総 説
REVIEW ARTICLE
532 nm/1064 nm, 750 picosecond Nd: YAG laser による
良性色素性疾患治療
中野 俊二
医療法人中野会中野医院
（平成28 年 2 月 29 日受理，平成 28 年 5 月 11 日掲載決定）
The New Picosecond Laser Therapy for Benign Pigmented Dermatosis
Shunji Nakano
Nakano Clinic
(Received February 29, 2016, Accepted May 11, 2016)
要 旨 2012 年より使用可能となった刺青治療用のピコ秒レーザー機は現在，3 社より販売されている．パルス幅にはそれ ぞれに特徴があるが，使用される波長が 532, 755, 1064 nm であることから従来ナノ秒レーザーの対象疾患である良性 色素性疾患に対しても使用可能と考えられる．本稿では波長 532 nm，パルス幅 750 psec を用いた日光黒子や後天性真 皮メラノーシスに対するピコ秒レーザー効果について検討した． キーワード：ピコ秒レーザー , 日光黒子 , 後天性真皮メラノーシス , 炎症後色素沈着 Abstract
Picosecond lasers for tattoo removal which were available from the year 2012, and they have been distributed from 3 manufactures. Even though the pulse duration for those lasers all have their distinctive characteristics, it could be applicable for nanosecond lasers target treatment lesions such as benign pigmented dermatosis since wavelengths are utilizing 532, 755, 1064 nm. This study investigated picosecond laser efficacy for treatments of solar lentigo and acquired dermal melanosis using 532 nm wavelength and 750 ps pulse duration.
Key words：picosecond laser, solar lentigo, acquired dermal melanosis, postinflammatory pigmentation
〒880 −0805 宮崎県宮崎市橘通東 4 −6 −18 TEL: 0985 −22 −2695
（4 −6 −18 Tachibanadorihigashi, Miyazakisi, Miyazaki, 880 −0805, Japan） Corresponding author: [email protected]（中野俊二）
1. はじめに 良性色素性疾患や刺青に対するゴールドスタンダー ド治療は Q スイッチレーザー（Q- レ ーザー）によるナノ 秒レーザー治療である．但し，刺青治療に関しては色 調特異性があり，桃色や白色には反応せず，黄色への反 応は弱い．また，たとえ黒色インクでも 10 回以上の治 療でも完治できない例も知られている．良性色素性疾患 に対しては，治療後に炎症後色素沈着を生じた場合にそ の濃さやその持続期間は問題となり，IPL（Intense pulsed light）やロングパルスダイレーザーによる治療方法な どが考案されてきた．近年，波長が 532 nm，755 nm， 1064 nm を有するピコ秒レーザーが刺青除去に有効との 報告がなされ1-3），ピコ秒パルスによる光音響効果によ って色調特異性も減じると考えられている．より少ない 治療回数での完治が期待される．一方，ナノ秒レーザー の治療対象であった色素性疾患に対するピコ秒レーザ ーによる治療報告は少なく4），また，治療効果を把握す るには症例数が少ない．今回，波長 532 nm，パルス幅 750 psec のピコ秒レーザーを用い，施術後 6 か月以上の 期間経過を観察し得た日光黒子（老人性色素斑）97 例と 両側性後天性真皮メラノーシス（bilateral acquired dermal
melanosis: ADM）7 例，計 104 例について 6 か月以上観
察し得たので総括した．
2. 使用機器の特性
波長は 532 nm と 1064 nm の切り替え式，パルス幅 750 picosecond と 2 nsec の選択が可能な Nd: YAG laser
（enLIGHTen，Cutera Inc. Brisbane, USA）を用いた．ピー クパワーは従来の Q スイッチモード（Q-Nd:YAG laser） と比較し波長 532 nm では 1.5 倍，波長 1064 nm では 3 倍に高まった（Fig.1, Table 1）． 3. 対象疾患 本試験は院内倫理委員会了承のもと，試験への参加を 自発的に希望した顔面に日光黒子（97 例），ADM（7 例） を有する 104 名を被験者とした．本試験はヘルシンキ宣 言の精神に従って実施し，研究の開始に先立ち，研究の 趣旨と内容，そして注意点について十分な説明を行い， 文書による同意を得た． 4. 照射方法と評価法
lidocaine 2.5%，prilocaine 2.5% 含有クリーム（EMLA ク
リーム）による 30 分間の ODT（occlusive dressing technique） 麻酔後に 750 psec，532 nm，0.6 J/cm2，1pass にて照射し た．Laser fluence 調整は皮膚の白色変化（メラノゾームの 空胞変性で現れる immediate whitening phonomenon）が観 察できる出力とした．照射時のスポットサイズは対象の 形に合わせ直径 2 mm から 6 mm の円形スポットを 1 mm 刻みで自由に変更できる．照射直後にクロベタゾールプ ロピオン酸エステルクリーム（ソルベガクリーム）の外 用を行い，当日夜から 1 日 1 回，3.5％ハイドロキノンと なるようにステロイド（アルクロメタゾンプロピオン酸 エステル：アルメタ軟膏）に溶剤した外用剤を 4 週間使 用させた．原則，2 週後と 4 週後，最終来院日に経過観 察を行った．評価項目は PIH の有無と発症した場合の持 続期間，色素残存の有無とした．また，postinflammatory hyperpigmentation（PIH）が観察し得た症例においては 750 psec，1064 nm，0.6-0.7 J/cm2，3pass，immediate whitening を生じさせないエネルギーによる低出力照射を症状消失 ないし固定するまで 2 週間間隔で行った．低出力治療中 は遮光のみで外用剤は使用しなかった． 5. 病理組織学的検査所見 手背部の日光黒子に対し，ピコ秒レーザー，532 nm， 750 psec，0.6 J/cm2と Q スイッチルビーレーザー（Z-1， JMEC），694 nm，20 nsec，4 J/cm2の病理組織学的差異 を観察した（Fig.2）． Dual wavelength Selective pulse duration Pulse energies Power requirements 532 nm/1064 nm 750 psec / 2 nsec 300 mj at 532 nm/ 600 mj at 1064 nm 110 VAC
Fig.1 Picosecond Nd:YAG laser (Cutera Inc. Brisbane, USA). Table 1 Specification of the picosecond pulsed laser
Fig.2 Solar lentigo immediately after treatment with lasers. (a): with picosecond pulsed laser (750 psec, 532 nm, 0.6 J/ cm2), (b): with Q-Ruby laser (Z-1, JMEC, JAPAN,
20 nsec, 694 nm, 4 J/cm2) . (a): Epidermal damages
by picosecond laser is localized in cells contained melanosoms. (b): Clefts at suprabasal layer and cavities in basal cells are seen after Q-Ruby laser treatment. (For interpretation of the references to color in this figure legend, the reader is refered to the web version of this article.)
6. 臨床経過 代表的な経過を示した．日光黒子に対し波長 532 nm， 750 psec，0.6 J/cm2で処置後，軽度生じた PIH に対して 波長 1064 nm，750 psec，0.6 J/cm2，3 パスにて低出力照 射を行った症例を示した（Fig.3）．ADM に対するピコ秒 レーザーと Q スイッチルビーレーザーとの左右差比較 （Fig.4），および，同一症例を用い，Q スイッチルビーレ ーザー照射後 3 か月後に残存した ADM に対してピコ秒 レーザー治療を行い，その 3 か月後の臨床経過比較を行 った（Fig.5）． 7. 結果 対象患者のうち日光黒子 97 例中 3 例は海外渡航や遠 方のため再来できなかったため統計対象から除外した． 日光黒子の 57.4％（54/94 例）は PIH を生じず，痂皮脱 落後，常色ないし周囲よりやや色調の淡い肌色を呈し た．PIH の発現は，日光黒子で 42.6％（40/94 例）（Fig.6）， ADM では 7 例全例に観察された．PIH の色調が施術前 より薄いか，施術前と同程度の割合は日光黒子で 28.7％ （27/94 例），PIH 出現者に限れば 67.5％（27/40 例）であり， ADM では 85.7％（6/7 例）であった．施術前より濃い例 は，日光黒子全体の 13.8％（13/94 例），PIH 者に限れば 32.5%（13/40 例 ），ADM の 14 ％ (1/7 例 ）で あ っ た． ま た，1 回治療後 6 か月を経ても色素斑の残存が 1 個以上 認められた症例は日光黒子では 13.8％（13/94 例），ADM では 86％（6/7 例）であった．PIH の出現は日光黒子では 平均 3.42 週（中央値 3 週），持続期間は平均 3.8 か月（中 央値 3 か月）であり，ADM では出現時期は 2 週（中央 値 2 週）であった．ピコ秒レーザーとナノ秒レーザーの ADM に対する反応性をハーフサイド研究した結果，明 らかにピコ秒レーザー後の PIH はナノ秒レーザーに較 べ軽微であった（Fig.4）．さらに，同一 ADM 症例に対し， 初回にナノ秒レーザー照射を行い，残存色素に対してピ コ秒レーザーを照射した症例では，ともに，3 か月後の 臨床症状は，PIH の程度，臨床効果ともにピコ秒レーザ ー効果が優っていた（Fig.5）．
Fig.3 Solar lentigo treated by picosecond pulsed laser, 750 psec, 532 nm, 0.6 J/cm2 and 1064 nm, 0.6 J/cm2.
(a) clinical picture at base line and (b) 3 months post 532 nm radiation. Low-energy picosecond pulsed laser, 750 psec, 1064 nm, 0.6 J/cm2 began after 4 weeks from
the beginning with 2 weeks intervals. Skin texture getting much better at 3 weeks after 2nd 1064 nm irradiation.
Fig.4 (a), (b): clinical appearance before laser treatment (a): 750 psec, 532 nm, 0.6 J/cm2; (b): Q-Ruby laser,
20 nsec, 694 nm 4 J/cm2), (c): 16 days after radiation
PIH looks much darker at the left cheek of Q-Ruby laser treatment region.
Fig.5 Subsequent comparison study with Q-Ruby laser(a,b,c) and enLIGHTen (d,e,f). (a),(b),(c): treatment by Q-Ruby laser, 20 nsec,694 nm,4 J/cm2., (a):pre, (b):
post 2 weeks, (c): post 3 months (d),(e),(f): clinical changes after picosecond laser, 750 psec, 532 nm, 0.6 J/ cm2., (d): pre, (e): post 1months, (f): post 3months.
Fig.6 Rate of PIH appearance after picosecond laser treatment for solar lentigo. PIH did not observed at 57% of subjects.
PIH dark 14% PIH base line
13% PIH light
16%
Non PIH 57%
8. まとめ
良性色素性疾患，特に，日光黒子や ADM に対する治 療ニーズは高い．メラノゾームの thermal relaxation time （TRT）5）は 50 ナノ秒と見積もられることから，その治 療には 10 ～ 50 ナノ秒パルス幅の Q- レーザーが使用さ れてきた6）．照射後に現れる炎症後色素沈着症（PIH） 頻度はアジア系人種においては 25％程度とされる4）一 方，本邦では Q- アレキサンドライトレーザーでは 42％ 7），Q-Nd:YAG レーザーで 43％8），竹内らは Q- レーザ ーとしては 47.4％ 9）など高率に PIH を発症する．また， 一旦 PIH が出現すると色調も施術前より濃く，茶褐色 から黒色まで呈する．組織学的には表皮内メラノサイト の増加とメラニンの増加であり，時に真皮上層にメラノ ファージの増加を伴う．一般に創治癒後 2 ～ 4 週から生 じ，6 か月から 9 か月程度継続する． 表皮と真皮はサイトカインネットワークを介した相 補的関係にある．表皮細胞，真皮内 毛細血管叢，線維 芽細胞はそれぞれの障害時に KGF：keratinocyte growth
factor，ET 1: endothelin 1，SCF: stem cell factor や IL-1α
といった多くのサイトカインやインターロイキン，プロ スタグランディン等を放出し，autocrine，paracrine に互 いが連携して細胞再生を行い10-13），同時にメラノサイ ト数やメラニン顆粒の増加といった melanogenesis が誘 導される．一方，紫外線障害によって表皮細胞の増殖と メラニン顆粒の増加といった加齢変性で生じる日光黒子 では，真皮線維芽細胞から KGF, HGF（hepatocyte growth factor）により表皮細胞の増殖促進や SCF の発現増強に よるメラノサイトの活性化が生じ，肥厚した色素斑表 皮からは ET 1 や SCF などが発現しさらに melanogenesis を促進している13,14）．本邦における日光黒子除去後の PIH の発生率はナノ秒レーザーで 45% 前後であり，今 回用いたピコ秒レーザーでも 43％と優位な差が認めら れなかったが，これは，上記シグナルによる表皮肥厚や melanogenesis の亢進といった疾患特異性所以と考えら れた．つまり，PIH や日光黒子の誘因の一つである真皮 線維芽細胞からの異常シグナルともいえるメラノサイト 活性化因子が止まらない限り，ピコ秒レーザー治療後， 新たに再生した表皮組織が施術前の状態に戻ろうとする ことに矛盾はない． しかしながら，ナノ秒レーザーに較べ，ピコ秒レー ザー後の PIH には施術前より濃い色調の発生は明ら かに少なかった．今回の研究では ADM に対しても， Q-Nd:YAG レーザー，532 nm の 1.5 倍とされるピーク パワーの高さとメラニンへの高い感受性から 1064 nm ではなく 532 nm を選択した．ナノ秒レーザー（Q-Ruby レーザー）を用いた ADM 治療後には強い PIH を生じ るが，ピコ秒レーザーの PIH は明らかに軽減されてい た（Fig.4）．これらの原因として，ナノ秒レーザーでは
photoacoustic effect（ 光 音 響 効 果 ）に 加 え，photothermal effect（光熱作用）による表皮細胞や真皮に対する熱損傷 の大きさが考えられる15）．1 ナノ秒より短パルスとなる ピコ秒レーザーでは photoacoustic effect による細胞破壊 が主になるとされ，周囲細胞への熱影響はなくなる16）． ピコ秒レーザー後の組織変化でもメラノゾームを含む細 胞以外の変性は光顕上認められない．また，臨床上も照 射 24 時間後に痂皮化するナノ秒レーザー治療とは異な り，ピコ秒レーザー照射部位が痂皮化するには 72 時間 程度を要するなど，極端な組織破壊を生じないことがわ かる．また，同一 ADM に対し経時的に検討したナノ秒 レーザー（Q-Ruby レーザー）とピコ秒レーザー照射後 3 か月を比較した臨床効果と PIH の程度ともにピコ秒レー ザーが優れていた．但し，日光黒子の 14％の症例にお いては施術前より濃い PIH を観察した．これは，①不 適切に高い出力での照射により 532 nm のレーザー光が oxyhemoglobin に吸収後発生した衝撃波により血管障害 性の melanogenesis 亢進した可能性，②除去すべき日光 黒子の表皮厚に較べ照射エネルギーが低すぎたため，残 存日光黒子表皮からの autocrine 刺激が加わった可能性， ③組織学的色素失調症の合併に伴い，損傷真皮からの過 剰なサイトカイン産生の可能性，④肝斑に伴う何らかの 誘因よるものなどが考えられ，ピコ秒レーザーを用いて も完全に濃い PIH を予防することは難しいのかもしれ ない．ピコ秒レーザー照射直後の immediate whitening が 強い場合は PIH の発生率が高くなる可能性が示唆され， わずかに白色化する程度の出力設定（0.4-0.5 J/cm2）が 必要と思われる．表皮の厚い色素斑や真皮内のメラノフ ァージの存在などが想定される場合にはやや強めの設定 （0.6-0.7 J/cm2）とし，残存日光黒子に対しては PIH 消失 後に 2 回目治療を想定すべきと考える． 従来，PIH の治療には，サンスクリーンの励行以外 に，ハイドロキノン単独，あるいはトレチノインやステ ロイド併用療法，抗プラスミン剤（トラネキサム酸）の 内外用や還元剤であるビタミン C やビタミン E の内服 やイオン導入などを併用することも多い17,18）．2008 年 にトップハット型 Q-Nd:YAG レーザー治療が肝斑に応 用されるに至り19），PIH に対しても同様な治療が行わ れ一定の効果を挙げている．しかしながら，PIH に対す る照射毎の治療エンドポイントが明確化されていない ため，一般的には軽度の潮紅が現れた段階で終了して いると考えられる．Liu et. al. は同レーザーが真皮線維 芽細胞を刺激し I 型コラーゲンと III 型コラーゲンを増 やし，真皮の再構築を促すことを報告している20）．経 験的に 1064 nm，750 psec によるピコ秒パルス幅の低出 力レーザー治療後の皮膚の張り改善や潤い感の亢進は Q-Nd:YAG レーザー，1064 nm を用いたナノ秒パルス幅 の低出力レーザー治療より大きい21）．この研究におい て，生じた PIH に対して 1064 nm，750 psec によるピコ 秒パルス幅の低出力レーザー治療を行った．照射時の回 数（pass）は 3pass としたが，pass 数や治療のエンドポイ ントについては今後の検討が必要と思われた．PIH 治療 開始時期は初回治療後 4 週目からとし，その後は 2 週ご とに繰り返し照射を行った．PIH の持続期間は平均 3.8 か月（中央値 3 か月）であった．1064 nm による低出力ナ ノ秒パルス幅レーザー治療と同様，表皮内のメラノサ イト活性を軽減させ，真皮の remodeling を行うことで， 真皮からの melanogenesis シグナルを減少させることが PIH 治療や予防に寄与する可能性がある．エビデンスの 蓄積が望まれる．
利益相反の開示
開示すべき利益相反なし．
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21) 中野俊二：肝斑治療 レーザートーニングはなぜ効くか， 私はこう考える（1）. PEPARS, 110: 53-58, 2016. −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 著者紹介 中野 俊二（Shunji Nakano） 1982 年 久留米大学医学部卒業．同年， 同大学皮膚科入局．1984 年～‘86 年 米 国カリフォルニア州立大学サンフラン シスコ．1988 年～‘89 大牟田市立病院 皮膚科医長．1990 年 久留米大学皮膚 科助手．1992 年 久留米大学形成外科． 1993 年 ～ 中野医院．現職：久留米大学医学部皮膚科 臨床教授，日本美容皮膚科学会評議員，中野医院院長， 皮膚科専門医，医学博士，九州臨床皮膚科医会学術員， 米国レーザー医学外科学会会員（ASLMS）．専門は皮膚 科一般，皮膚外科，レーザー医学，各種母斑に対する 外科・レーザー治療．
