッ ト血漿においては、5～2000ng/mL の濃度範囲で相関係数は 0.99 以上であり、日内再現性の真 度及び精度はそれぞれ-6.8～-4.2%及び 2.2～4.6%であり、日間再現性の真度及び精度はそれぞ れ-7.6～-1.1%及び 0.9～5.0%であった。また、イヌ血漿においては、5～2000ng/mL の濃度範囲 で相関係数は0.99 以上であり、日内再現性の真度及び精度はそれぞれ-1.9～9.6%及び 0.9～4.6% であり、日間再現性の真度及び精度はそれぞれ0.4～1.6%及び 1.1～2.2%であった。 2.6.4.3 吸収 1）単回投与後の血漿中濃度 レボブピバカインを臨床投与経路である硬膜外、代替経路である皮下、全身暴露の程度を比較す るために静脈内及び脊髄くも膜下に単回投与したときの血漿中放射能濃度をラット（SD）及びイヌ （ビーグル）で検討した。 （1）ラット レボブピバカインをラットの皮下及び静脈内に単回投与したときの血漿中放射能濃度を検討 した。 ①ラット単回皮下投与後における血漿中濃度・・・・・・・・・・・・・・・添付資料4.2.2.2-1 雄性ラットに 14C-レボブピバカインを 1、3 及び 10mg/kg の用量で単回皮下投与したときの 血漿中放射能濃度推移及び投与量と AUC0-∞との関係を図2.6.4.3-1 に、血漿中動態パラメータ を表2.6.4.3-1 に示した。 いずれの用量においても血漿中放射能濃度は投与後1.00 時間に Cmax に達した後、2 相性に 消失した。それぞれの相における半減期は、Tmax から投与後 4 または 8 時間までが 2.55～3.59 時間、投与後24 時間から 168 時間までが 45.9～47.2 時間であった。また、血漿中放射能濃度、 Cmax 及び AUC0-∞は用量に依存して増加したことから、1～10mg/kg の用量範囲において線形性 を示すことが示唆された。また、1mg/kg の用量における吸収率を皮下及び静脈内投与時の AUC0-∞（添付資料4.2.2.2-1 参照）より算出すると 99.4%となり、大部分が血漿中に吸収される ことが示唆された。

7 （A） 0 24 48 72 96 120 144 168 1E-3 0.01 0.1 1 10 0 6 12 18 24 0 01 0.1 1 10 放射能 濃度 ( μ g eq /mL ) 時間 (h)

1mg/kg

3mg/kg

10mg/kg

放射 能濃度 ( μ g eq. /m L) 時間 (h) （B） 0 2 4 6 8 10 12 0 5 10 15 20 25 30 35 AUC 0-∞ ( μ g eq. ・ h/ m L) 投与量 (mg/kg) 図2.6.4.3-1 ラットに14C-レボブピバカイン（1、3 及び 10mg/kg）を単回皮下投与したときの 血漿中放射能濃度推移（A）及び投与量と AUC0-∞との関係（B） シンボルは平均値±標準偏差（n＝3）で示す 血漿中放射能濃度推移の右上の図は、投与後24 時間までを拡大したものを示す

8 表2.6.4.3-1 ラットに14C-レボブピバカイン（1、3 及び 10mg/kg）を単回皮下投与 したときの放射能の血漿中動態パラメータ 14_{C-レボブピバカイン投与量} 血漿中動態パラメータ 1mg/kg 3mg/kg 10mg/kg Tmax （h） 1.00 ± 0.00 1.00 ± 0.00 1.00 ± 0.00 Cmax （µg eq./mL） 0.162 ± 0.029 0.324 ± 0.055 2.05 ± 0.77 T1/2 αa） （h） 3.48 ± 2.59 3.59 ± 1.02 2.55 ± 1.21 T1/2 βb） （h） 45.9 ± 3.7 47.2 ± 2.4 46.8 ± 0.2 AUC0-168 h （µg eq.･h/mL） 2.93 ± 0.07 7.07 ± 0.52 26.8 ± 2.2 AUC0-∞ （µg eq.･h/mL） 3.12 ± 0.03 7.64 ± 0.46 28.7 ± 2.6 半減期算出時間範囲：a）Tmax～投与後4または8時間、b）投与後24～168時間 数値は平均値±標準偏差（n=3）で示す ②ラット単回静脈内投与後における血漿中濃度・・・・・・添付資料4.2.2.2-1 及び 4.2.2.2-2 雄性ラットに14C-レボブピバカインを 1mg/kg の用量で単回静脈内投与したときの血漿中放 射能濃度推移を図2.6.4.3-2 に、血漿中動態パラメータを表 2.6.4.3-2 に示した。 投与後5 分の血漿中放射能濃度は 0.55µg eq./mL で、その後約 20 分の半減期で急速に減少し、 投与後4～6 時間に放射能濃度のわずかな上昇（0.10µg eq./mL）がみられた。その後約 20 時間 の半減期で緩やかに減少し、投与後 48 時間には投与後 5 分の約 1/30 の濃度まで低下した。 AUC0-∞は3.14µg eq.･h/mL であった。また、投与後 4～6 時間にみられた放射能濃度の上昇は、 糞中排泄率よりも胆汁中排泄率が高いことから（添付資料4.2.2.2-1 参照）、腸肝循環に起因す るものであることが示唆された。 0 10 20 30 40 50 0.01 0.1 1

放射能濃度

(

μ

g eq.

/m

L)

時間

(h)

図2.6.4.3-2 ラットに14C-レボブピバカイン（1mg/kg）を単回静脈内投与したときの 血漿中放射能濃度推移 シンボルは平均値±標準偏差（n＝4）で示す

9 表2.6.4.3-2 ラットに14C-レボブピバカイン（1mg/kg）を単回静脈内投与 したときの放射能の血漿中動態パラメータ 14_{C-レボブピバカイン投与量} 血漿中動態パラメータ 1mg/kg AUC0-∞ （µg eq.･h/mL） 3.14 ± 0.24 T1/2 αa） （h） 0.312 ± 0.046 T1/2 βb） （h） 20.6 ± 2.8 Vdss （L/kg） 8.61 ± 1.77 半減期算出時間範囲：a）投与後5～30分、b）投与後8～48時間 数値は平均値±標準偏差（n=4）で示す （2）イヌ レボブピバカインをイヌの硬膜外、皮下及び脊髄くも膜下に単回投与したときの血漿中放射能 濃度を検討した。 ①イヌ単回硬膜外投与後における血漿中濃度・・・・・・・・・・・・・・・添付資料4.2.2.2-3 雄性イヌに 14C-レボブピバカインを 1mg/kg の用量で単回硬膜外投与したときの血漿中放射 能濃度推移を図2.6.4.3-3 に、血漿中動態パラメータを表 2.6.4.3-3 に示した。 血漿中放射能濃度は投与後0.58 時間に Cmax に達した後、2 相性に消失した。それぞれの相 における半減期は、Tmax から投与後 8 時間までが 6.28 時間で、投与後 24 時間から 168 時間ま でが約100 時間であり、AUC0-∞は23.9 µg eq.･h/mL であった。 0 24 48 72 96 120 144 168 0.01 0.1 1 0 6 12 18 24 0.01 0.1 1 放射 能濃 度 (μ g e q. /m L) 時間 (h)

放

射能濃度

( μ g eq ./m L)

時間

(h) 図2.6.4.3-3 イヌに14C-レボブピバカイン（1mg/kg）を単回硬膜外投与したときの 血漿中放射能濃度推移 シンボルは平均値±標準偏差（n＝3）で示す 血漿中放射能濃度推移の右上の図は、投与後24 時間までを拡大したものを示す

10 表2.6.4.3-3 イヌに14C-レボブピバカイン（1mg/kg）を単回硬膜外投与 したときの放射能の血漿中動態パラメータ 14_{C-レボブピバカイン投与量} 血漿中動態パラメータ 1mg/kg Tmax （h） 0.58 ± 0.38 Cmax （µg eq./mL） 0.572 ± 0.089 T1/2 αa） （h） 6.28 ± 0.77 T1/2 βb） （h） 97.1 ± 14.6 AUC0-168 h （µg eq.･h/mL） 17.3 ± 3.8 AUC0-∞ （µg eq.･h/mL） 23.9 ± 7.1 半減期算出時間範囲：a）Tmax～投与後 8 時間、b）投与後 24～168 時間 数値は平均値±標準偏差（n=3）で示す ②イヌ単回皮下投与後における血漿中濃度・・・・・・・・・・・・・・・添付資料4.2.2.2-4 雄性イヌに14C-レボブピバカインを 1 及び 3mg/kg の用量で単回皮下投与したときの血漿中 放射能濃度推移を図2.6.4.3-4 に、血漿中動態パラメータを表 2.6.4.3-4 に示した。 1mg/kg の用量で投与したとき、血漿中放射能濃度は投与後 0.42 時間に Cmax に達した後、3 相性に消失した。それぞれの相における半減期は、Tmax から投与後 4 時間までが 2.28 時間で、 投与後4 時間から 48 時間までが 26.1 時間で、投与後 48 時間から 168 時間までが 136 時間であ った。また、3mg/kg の用量で投与したとき、血漿中放射能濃度は、投与後 0.83 時間に Cmax に達した後、Tmax から投与後 8 時間までは 4.00 時間の半減期で消失した。その後、投与後 24 時間に小ピークを示し、投与後48 時間から 168 時間までは 134 時間の半減期で消失した。AUC0-∞ 及びCmax ともに用量に依存して増加したことから、1～3mg/kg の用量範囲において線形性を 示すことが示唆された。また、3mg/kg の用量で投与したときにみられた投与後 24 時間の小ピ ークは、ラットと同様に腸肝循環に起因するものであることが示唆された。

11 0 24 48 72 96 120 144 168 0.01 0.1 1 10 0 6 12 18 24 0 01 0.1 1 10 放射能濃 度 ( μ g eq /m L) 時間 (h)

1mg/kg

3mg/kg

放射能 濃度 ( μ g eq. /m L) 時間 (h) 図2.6.4.3-4 イヌに14C-レボブピバカイン（1 及び 3mg/kg）を単回皮下投与したときの 血漿中放射能濃度推移 シンボルは平均値±標準偏差（n＝3）で示す 血漿中放射能濃度推移の右上の図は、投与後24 時間までを拡大したものを示す 表2.6.4.3-4 イヌに14_{C-レボブピバカイン（1 及び 3mg/kg）を単回皮下投与} したときの放射能の血漿中動態パラメータ 14_{C-レボブピバカイン投与量} 血漿中動態パラメータ 1mg/kg 3mg/kg Tmax （h） 0.42 ± 0.14 0.83 ± 0.29 Cmax （µg eq./mL） 0.667 ± 0.181 1.29 ± 0.46 T1/2 α （h） 2.28 ± 0.26a） 4.00 ± 0.50d） T1/2 β （h） 26.1 ± 3.5b） － T1/2 γ （h） 136 ± 27c） 134 ± 41c） AUC0-168 h （µg eq.･h/mL） 12.3 ± 1.7 38.0 ± 0.9 AUC0-∞ （µg eq.･h/mL） 19.6 ± 4.5 61.1 ± 12.0 半減期算出時間範囲：a）Tmax～投与後 4 時間、b）投与後 4～48 時間、 c）投与後 48～168 時間、d）Tmax～投与後 8 時間 数値は平均値±標準偏差（n=3）で示す －：算出できず

12 ③イヌ単回脊髄くも膜下投与後における血漿中濃度・・・・・・・・・・・・添付資料4.2.2.2-5 雄性イヌに 14C-レボブピバカインを 1mg/kg の用量で単回脊髄くも膜下投与したときの血漿 中動態パラメータを表2.6.4.3-5 に示した。 血漿中放射能濃度は投与後0.33 時間に Cmax に達した後、3 相性に消失した。それぞれの相 における半減期は、Tmax から投与後 4 時間までが 2.39 時間、投与後 4 時間から 24 時間までが 11.1 時間、投与後 24 時間から 168 時間までが約 100 時間であった。また、AUC0-∞は15.9µg eq.･ h/mL であった。 表2.6.4.3-5 イヌに14C-レボブピバカイン（1mg/kg）を単回脊髄くも膜下投与 したときの放射能の血漿中動態パラメータ 14_{C-レボブピバカイン投与量} 血漿中動態パラメータ 1mg/kg Tmax （h） 0.33 ± 0.14 Cmax （µg eq./mL） 0.834 ± 0.061 T1/2 αa） （h） 2.39 ± 0.18 T1/2 βb） （h） 11.1 ± 0.8 T1/2 γc） （h） 99.9 ± 21.0 AUC0-168 h （µg eq.･h/mL） 11.5 ± 1.5 AUC0-∞ （µg eq.･h/mL） 15.9 ± 3.6 半減期算出時間範囲：a）Tmax～投与後 4 時間、b）投与後 4～24 時間、 c）投与後 24～168 時間 数値は平均値±標準偏差（n=3）で示す 2）持続投与後の血漿中濃度 レボブピバカインを臨床投与経路である硬膜外で持続投与したときの血漿中放射能濃度をイヌ （ビーグル）で検討した。 （1）イヌ持続硬膜外投与後における血漿中濃度・・・・・・・・・・・・・・・添付資料 4.2.2.2-6 雄性イヌに14C-レボブピバカインを 0.125%、0.25%及び 0.5%の投与液濃度で 6mL/h、2 時間 持続硬膜外投与したときの血漿中放射能濃度推移及び投与濃度と AUC0-∞との関係を図 2.6.4.3-5 に、血漿中動態パラメータを表 2.6.4.3-6 に示した。 0.125%、0.25%及び 0.5%で 6mL/h、2 時間持続硬膜外投与したときの血漿中放射能濃度は、 いずれも持続投与開始後から2.06～2.19 時間に Cmax に達した後 2 相性に消失した。それぞれ の相における半減期は、Tmax から持続投与開始後 10 または 26 時間までが 10.9～12.6 時間で、 持続投与開始後50 または 74 時間から 170 時間までが 153～174 時間であった。AUC0-∞は0.125%、 0.25%及び 0.5%の投与群でそれぞれ 51.5、76.2 及び 113µg eq.･h/mL であり、投与濃度と AUC0-∞ との関係を解析した結果、非線形性を示すことが示唆された。また、T1/2 βの用量依存性をTukey 検定（有意水準 5%）した結果、有意差は認められなかったことから、放射能の消失に対し用 量増加による影響はないものと考えられた。

13 （A） 0 25 50 75 100 125 150 175 0.01 0.1 1 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 0.01 0.1 1 10 持続投与 放 射能濃度 ( μ g e q /m L) 時間 (h)

0.125%

0.25%

0.5%

放 射能濃 度 ( μ g eq ./m L) 時間 (h) （B） 0.00 0.25 0.50 0.75 0 20 40 60 80 100 120 140 AUC 0-∞ ( μ g eq . ・ h/m L) 投与濃度 (%) 図2.6.4.3-5 イヌに14C-レボブピバカイン（0.125%、0.25%及び 0.5%）を 持続硬膜外投与（6mL/h、2 時間）したときの血漿中放射能濃度推移（A） 及び投与濃度とAUC0-∞との関係（B） シンボルは平均値±標準偏差（n＝3）で示す 血漿中放射能濃度推移の右上の図は、投与後10 時間までを拡大したものを示す

14 表2.6.4.3-6 イヌに14C-レボブピバカイン（0.125%、0.25%及び 0.5%）を持続硬膜外投与 （6mL/h、2 時間）したときの放射能の血漿中動態パラメータ 14_{C-レボブピバカイン投与量（投与液濃度×6mL/h×2h）} 血漿中動態パラメータ 0.125% 0.25% 0.5% Tmax （h） 2.19 ± 0.10 2.06 ± 0.05 2.14 ± 0.10 Cmax （µg eq./mL） 0.871 ± 0.206 1.39 ± 0.24 2.10 ± 0.34 T1/2 αa） （h） 10.9 ± 3.6 11.1 ± 0.5 12.6 ± 1.3 T1/2 βb） （h） 153 ± 6 174 ± 10 161 ± 18 AUC0-170 h （µg eq.･h/mL） 30.8 ± 4.9 43.3 ± 10.3 68.6 ± 8.5 AUC0-∞ （µg eq.･h/mL） 51.5 ± 11.5 76.2 ± 23.7 113 ± 20 MRT0-∞ （h） 190 ± 21 209 ± 25 190 ± 33 Vdss （L） 56.2 ± 6.2 85.9 ± 16.8 101 ± 12 半減期算出時間範囲：a）Tmax～持続投与開始後10または26時間、 b）持続投与開始後50または74～170時間 数値は平均値±標準偏差（n=3）で示す 3）反復投与後の血漿中濃度（トキシコキネティクス） ラット（SD）及びイヌ（ビーグル）の 4 週間反復皮下（代替経路）投与毒性試験において血漿中 レボブピバカイン濃度を測定し、反復投与したときのレボブピバカインの曝露量を検討した。 （1）ラットにおける 4 週間反復皮下投与毒性試験のトキシコキネティクスデータ ・・・・・・添付資料4.2.3.2-1 雄性及び雌性ラットにレボブピバカインを5、10 及び 20mg/kg の用量で 1 日 1 回 4 週間反復皮 下投与したときの初回投与時及び最終投与時の血漿中レボブピバカイン濃度を図2.6.4.3-6 に示し、 血漿中動態パラメータを表2.6.4.3-7 に示した。 レボブピバカインの投与後における Cmax 及び AUC0-24hは用量の増加に伴い増加した。また、 レボブピバカインのAUC0-24hは、初回投与時に比較して最終投与時には約1.3～1.7 倍となったが、 投与後 24 時間ではレボブピバカインが検出限界以下であったことから、蓄積性はないと考えら れた。更に、レボブピバカインの血漿中濃度推移及び血漿中動態パラメータは、雌雄間で同程度 であった。

15 0 2 4 6 8 10 12 1E-3 0.01 0.1 1 10

雄

血漿中濃 度 ( μ g/ m L ) 時間 (h) 5mg/kg初回投与時 5mg/kg最終投与時 10mg/kg初回投与時 10mg/kg最終投与時 20mg/kg初回投与時 20mg/kg最終投与時 0 2 4 6 8 10 12 1E-3 0.01 0.1 1 10

雌

血漿中濃 度 ( μ g/ m L ) 時間 (h) 5mg/kg初回投与時 5mg/kg最終投与時 10mg/kg初回投与時 10mg/kg最終投与時 20mg/kg初回投与時 20mg/kg最終投与時 図2.6.4.3-6 ラットにレボブピバカイン（5、10 及び 20mg/kg/日）を 4 週間反復皮下投与 したときの血漿中濃度推移 シンボルは平均値±標準偏差（各時点n=4）で示す 表2.6.4.3-7 ラットにレボブピバカイン（5、10 及び 20mg/kg/日）を 4 週間反復皮下投与 したときの血漿中動態パラメータ レボブピバカイン投与量 5mg/kg 10mg/kg 20mg/kg 血漿中動態パラメータ 性別 初回投与時 最終投与時 初回投与時 最終投与時 初回投与時 最終投与時 雄 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 1.0 Tmax （h） 雌 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 雄 0.239 0.322 0.326 0.650 0.778 1.24 Cmax （µg/mL） 雌 0.212 0.308 0.432 0.551 1.41 0.972 雄 0.610 0.989 1.27 2.12 2.48 4.23 AUC0-24 h （µg･h/mL） 雌 0.557 0.861 1.09 1.80 2.64 3.32 数値は雄及び雌それぞれの平均値（各時点n=4）から求めた値を示す （2）イヌにおける 4 週間反復皮下投与毒性試験のトキシコキネティクスデータ ・・・・・・添付資料4.2.3.2-3 雄性及び雌性イヌにレボブピバカインを1、3 及び 10mg/kg の用量で 1 日 1 回 4 週間反復皮下 投与したときの初回投与時及び最終投与時の血漿中レボブピバカイン濃度を図2.6.4.3-7 に、血漿 中動態パラメータを表2.6.4.3-8 に示した。 レボブピバカインの投与後におけるCmax 及び AUC0-24hは投与量の増加に伴い増加した。レボ ブピバカインの血漿中動態は、初回投与時と最終投与時で同程度であり、さらに、投与後 24 時 間ではレボブピバカインが検出限界以下であったことから、蓄積性はないと考えられた。更に、 レボブピバカインの血漿中濃度推移及び血漿中動態パラメータは雌雄間で同程度であった。

16 0 2 4 6 8 10 12 1E-3 0.01 0.1 1 10

雄

血漿中濃 度 ( μ g/ m L) 時間 (h) 1mg/kg初回投与時 1mg/kg最終投与時 3mg/kg初回投与時 3mg/kg最終投与時 10mg/kg初回投与時 10mg/kg最終投与時 0 2 4 6 8 10 12 1E-3 0.01 0.1 1 10

雌

血漿中濃 度 ( μ g/ m L) 時間 (h) 1mg/kg初回投与時 1mg/kg最終投与時 3mg/kg初回投与時 3mg/kg最終投与時 10mg/kg初回投与時 10mg/kg最終投与時 図2.6.4.3-7 イヌにレボブピバカイン（1、3 及び 10mg/kg/日）を 4 週間反復皮下投与 したときの血漿中濃度推移 シンボルは平均値±標準偏差（各 n=3）で示す ただし、10mg/kg 投与群のみ平均値±標準偏差（各 n=5）で示す 表2.6.4.3-8 イヌにレボブピバカイン（1、3 及び 10mg/kg/日）を 4 週間反復皮下投与 したときの血漿中動態パラメータ レボブピバカイン投与量 1mg/kg 3mg/kg 10mg/kg 血漿中動態パラメータ 性別 初回投与時 最終投与時 初回投与時 最終投与時 初回投与時 最終投与時 雄 1.7 ± 2.0 0.9 ± 0.9 0.3 ± 0.0 0 3 ± 0.0 0.4 ± 0.1 0.4 ± 0.1 Tmax （h） 雌 0.3 ± 0.1 1.6 ± 2.1 0.3 ± 0.1 0.4 ± 0.1 0.5 ± 0.1 0.4 ± 0.1 雄 0.263 ± 0.090 0 301 ± 0.019 1.25 ± 0.22 1.41 ± 0.23 1.78 ± 0.79 2.42 ± 1.07 Cmax （µg/mL） 雌 0.282 ± 0.219 0 236 ± 0.238 0.910 ± 0.709 0.934 ± 0.698 1.76 ± 0.68 2.04 ± 0.80 雄 1.04 ± 0.38 1.11 ± 0.50 2.87 ± 0.75 2.62 ± 1.08 6.94 ± 2.56 8.03 ± 3.03 AUC0-24 h （µg･h/mL） 雌 1.03 ± 0.54 1.09 ± 0.59 1.87 ± 0.50 2.43 ± 0.28 6.10 ± 1.18 7.88 ± 2.46 数値は平均値±標準偏差（各n=3）で示す ただし、10mg/kg投与群のみ平均値±標準偏差（各n=5）で示す 2.6.4.4 分布 1）組織分布試験 レボブピバカインを皮下（代替経路）に単回投与したときの臓器及び組織分布をラット（SD）で 検討した。また、有色ラット（pigmented PVG）を用いてレボブピバカインを静脈内に単回投与後、 同様に臓器及び組織内濃度を測定し、色素に対する結合性を検討した。 （1）単回皮下投与後の臓器・組織内濃度・・・・・・・・・・・・・・・・・・添付資料 4.2.2.2-1 雄性ラット（SD）に14C-レボブピバカインを 3mg/kg の用量で単回皮下投与したときの臓器・ 組織内放射能濃度を表2.6.4.4-1 に示した。 皮膚（投与部位）及び褐色脂肪では、投与後4 時間まで高い放射能が認められたが、その後速 やかに低下した。その他の臓器・組織では、投与後30 分で、副腎が最も高く、次いで肺、腎臓、

17 肝臓、小腸、脾臓、下垂体、腸管膜リンパ、甲状腺、膵臓、心臓、脳、胃、前立腺、皮膚（側腹 部）、腹腔内脂肪、精巣及び大腸の順に比較的高い分布を示し、投与後1 時間においては、副腎 が最も高く、次いで小腸、肺、肝臓、腎臓、脾臓、腸管膜リンパ、下垂体、腹腔内脂肪、心臓、 膵臓、精巣、脳、甲状腺、前立腺、皮膚（側腹部）、精巣上体、胃及び大腸の順であった。投与 後4 時間においては、小腸、肝臓、大腸、腹腔内脂肪及び甲状腺の放射能濃度が最高値を示した。 各組織における放射能濃度はその後徐々に低下し、投与後168 時間では最高放射能濃度よりも著 しく低下し、検出限界未満の組織もあった。特に、投与後 30 分の褐色脂肪組織に高い放射能濃 度が認められたが、血漿中放射能濃度の低下と共に減少したため、問題はないと考えられる。 表2.6.4.4-1 ラット（SD）に14C-レボブピバカイン（3mg/kg）を単回皮下投与したときの 臓器・組織内放射能濃度 組織内放射能濃度 (µg eq./mL or g) 臓器・組織 30分 1時間 4時間 24時間 168時間 血漿 0.272 ± 0.068 0.276 ± 0.005 0.171 ± 0.025 0.0708 ± 0.0114 0.0074 ± 0.0007 血液 0.212 ± 0.016 0.232 ± 0.016 0.153 ± 0.006 0.0640 ± 0.0097 0.0207 ± 0.0022 脳 0.534 ± 0.117 0.645 ± 0.026 0.270 ± 0.093 0.0074 ± 0.0006 N.D. 下垂体 0.851 ± 0.343 1.00 ± 0.18 0.704 ± 0.293 0.0710 ± 0.0061 N.D. 眼球 0.264 ± 0.137 0.248 ± 0.042 0.174 ± 0.012 0.0191 ± 0.0024 N.D. 甲状腺 0.638 ± 0.074 0.603 ± 0.207 0.659 ± 0.172 0.193 ± 0.020 N.D. 心臓 0.579 ± 0.141 0.774 ± 0.063 0.434 ± 0.082 0.0818 ± 0.0056 0.0098 ± 0.0046 肺 1.69 ± 0.23 2.68 ± 0.70 0.910 ± 0.307 0.113 ± 0.007 0.0306 ± 0.0196 肝臓 1.31 ± 0.18 1.97 ± 0.23 2.86 ± 0.16 0.893 ± 0.110 0.190 ± 0.029 脾臓 1.05 ± 0.17 1.20 ± 0.06 0.775 ± 0.220 0.119 ± 0.012 0.0199 ± 0.0036 膵臓 0.586 ± 0.107 0.767 ± 0.060 0.535 ± 0.130 0.0535 ± 0.0144 0.0100 ± 0.0043 腎臓 1.69 ± 0.02 1.66 ± 0.09 1.26 ± 0.12 0.251 ± 0.027 0.0847 ± 0.0752 副腎 2.19 ± 0.36 3.30 ± 0.24 3.21 ± 0.51 0.753 ± 0.068 0.0407 ± 0.0064 胃 0.521 ± 0.325 0.514 ± 0.057 0.410 ± 0.060 0.0545 ± 0.0138 0.0107 ± 0.0046 小腸 1.30 ± 0.86 2.76 ± 0.53 3.91 ± 0.68 0.567 ± 0.072 0.0206 ± 0.0101 大腸 0.337 ± 0.126 0.443 ± 0.017 1.51 ± 0.91 0.853 ± 0.232 0.0165 ± 0.0109 腹腔内脂肪 0.349 ± 0.087 0.910 ± 0.270 1.31 ± 0.29 0.0417 ± 0.0012 N.D. 褐色脂肪 122 ± 52 10.4 ± 11.0 21.2 ± 24.8 0.211 ± 0.029 0.0245 ± 0.0123 腸管膜リンパ節 0.671 ± 0.084 1.10 ± 0.39 0.728 ± 0.197 0.128 ± 0.014 0.0132 ± 0.0024 前立腺 0.481 ± 0.027 0.598 ± 0.159 0.368 ± 0.184 0.0573 ± 0.0131 0.0100 ± 0.0121 精巣 0.339 ± 0.086 0.678 ± 0.105 0.460 ± 0.133 0.0566 ± 0.0144 0.0050 ± 0.0043 精巣上体 0.264 ± 0.071 0.576 ± 0.052 0.512 ± 0.136 0.0603 ± 0.0141 0.0098 ± 0.0027 筋肉 0.170 ± 0.040 0.237 ± 0.003 0.141 ± 0.037 0.0128 ± 0.0036 N.D. 皮膚 (投与部位) 120 ± 66 60.1 ± 7.8 6.83 ± 3.58 0.421 ± 0.269 0.229 ± 0.104 皮膚 (側腹部) 0.409 ± 0.152 0.596 ± 0.109 0.404 ± 0.106 0.0688 ± 0.0039 0.0208 ± 0.0155 N.D.：検出されず 数値は平均値±標準偏差（n=3）で示す

18 （2）単回静脈内投与後の臓器・組織内濃度・・・・・・・・・・・・・・・添付資料 4.2.2.2-2 有色雄性ラット（pigmented PVG）に14C-レボブピバカインを 1mg/kg の用量で単回静脈内投与 後30 分、2、8、24、72 及び 168 時間の臓器・組織内放射能濃度を表 2.6.4.4-2 に示した。 放射能は投与後 30 分までに各臓器・組織に広く分布し、特に小腸、副腎、眼球、肝臓、腎臓 及び脾臓で高い値を示したが、投与後2 時間には、小腸、眼球、大腸、副腎及び肝臓で比較的高 い分布を示したものの、全体の放射能が減少した。その後、各臓器・組織の放射能は経時的に減 少したが、眼球では投与後168 時間においても放射能の消失が遅延し、放射能とメラニンとの結 合が示唆された。 表2.6.4.4-2 ラット（pigmented PVG）に14C-レボブピバカイン（1mg/kg）を単回静脈内投与 したときの臓器・組織内放射能濃度 放射能濃度（µg eq./g） 臓器・組織 30 分 2 時間 8 時間 24 時間 72 時間 168 時間 副腎 5.67 1.99 1.47 0.46 0.22 0.02 脳 0.59 0.09 0.01 0.00 * _0.00 * _0.00 * 眼球 5.14 3.51 1.77 0.76 0.33 0.14 心臓 0.74 0.29 0.13 0.04 0.01 0.00 * 腎臓 1.76 0.67 0.31 0.13 0.04 0.02 肝臓 2.85 1.53 0.88 0.43 0.24 0.08 肺 1.18 0.37 0.14 0.05 0.02 0.01 脾臓 1.64 0.46 0.15 0.05 0.01 0.01 精巣 0.84 0.20 0.05 0.02 0.01 0.00 * 甲状腺 0.79 0.33 0.29 0.10 0.01 * _0.00 * 胃 1.21 0.39 0.06 0.00 0.00 0.00 * 小腸 9.86 18.89 5.27 1.45 0.09 0.04 大腸 0.25 3.11 18.82 1.73 0.16 0.04 屍体 0.51 0.22 0.04 0.01 0.00 * _0.00 * 血液 0.17 0.06 0.03 0.01 0.01 0.00 血漿 0.22 0.08 0.05 0.02 0.01 0.00 * 数値は各時点（n=1）のデータで示す。 *：バックグランド以上 30d.p m.未満のデータより算出 （3）全身オートラジオグラム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・添付資料 4.2.2.2-1 雄性ラット（SD）に14_{C-レボブピバカインを 3mg/kg の用量で単回皮下投与したときの全身オ} ートラジオグラムを図2.6.4.4-1 に示した。 投与後 1 時間及び 4 時間で、投与部位及び腸管内容物に高い放射能が検出されたほか、肝臓、 副腎、ハーダー腺、顎下腺、胃内容物及び膀胱尿にも比較的高い放射能が認められた。投与後24 時間では、腸管内容物に高い放射能が存在し、肝臓にも放射能が検出された。更に、投与後 168 時間においても、投与部位と肝臓に放射能がわずかに検出された。本結果は摘出臓器での分布試 験結果に一致し、投与後1 時間で膀胱尿に高い放射能が認められたことから、放射能の尿中排泄 が速やかであることが示された。

19 1 時間 4 時間 24 時間 168 時間 図2.6.4.4-1 ラットに14C-レボブピバカイン（3mg/kg）を単回皮下投与したときの 全身オートラジオグラム 精巣 皮膚（側腹部） 胃内容物 肝臓 ハーダー腺 骨髄 副腎 投与部位 膀胱尿 椎骨 肝臓 心臓 肺 顎下腺 下垂体 腸管内容物 _{脊髄 投与部位} 脳 腸管内容物 投与部位 褐色脂肪 下垂体 脳 脊髄 椎骨 精巣 _肝臓血液 _肺 顎下腺 盲腸内容物 副腎 腸管内容物 肝臓 血液 腸管内容物 肝臓 投与部位 ハーダー腺 精巣上体 盲腸 副腎 心臓 肺 _{ハーダー腺} 精巣 _{盲腸内容物} 腸管内容物胃内容物 顎下腺

20 2）血漿蛋白結合（in vitro）・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・添付資料 4.2.2.3-1 ラット、イヌ及びヒト血漿に14C-レボブピバカインを添加し、限外濾過法を用いて検討した蛋白 結合率を表 2.6.4.4-3 に示した。レボブピバカインのラット、イヌ及びヒトにおける蛋白結合率は、 0.1µg/mL ではそれぞれ 71.1%、94.3%及び 94.8%であり、10µg/mL では 61.1%、53.5%及び 74.5%で あり、高濃度で血漿蛋白結合の飽和が認められた。また、同様にヒト血清アルブミン、ヒト α1-酸 性糖蛋白及びヒトグロブリンに対する結合率を検討し、表2.6.4.4-3 に示した。ヒト血清アルブミン、 ヒトα1-酸性糖蛋白及びヒトグロブリンに対する結合率は、レボブピバカイン濃度 0.1µg/mL でそれ ぞれ49.7%、82.0%及び 11.1%であり、10µg/mL でそれぞれ 53.7%、55.0%及び 8.3%であり、高濃度 においてヒト α1-酸性糖蛋白における蛋白結合の飽和が認められた。これらの結果から、主要結合 蛋白種はヒトα1-酸性糖蛋白であると考えられた。 表2.6.4.4-3 14C-レボブピバカインの血漿及び精製蛋白に対する結合率（in vitro） 動物種 レボブピバカイン濃度 （µg/mL） 蛋白結合率 （%） 0.1 71.1 ± 0.5 ラット血漿a) 10 61.1 ± 5.0 0.1 94.3 ± 0.4 イヌ血漿b) 10 53.5 ± 11.4 0.1 94.8 ± 0.4 ヒト血漿b) 10 74.5 ± 0.2 0.1 49.7 ヒト血清アルブミンc) 10 53.7 0.1 82.0 ヒトα1-酸性糖蛋白c) 10 55.0 0.1 11.1 ヒトグロブリンc) 10 8.3 a）6 例分の血漿を 2 例ずつ混合した血漿を 3 例として測定し、平均値±標準偏差で示す b）3 例の血漿を測定し、平均値±標準偏差で示す c）3 回測定した平均値を示す 3）血球移行 レボブピバカインをラット（SD）に単回皮下（代替経路）投与及びイヌ（ビーグル）に硬膜外（臨 床投与経路）持続投与したときの血球移行性を検討した。 （1）ラット単回皮下投与後における血球移行・・・・・・・・・・・・・・・添付資料 4.2.2.2-1 雄性ラットに 14C-レボブピバカインを 3mg/kg の用量で単回皮下投与したときの放射能の血球 移行率を算出した。雄性ラットにおける標準的なヘマトクリット値 （0.46）1)を用いて算出した 放射能の血球移行率は投与後0.5～168 時間で 31.2～80.6%であった。

21 （2）イヌ持続硬膜外投与後における血球移行・・・・・・・・・・・・・・・添付資料 4.2.2.2-6 雄性イヌに14C-レボブピバカインを 0.125%、0.25%及び 0.5%の投与濃度で 6mL/h、2 時間持続 硬膜外投与したときの放射能の血球移行率を検討した。放射能の血球移行率は、0.125%、0.25% 及び0.5%の濃度で持続投与開始後 0.25 時間から 170 時間において、それぞれ 5.68～18.3%、3.89 ～27.1%及び 2.64～32.8%であり、放射能の血球移行性は低く、投与濃度による用量依存性及び経 時的な変化は認められなかった。 4）ラット単回皮下投与後における胎盤通過性・・・・・・・・・・・・・・・添付資料 4.2.2.3-2 妊娠13 及び 19 日目の雌性ラット（SD）に14C-レボブピバカインを 3mg/kg の用量で単回皮下投 与したときの母獣組織及び胎児中の放射能濃度を表2.6.4.4-4 に示した。妊娠 13 及び 19 日目のいず れの時期においても、母獣組織及び胎児における放射能濃度は投与後 1 時間でほぼ最高値を示し、 投与後4 時間から 24 時間にかけて徐々に低下した。また、投与後 1 時間における母獣組織の放射 能濃度は副腎で最も高かった。更に、妊娠13 日目の投与後 1 時間における胎児中の放射能濃度は 母獣の血漿中放射能濃度より低く、その放射能濃度は母獣の血漿中放射能濃度の低下に伴って減少 した。一方、妊娠19 日目の投与後 1 時間における胎児中の放射能濃度も母獣の血漿中放射能濃度 より低く、胎児の脳、心臓、肺、肝臓及び腎臓の放射能濃度に顕著な差は認められず、母獣の血漿 中放射能濃度と同程度若しくはやや低かった。これらの結果より、放射能はラット胎児に移行する が、その程度は少ないものと考えられた。

22 表2.6.4.4-4 妊娠ラット（妊娠 13 日目及び 19 日目）に14C-レボブピバカイン（3mg/kg）を 単回皮下投与したときの母獣組織及び胎児中放射能濃度 放射能濃度（µg eq./mL or g） 妊娠13 日目 妊娠19 日目 投与時間 組織 1 時間 4 時間 24 時間 1 時間 4 時間 24 時間 血漿 0.340 ± 0.059 0.327 ± 0.157 0.0797 ± 0.0021 0.350 ± 0.043 0.297 ± 0.171 0.0877 ± 0.0234 血液 0.293 ± 0.047 0.275 ± 0.128 0.106 ± 0.010 0.326 ± 0.040 0 254 ± 0.112 0.0962 ± 0.0149 脳 0.357 ± 0.080 0.201 ± 0.055 0.0179 ± 0.0028 0.805 ± 0.114 0.406 ± 0.079 0.0158 ± 0.0021 胸腺 0.481 ± 0.100 0.358 ± 0.034 0.0866 ± 0.0109 1.14 ± 0.25 0.723 ± 0.100 0.0988 ± 0.0049 心臓 0.504 ± 0.095 0.372 ± 0.035 0.129 ± 0.030 0.857 ± 0.160 0.615 ± 0.124 0.170 ± 0.046 肺 1.36 ± 0.24 0.885 ± 0.083 0.158 ± 0.036 2.70 ± 0.46 1.72 ± 0.34 0.174 ± 0.013 肝臓 1.46 ± 0.16 1.75 ± 0.09 0.666 ± 0.124 1.70 ± 0.28 1.96 ± 0.41 0.682 ± 0.164 腎臓 1.66 ± 0.33 1.28 ± 0.31 0.297 ± 0.038 2.37 ± 0.22 1.79 ± 0.64 0.419 ± 0.060 副腎 2 59 ± 0.32 2.32 ± 0.18 0.792 ± 0 163 4.00 ± 0.62 3.66 ± 0.53 0.899 ± 0.117 脾臓 0.988 ± 0.168 0.701 ± 0.019 0.171 ± 0.040 1.98 ± 0.57 1.26 ± 0.34 0.214 ± 0.015 筋肉 0.169 ± 0.029 0.112 ± 0.016 0.0247 ± 0.0022 0.315 ± 0.079 0.205 ± 0.037 0.0221 ± 0.0009 卵巣 0.856 ± 0.204 0.615 ± 0.012 0.161 ± 0.029 1.89 ± 0.35 1.33 ± 0 32 0 159 ± 0.008 子宮 0.490 ± 0.090 0.466 ± 0.088 0.141 ± 0.034 0.562 ± 0.263 0.542 ± 0.082 0.135 ± 0.014 胎盤 0.481 ± 0.054 0.330 ± 0.068 0.0729 ± 0.0080 0.647 ± 0.153 0.464 ± 0.111 0.0769 ± 0.0066 羊水 0.0303 ± 0.0050 0.0230 ± 0.0047 N.D. 0.0748 ± 0.0249 0.0635 ± 0.0220 0.121 ± 0.045 胎児 0.0777 ± 0.0166 0.0565 ± 0.0095 0.0142 ± 0.0020 0.280 ± 0.071 0.203 ± 0.029 0.0556 ± 0.0037 胎児脳 － － － 0.258 ± 0.068 0.151 ± 0.028 0.0162 ± 0.0035 胎児肺 － － － 0.289 ± 0.091 0.206 ± 0.039 0.0506 ± 0.0031 胎児心臓 － － － 0.257 ± 0.087 0.164 ± 0.023 0.0311 ± 0.0034 胎児肝臓 － － － 0.434 ± 0.092 0.293 ± 0.028 0.0523 ± 0.0082 胎児腎臓 － － － 0.255 ± 0.101 0.235 ± 0.031 0.0610 ± 0.0140 －：測定せず、N.D.：検出されず 数値は平均値±標準偏差（n=3）で示す 5）ラット単回脊髄くも膜下投与後の脊髄内濃度推移・・・・・・・・・・・・・・・添付資料 4.2.2.3-3 雄性ラット（SD）の脊髄くも膜下（第 4～6 腰椎間）に14C-レボブピバカインを 3mg/kg の用量で 単回投与後5、15、30 及び 60 分に脊髄を摘出し、摘出した脊髄を 10mm 間隔で切断した。その後、 各断片中の放射能濃度を測定し、組織中放射能濃度を図2.6.4.4-2 に示した。いずれの測定時点にお いても、投与部位付近の放射能濃度が最も高く、投与部位から離れるに従って低下した。これらの 結果から、放射能は投与局所に留まることが示され、脊髄から脳への移行性も低いことが示唆され た。

23 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 500 1000 1500 2000 2500 →頭部方向 脊髄断片No. 投与部位

↑

放射能 濃度 ( μ g e q ./g 脊髄 ) 脊髄断片 No. 5分 15分 30分 60分 図2.6.4.4-2 ラットに14C-レボブピバカイン（3mg/kg）を単回脊髄くも膜下投与したときの 脊髄内放射能濃度推移 シンボルは平均値±標準偏差（n=3）で示す ただし、5 分及び 15 分の脊髄断片 No.10 は 2 例の平均値、30 分及び 60 分の脊髄断片 No.10 並びに5 分の脊髄断片 No.11 は 1 例のデータである 6）In vitro におけるラット坐骨神経組織への移行性・・・・・・・・・・・・添付資料 4.2.2.3-4 レボブピバカインの神経組織への移行性を他の局所麻酔薬（ロピバカイン、リドカイン及びメピ バカイン）と比較するため、ラット坐骨神経を用いてin vitro で検討した。各薬物溶液（濃度：1mM） とラット坐骨神経組織（20mg）を 37℃でインキュベートしたときの in vitro における神経組織への 移行性を図2.6.4.4-3 に示した。いずれの薬物も時間経過とともに神経組織内濃度が増大した。各時 点におけるレボブピバカインと他の薬物を比較すると、いずれの時点でもレボブピバカインは神経 組織への移行性が高く、レボブピバカイン＞ロピバカイン＞リドカイン＞メピバカインの順であっ た。

24 0 20 40 60 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 *** *** ** *** ** ** *

神経組織中濃度

(mg/ g)

時間

(min)

レボブピバカイン

ロピバカイン

リドカイン

メピバカイン

図2.6.4.4-3 レボブピバカイン及び他の局所麻酔薬（ロピバカイン、リドカイン及びメピバカイン）の in vitro におけるラット坐骨神経組織への移行性 シンボルは平均値±標準偏差（n=6）で示す *：レボブピバカイン群と比較して有意差あり、P<0.05（ノンパラメトリック Dunnett 検定） **：レボブピバカイン群と比較して有意差あり、P<0.01（ノンパラメトリック Dunnett 検定） ***：レボブピバカイン群と比較して有意差あり、P<0.001（ノンパラメトリック Dunnett 検定） 2.6.4.5 代謝 1）代謝物分析及び代謝経路 14_{C-レボブピバカインをラット（SD）及びイヌ（ビーグル）に単回皮下（代替経路）投与したと} きの血漿、尿及び胆汁中（ラットのみ）の代謝物組成を検討した。また、14C-レボブピバカインを イヌ（ビーグル）に持続硬膜外（臨床投与経路）投与したときの血漿及び尿中の代謝物組成を検討 した。更に、ラット及びイヌの肝ミクロソームを用いてレボブピバカインの代謝物について検討し た。 （1）ラット及びイヌにおける血漿中代謝物・・・・・・添付資料 4.2.2.4-1、4.2.2.4-2 及び 4.2.2.4-3 14_{C-レボブピバカインを雄性ラット及びイヌに 3mg/kg の用量で単回皮下投与し、血漿中の総放} 射能を測定するとともに未変化体及び代謝物をRI-HPLC で測定した結果を表 2.6.4.5-1 に示した。 また、同様に雄性イヌに14C-レボブピバカインを 0.5%の投与液濃度で 6mL/h、2 時間持続硬膜外 投与したときの血漿中の未変化体及び代謝物組成を表2.6.4.5-2 に示した。 単回投与後のラットにおける血漿中の主要代謝物は、3-ヒドロキシ体及びその抱合体であった。 血漿中放射能濃度に対するこれらの代謝物の割合は、投与後 1～24 時間で 3-ヒドロキシ体が 2.3 ～5.4%、3-ヒドロキシ体の抱合体が 6.9～78.2%であった。また、その他（クロマトグラム上のピ

25 ーク検出限界付近における多数のピークの総和）は10.3～32.0%であった。 単回投与後のイヌにおける血漿中の主要代謝物は、4-ヒドロキシ体及び 3-ヒドロキシ体とそれ ぞれの抱合体であった。血漿中放射能濃度に対するこれらの代謝物の割合は、投与後1～24 時間 で 4-ヒドロキシ体が 1.6～2.3%、4-ヒドロキシ体の抱合体が 4.1～7.3%、3-ヒドロキシ体が 5.8～ 7.7%、3-ヒドロキシ体の抱合体が 5.2～13.7%であった。また、その他は 42.5～54.1%であった。 持続投与後のイヌにおける血漿中の主要代謝物は、4-ヒドロキシ体及び 3-ヒドロキシ体とそれ ぞれの抱合体であり、更にデスブチル体が認められた。血漿中放射能濃度に対するこれら代謝物 の割合は、持続投与後1～48 時間で 4-ヒドロキシ体が 1.7%、4-ヒドロキシ体の抱合体が 4.9～17.6%、 3-ヒドロキシ体が 3.4～8.1%、3-ヒドロキシ体の抱合体が 5.6～5.8%、デスブチル体が 1.5～2.4% であった。また、その他は42.6～100.0%であった。 レボブピバカインの血漿中代謝物のうち、デスブチル体が、イヌの持続投与後のみに認められ たが、その量は少なかった。また、尿中に検出されたジヒドロキシ体及びその抱合体は、血漿中 には認められなかった（添付資料4.2.2.4-3 参照）。 表2.6.4.5-1 ラット及びイヌに14C-レボブピバカイン（3mg/kg）を単回皮下投与したときの 血漿中代謝物組成 動物 ラット イヌ 投与量（mg/kg） 3 3 時間（時間） 1 4 8 24 1 4 8 24 血漿中放射能濃度 （µg eq./mL） 0.163 ± 0.016 (100) 0.225 ± 0.016 (100) 0.190 ± 0.029 (100) 0.0906 ± 0.0299 (100) 1.41 ± 0.01 (100) 0.656 ± 0.056 (100) 0.453 ± 0.048 (100) 0.397 ± 0.068 (100) レボ ブピバカイン 0.127 ± 0.016 (77.5) 0.0699 ± 0.0201 (31.0) N.D. N.D. 0.528 ± 0.098 (37.4) 0.157 ± 0.024 (24.0) 0.141 ± 0.011 (31.2) 0.0960 ± 0.0274 (24.2) デスブチル体 N.D. N.D N.D. N.D. N.D. N.D. N D. N.D. 4-ヒドロキシ体 N.D. N.D. N.D. N.D. 0.0332 ± 0.0088 (2.3) 0.0107 ± 0.0019 (1.6) N.D. N.D. 4-ヒドロキシ体 抱合体 N.D. N.D. N.D. N.D. 0.0598 ± 0.0276 (4.2) 0.0481 ± 0.0220 (7.3) 0.0186 ± 0.0175 (4.1) N.D. 3-ヒドロキシ体 ± 0.00270 0.00876 (5.4) 0.00523 ± 0.00472 (2.3) N.D. N.D. ± 0.0280.109 (7.7) 0.0408 ± 0.0136 (6.2) 0.0261 ± 0.0065 (5.8) 0.0240 ± 0.0076 (6.0) 3-ヒドロキシ体 抱合体 0.0112 ± 0.0046 (6.9) 0.106 ± 0.024 (47.0) 0.149 ± 0.017 (78.2) 0.0616 ± 0.0380 (68.0) 0.0737 ± 0.0256 (5.2) 0.0498 ± 0.0288 (7.6) 0.0610 ± 0.0246 (13.5) 0.0544 ± 0.0287 (13.7) 各化合物 濃度 （µg eq./mL） その他 0.0168 ± 0.0088 (10.3) 0.0443 ± 0.0178 (19.6) 0.0405 ± 0.0389 (21.3) 0.0290 ± 0.0082 (32.0) 0.600 ± 0.070 (42.5) 0.346 ± 0.099 (52.7) 0.203 ± 0.017 (44.7) 0.215 ± 0.013 (54.1) N.D.：検出されず その他：クロマトグラム上のピーク検出限界付近における多数のピークの総和 数値は平均値±標準偏差（n=3）で示す 括弧内の数値は、血漿中放射能濃度に対する%を示す

26 表2.6.4.5-2 イヌに14C-レボブピバカイン（0.5%）を持続硬膜外投与（6mL/h、2 時間） したときの血漿中代謝物組成 動物 イヌ 投与量（濃度×6mL/h×2h） 0.5% 持続投与終了後時間（h） 1 4 8 24 48 血漿中放射能濃度 （µg eq./mL） 2.00 ± 0.34 (100) 1.58 ± 0.24 (100) 1.18 ± 0.14 (100) 0.556* (100) 0.351 ± 0.061 (100) レボ ブピバカイン 0.650 ± 0.094 (32.5) 0.441 ± 0.048 (27.9) 0.330 ± 0.028 (28.0) 0.0318* (5.7*) N.D. デスブチル体 0.0485 ± 0.0200 (2.4) 0.0236 ± 0.0212 (1.5) N.D. N.D. N.D. 4-ヒドロキシ体 0.0345 ± 0.0250 (1.7) N.D. N.D. N.D. N.D. 4-ヒドロキシ体 抱合体 0.0983 ± 0.0785 (4.9) 0.116 ± 0.061 (7.3) 0.207 ± 0.027 (17.6) N.D. N.D. 3-ヒドロキシ体 0.0797 ± 0.0317 (4.0) 0.0543 ± 0.0492 (3.4) 0.0784 ± 0.0241 (6.6) 0.0453* (8.1*) N.D. 3-ヒドロキシ体 抱合体 0.116 ± 0.102 (5.8) 0.0881 ± 0.0806 (5.6) N.D. N.D. N.D. ジヒドロキシ体 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. ジヒドロキシ体 抱合体 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 各化合物 濃度 （µg eq./mL） その他 0.966 ± 0.200 (48.3) 0.836 ± 0.135 (52.9) 0.502 ± 0.132 (42.6) 0.479* (86.1*) 0.351 ± 0.061 (100.0) N.D.：検出されず その他：クロマトグラム上のピーク検出限界付近における多数のピークの総和 数値は平均値±標準偏差（n=3）で示す、*：2 例の平均値で示す 括弧内の数値は、血漿中放射能濃度に対する%を示す （2）ラット及びイヌにおける尿中代謝物・・・・・・添付資料 4.2.2.4-1、4.2.2.4-2 及び 4.2.2.4-3 14_{C-レボブピバカインを雄性ラット及び雄性イヌに 3mg/kg の用量で単回皮下投与し、尿中の総} 放射能を測定するとともに未変化体及び代謝物をRI-HPLC で測定した結果を表 2.6.4.5-3 に示し た。また、同様に雄性イヌに14C-レボブピバカインを 0.5%の投与液濃度で 6mL/h、2 時間持続硬 膜外投与したときの尿中の未変化体及び代謝物組成を表2.6.4.5-4 に示した。 単回投与後のラットにおける尿中の主要代謝物は、3-ヒドロキシ体及びその抱合体であった。 投与後 24 時間までに尿中排泄されたこれら代謝物の投与量に対する割合は、3-ヒドロキシ体が 0.6%、3-ヒドロキシ体の抱合体が 10.1%であった。また、その他（クロマトグラム上のピーク検 出限界付近における多数のピークの総和）は14.0%であった。 単回投与後のイヌにおける尿中の主要代謝物は、4-ヒドロキシ体の抱合体及び 3-ヒドロキシ体 の抱合体であった。投与後24 時間までに尿中排泄されたこれら代謝物の投与量に対する割合は、 4-ヒドロキシ体の抱合体が 2.1%、3-ヒドロキシ体の抱合体が 2.5%であった。また、その他は 25.8% であった。

27 持続投与後のイヌにおける尿中の主要代謝物は、4-ヒドロキシ体、3-ヒドロキシ体、ジヒドロ キシ体及びそれらの抱合体とデスブチル体であった。投与後 24 時間までに尿中排泄されたこれ ら代謝物の投与量に対する割合は、4-ヒドロキシ体が 0.3%、4-ヒドロキシ体の抱合体が 3.5%、3-ヒドロキシ体が0.5%、3-ヒドロキシ体の抱合体が 3.1%、ジヒドロキシ体が 1.7%、ジヒドロキシ 体の抱合体が5.4%、デスブチル体が 0.7%であった。また、その他は 32.8%であった。 レボブピバカインの尿中代謝物のうち、デスブチル体が、イヌの持続投与後のみに認められた が、その量は少なかった。また、イヌの持続投与後のみに検出されたジヒドロキシ体及びその抱 合体は血漿中には認められず（添付資料4.2.2.4-3 参照）、3-ヒドロキシ体の抱合体及び 4-ヒドロ キシ体の抱合体が多く排泄されることが示唆された。 表2.6.4.5-3 ラット及びイヌに14C-レボブピバカイン（3mg/kg）を単回皮下投与したときの 尿中代謝物組成（投与量に対する割合） 動物 ラット イヌ 投与量（mg/kg） 3 3 時間（h） 0-24 0-24 尿中放射能排泄率（%） 25.7 ± 0.6 (100) 30.6 ± 4.9 (100) レボブピバカイン 0.9 ± 0.3 (3.5) N.D. デスブチル体 N.D. N.D. 4-ヒドロキシ体 N.D. N.D. 4-ヒドロキシ体 抱合体 N.D. 2.1 ± 0.3 (6 9) 3-ヒドロキシ体 0.6 ± 0.5 (2.3) N.D. 3-ヒドロキシ体 抱合体 10.1 ± 0.8 (39.3) 2 5 ± 0.2 (8 2) 各化合物排泄率 （%） その他 14.0 ± 1.3 (54.5) 25.8 ± 4.1 (84.3) N.D.：検出されず その他：クロマトグラム上のピーク検出限界付近における多数のピークの総和 数値は平均値±標準偏差（n=3）で示す 括弧内の数値は、尿中総放射能量に対する%を示す

28 表2.6.4.5-4 イヌに14C-レボブピバカイン（0.5%）を持続硬膜外投与（6mL/h、2 時間） したときの尿中代謝物組成（投与量に対する割合） 動物 イヌ 投与量（濃度×6mL/h×2h） 0.5% 持続投与終了後時間（h） 0-24 尿中放射能排泄率（%） 48.0 ± 3.4 (100) レボブピバカイン N.D. デスブチル体 0.7 ± 0.4 (1.5) 4-ヒドロキシ体 0.3 ± 0.0 (0.6) 4-ヒドロキシ体 抱合体 3.5 ± 0.5 (7.3) 3-ヒドロキシ体 0.5 ± 0.1 (1.0) 3-ヒドロキシ体 抱合体 3.1 ± 0.3 (6.5) ジヒドロキシ体 1.7 ± 0.3 (3.5) ジヒドロキシ体 抱合体 5.4 ± 0.6 (11.3) 各化合物排泄率 （%） その他 32.8 ± 3.2 (68.3) N.D.：検出されず その他：クロマトグラム上のピーク検出限界付近における多数のピークの総和 数値は平均値±標準偏差（n=3）で示す 括弧内の数値は、尿中総放射能量に対する%を示す （3）ラットにおける胆汁中代謝物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・添付資料 4.2.2.4-1 14_{C-レボブピバカインを雄性ラットに 3mg/kg の用量で単回皮下投与し、胆汁中の総放射能を測} 定するとともに未変化体及び代謝物をRI-HPLC で測定した結果を表 2.6.4.5-5 に示した。 胆汁中の主要代謝物は、3-ヒドロキシ体の抱合体であり、投与後 24 時間までの胆汁排泄は、投 与量に対して34.2%であった。また、その他（クロマトグラム上のピーク検出限界付近における 多数のピークの総和）は50.0%であった。以上の結果から、胆汁には 3-ヒドロキシ体の抱合体及 びその他が多く排泄されることが示唆された。

29 表2.6.4.5-5 ラットに14C-レボブピバカイン（3mg/kg）を単回皮下投与 したときの胆汁中代謝物組成（投与量に対する割合） 投与量（mg/kg） 3 時間（h） 0-24 胆汁中放射能排泄率（%） 84.3 ± 2.3 (100) レボブピバカイン N.D. デスブチル体 N.D. 4-ヒドロキシ体 N.D. 4-ヒドロキシ体 抱合体 N.D. 3-ヒドロキシ体 N.D. 3-ヒドロキシ体 抱合体 34.2 ± 4.9 (40.6) 各化合物排泄率 （%） その他 50.0 ± 3.9 (59.3) N.D.：検出されず その他：クロマトグラム上のピーク検出限界付近における多数のピークの総和 数値は平均値±標準偏差（n=3）で示す 括弧内の数値は、胆汁中総放射能量に対する%を示す

30 （4）推定代謝経路 レボブピバカインの推定代謝経路を以下の図2.6.4.5-1 に示す。 C H₃ N C H₃ CH₃ N H O H N C H₃ CH₃ N H O C H₃ H OH N C H₃ CH₃ N H O C H₃ H OH N H C H₃ CH₃ N H O H H3C N C H₃ CH 3 N H O H _(OH) 2 ラット、イヌ _イヌ 3-ヒドロキシ体 4-ヒドロキシ体 ジヒドロキシ体 デスブチル体 レボブピバカイン イヌ イヌ 3-ヒドロキシ体抱合体 4-ヒドロキシ体抱合体 ジヒドロキシ体抱合体 ラット、イヌ イヌ イヌ 図2.6.4.5-1 レボブピバカインの推定代謝経路 太線矢印は主代謝経路を示す