スライド 1

(1)

○小林千鶴

1

_，神谷

亜香里

1

_{，坂本佳代子}

2

_，

勘場大

1

_{，江川広明}

1

_{，角谷伸一}

1

（

1

_{塩野義製薬株式会社}

解析センター，

2

_{株式会社エス・シー・エー）}

A success story for achievement of

SDTM program and specification

by programming skill of ADaM/TLF

Chiduru Kobayashi

1

, Akari Kamitani

1

, Kayoko Sakamoto

2

,

Masaru Kanba

1

, Hiroaki Egawa

1

, Shinichi Kakutani

1

_{Biostatistics Department, SHIONOGI&CO.,LTD.,}

2

_{S.C.A Co., Ltd}

ADaM/TLF経験者が

(2)

要旨：

ADaM/TLF経験者がSDTMのプログラムと仕様書を作成できる

までの成功例を紹介する．多くの壁をいかに乗り越えたか，Raw

データを理解して，解析にも利用しやすいSDTMの作成方法に

ついても紹介する．

キーワード：CDISC，SDTM，ADaM，TLF，SDTMプログラム，

SDTM仕様書，コミュニケーション

2

(3)

3

初めての

SDTM仕様書

初めての

SDTMプログラミング

一人前

(4)

4

本報告の内容

• シオノギでのCDISC対応と体制の再構築

‐

SASユーザー総会2014，2015の報告より

‐

• SDTM初心者によるSDTMの作成

– はじめてのSDTMプログラミング

– はじめてのSDTM仕様書

• SDTM作成時に悩んだ実例と対応方法

• まとめと今後の課題

(5)

5

本報告の内容

• シオノギでのCDISC対応と体制の再構築

‐

SASユーザー総会2014，2015の報告より

‐

• SDTM初心者によるSDTMの作成

– はじめてのSDTMプログラミング

– はじめてのSDTM仕様書

• SDTM作成時に悩んだ実例と対応方法

• まとめと今後の課題

(6)

6

シオノギでの解析手順の変遷

raw

Analysis Dataset

_(ADaM)

TLFs(CSR)

CDISC対応

0%

第一次 標準化対応 _{標準化対応}第二次 大きなきっかけはPMDA対応

約60%

（標準化に注力）

2013年9月 PMDA

＿

次世代審査・相談体制発表

SASユーザー総会での報告資料（神谷ら（2015））のアップデート

目指せ100%!!

（すべての試験で SDTM作成）

SDTM

raw

ADaM

TLFs(CSR)

(7)

7

すべての試験をで

実施/実現するための体制をリモデリング

☆第二次標準化を行わなければならない課題および解決

 2013年9月 PMDAの発表「次世代審査・相談体制」

 SDTMを介さずにADaMを作成する場合の問題

 SDTM作成担当者の不足

SDTM

raw

ADaM

TLF

第二次CDISC標準化対応

For All Over the World

（2013年～）

一昨年のSASユーザー総会（神谷ら（2014））より

手順の一本化

作成の工夫

(8)

8

SDTM

raw

ADaM

TLF

DM担当者

SDTM

仕様・プログラム担当者

ADaM/TLF

仕様・プログラム担当者

体制と作成方法のリモデリング

統計解析担当者

SDTMとADaMとの

連携強化により，

品質の向上を

目指している

リモデリング

解

析

セ

ン

タ

ー

一昨年のSASユーザー総会（神谷ら（2014））より一部変更

SASプログラミング

での作成により，

担当者の補強，仕様書の充実を

目指している

(9)

（1）各ドメイン作成のためのフロー図

“何を買うか？”

（2）[Variable]，[Value]に「Program

Note」欄を設けてマッピングの詳細

“どう調理するか？”

9

シオノギのSDTM仕様書（definexml.xls）

昨年のSASユーザー総会（神谷ら（2015））より（一部記載変更）

コンセプト

Raw

データの構造，

SDTM

を知らないプログラマでも，

SAS

プログラムを作成した経験があれば

SDTM

を作成できる！！

(10)

10

本報告の内容

• シオノギでのCDISC対応と体制の再構築

‐

SASユーザー総会2014，2015の報告より

‐

• SDTM初心者によるSDTMの作成

– はじめてのSDTMプログラミング

– はじめてのSDTM仕様書

• SDTM作成時に悩んだ実例と対応方法

• まとめと今後の課題

(11)

SASプログラミングによるSDTM作成開始

11

New

一人前

• SDTMをSASプログラミングで作成する体制は整った！

– 数名のADaM/TLFプログラム担当者がSDTMの作成に着手

• ADaM/TLFプログラム担当者は，SDTM作成の経験はゼロ！

– まずは，SDTMプログラミングから経験！

– 更なるステップは，SDTM仕様書作成へ！！

• 目標は，「一人前のSDTM担当者」

– SDTMとはどんなものなのか？

» IGの理解

– シオノギSDTMの工夫点は？？

» 作成手順，変数の作成方法，等

– Rawデータへの理解

– ADaM/TLF担当者の視点

(12)

はじめてのSDTMプログラミング

• SDTMプログラム作成は難しい？

– 直観的に，ADaM作成時より簡単です！

 SDTMはRawデータをそのまま格納する場合が多く，ADaMの

ようにややこしい合成

/加工変数は無い

 ADaM/TLFを作成するSAS知識を有していれば，SDTMプログラム

は大丈夫そう！

12

SDTMプログラミングに必要なSASスキル

(13)

13

1. ADaMプログラミング時には使用していなかった

ドメインの作成

– 見慣れたドメイン（DM，AE，LB，など）

• 各変数にどのような値が格納されるか知っているため，プログラム

しながらデータ格納法の確認が容易

– 見慣れていないドメイン（

Trial Design，PC，(SV，SE)など）

• まず，ドメインの全体像がイメージしづらい

• 仕様に沿ってプログラムを組むことはできるが，

その格納方法が正しいか否かの判断がすぐにはできない

他のプロトコルの

SDTM

データや

SDTM IG

を確認することで

理解が深まります！

SDTMプログラム作成時の壁 (1/2)

(14)

14

2. 簡略化した「Program Note」の記載への理解

– definexml.xls：[Value]シート（XXTESTCD）

SOURCEVA

RIABLE

NAME

Program Note

VSTESTCD HEIGHT

(*VSTEST_2)

if VITAL.VSPERF = "0" then do;

VSTESTCD = text defined in "NAME" column

VSORRES = VITAL.(*VSTEST-variable_2)_RAW

VSSTRESC

= VITAL.(*VSTEST-variable_2)_RAW

VSSTRESN = VITAL.(*VSTEST-variable_2)

(*VSTEST-variable_2) = HEIGHT

VSTESTCD WEIGHT

(*VSTEST_2)

(*VSTEST-variable_2)= WEIGHT

SOURCEVA

RIABLE

NAME

Program Note

VSTESTCD HEIGHT

**(*VSTEST_2)**

if VITAL.VSPERF = "0" then do;

VSTESTCD = text defined in "NAME" column

VSORRES = VITAL.

**(*VSTEST-variable_2)**

_RAW

VSSTRESC

= VITAL.

**(*VSTEST-variable_2)**

_RAW

VSSTRESN = VITAL.

**(*VSTEST-variable_2)**

= HEIGHT

VSTESTCD WEIGHT

**(*VSTEST_2)**

**(*VSTEST-variable_2)**

= WEIGHT

SDTMプログラム作成時の壁 (2/2)

仕様について分からない部分はマニュアルを確認！

一度，内容を理解できれば，次からは問題なく作成できる！！

(15)

15

SDTMの理解を深めるためのポイント

• 個人での努力

– SDTM IGや各種ガイダンスへの理解

• 困ったときは，まずこれを頼りに考えてみる

– 読んでみても，意外と分からないこともある，，

かもしれない．

• 周りからのサポート

– 定期的に悩みの共有・解決の場を持つ

• 初心者メンバーとSDTM先輩社員とが話し合う機会

– 初心者が通る道は，皆だいたい同じ

» 同じドメインの同じ個所でつまづき，色々考えている

– 社内で行われているSDTM勉強会に参加

• 内容は，SDTM IG，Pinnacle21の理解

(16)

16

悩みの共有が効率化につながる？！

• プログラムのSASマクロ化へ

– SDTMデータは，様々なRawデータから作成している

⇒

データセットの結合をすることが非常に多い

SDTMプログラミングは

データセットの結合が

非常に多いね．

データセットのマージ

のときに結合方法の

指定もできたらいいな．

一方のデータセット内の全て

の変数名を一度に変更する

仕組みも組み込めるかな？

初心者/経験者に拘らず，SDTMの作成に関わる人で情報を共有し，

より効率的にSDTMプログラムを作成できる体制へと繋げている

(17)

17

本報告の内容

• シオノギでのCDISC対応と体制の再構築

‐

SASユーザー総会2014，2015の報告より

‐

• SDTM初心者によるSDTMの作成

– はじめてのSDTMプログラミング

– はじめてのSDTM仕様書

• SDTM作成時に悩んだ実例と対応方法

• まとめと今後の課題

(18)

はじめてのSDTM仕様書

• SDTMプログラミングよりも高い壁！？

– SDTMプログラミングでは，

• 仕様書の理解を深めることに時間がかかった

– 一度慣れてしまえば，次回からは問題なく進められた

• プログラミング自体は非常に簡単

⇒

仕様書のコンセプト＋周りからのサポートのおかげ！！

–

「

SDTM

を知らないプログラマでも

SDTM

を作成できる」

–

教育資料，悩みの共有・解決の場を持つ

– 仕様書作成への期待と本音

• 仕様書を作成することで，SDTMの理解を更に広げたい

• 本当に，仕様書が作成できるだろうか？

– 参考試験の仕様書はあるものの，やっぱり難しそう．．．

18

(19)

SDTM仕様書作成時の壁(1/2)

1. Trial Design Domains （特にTA, TE, TV）の理解

– metaデータにて各ドメインに必要な全ての情報を作成

• そのmetaをプログラムで加工せずにSDTMデータを作成

⇒

情報についてあまり考えていなくても

SDTM

を作成できていた

19

最初のドメインから

悩むことに！

SDTM IG 3.2からの抜粋

TE Domain

各変数はどのように

定義したら良い？

ドメインの中身を

初めて確認した！！

「

SDTM IG

，ガイダンスを理解」．「他試験の

を確認」，「先輩社員に相談」

辛抱強く繰り返すことが理解への近道！！

(20)

SDTM仕様書作成時の壁(2/2)

2. データが無い中での仕様書作成

– SDTM仕様書作成時には，Rawデータがないことも多い

• Rawデータ仕様書を正確に理解して作成

• DM担当者との情報共有ファイルも活用

– プロトコルと実際のデータの状況は異なっている場合もある

– ADaM仕様書作成時では，仕様書だけでなく，

SDTMデータ，Rawデータを見ながら仕様を記載していた

• 途中データでは，意図しないデータが入っている場合や歯抜けの

状態の場合もある

20

DM

担当者の協力なしに

SDTM

の作成は難しい！！

(21)

21

本報告の内容

• シオノギでのCDISC対応と体制の再構築

‐

SASユーザー総会2014，2015の報告より

‐

• SDTM初心者によるSDTMの作成

– はじめてのSDTMプログラミング

– はじめてのSDTM仕様書

• SDTM作成時に悩んだ実例と対応方法

• まとめと今後の課題

(22)

22

SDTM作成時に悩んだ実例と対応方法

☆EGドメインとCOドメインとの関連付けの方法（1/6）

STUDYID DOMAIN USUBJID EGSEQ EGSPID … EGTESTCD … EGORRES VISIT

studyXXX EG ABC001 1 VISIT1_1 … HRMEAN … 70 VISIT1

studyXXX EG ABC001 2 VISIT2_1 … HRMEAN … 62 VISIT2

studyXXX EG ABC001 3 VISIT1_1 … PRMEAN … 167 VISIT1

studyXXX EG ABC001 4 VISIT2_1 … PRMEAN … 165 VISIT2

studyXXX EG ABC001 5 VISIT1_1 … INTP … NORMAL VISIT1

studyXXX EG ABC001 6 VISIT2_1 … INTP … ABNORMAL VISIT2

：：：：：：：：

EG domain

… DOMAIN RDOMAIN USUBJID COSEQ IDVAR IDVARVAL … COVAL

… CO AE ABC001 1 AESEQ 5 … 感染による．

… CO EG ABC001 2 EGSPID VISIT2_1 … QTc延長，I度房室ブロック

… CO DS ABC002 1 DSSPID 3 … 被験者の申し出による：：：：：：：

CO domain

ADaMのADEG作成時には．．．

IDVAR/IDVARVALを用いて紐付かせ

ることでCommentの変数を作成する．

(23)

23

• EGドメインに格納されるRawデータの姿

– One record per time point per visit per subject

– 各テスト項目と，複数の項目からの判定結果と

その所見が横並びになるデータ

STUDYID SUBJECT … VISIT HR PR RESULT EGCOM

studyXXX ABC001 … Visit1 70 167 NORMAL

studyXXX ABC001 … Visit2 62 165 ABNORMAL QTc延長，I度房室ブロック

studyXXX ABC002 … Visit1 64 167 NORMAL

：：：：：：：

CRF

複数の

テスト項目

判定と所見

Raw.ECG 複数のテスト項目

判定

所見

☆EGドメインとCOドメインとの関連付けの方法（2/6）

症例の各Visitにそれぞれ所見が紐付いている

(24)

24

• EGドメインの姿

– One record per ECG observation per time

point per visit per subject

– 各テスト項目と複数の項目からの判定結果が

一つの変数内に縦並びのデータ

– 所見はCOドメインへ

STUDYID DOMAIN USUBJID … VISIT EGTESTCD … EGORRES

studyXXX EG ABC001 … Visit1 HRMEAN … 70

studyXXX EG ABC001 … Visit2 HRMEAN … 62

studyXXX EG ABC001 … Visit1 PRMEAN … 167

studyXXX EG ABC001 … Visit2 PRMEAN … 165

studyXXX EG ABC001 … Visit1 INTP … NORMAL

studyXXX EG ABC001 … Visit2 INTP … ABNORMAL

：：：：：： EG Domain 複数のテスト項目

判定

Rawデータのイメージ 複数のテスト項目判定所見 CO Domain テスト項目が縦持ちに格納されるため，その個数分同じVisitが複製される

☆EGドメインとCOドメインとの関連付けの方法（3/6）

(25)

25

• ADEGデータセットの姿

– One record per subject per parameter per analysis visit

– 各テスト項目と複数の項目からの判定結果が

一つの変数内で縦並び，その横に所見データが並ぶデータ

• Mock-upを見てみると…

Mock-up

複数のテスト項目

STUDYID USUBJID … PARAM AVISIT … AVALC

studyXXX ABC001 … HRMEAN Visit 1 …

studyXXX ABC001 … PRMEAN Visit 1 …

studyXXX ABC001 … INTP Visit 1 … NORMAL

studyXXX ABC001 … INTP Visit 2 … ABNORMAL

EGCOM EG Domain CO Domain

☆EGドメインとCOドメインとの関連付けの方法（4/6）

判定

各テスト項目と，判定結果とその所見をOne record per subject per

analysis visitで出力＝Rawと同じ！

(26)

26

• Mock-upから見るADEGデータセットの姿

STUDYID USUBJID … PARAM AVISIT … AVALC EGCOM

studyXXX ABC001 … HRMEAN Visit 2 … QTc延長，I度房室ブロック

studyXXX ABC001 … PRMEAN Visit 2 … QTc延長，I度房室ブロック

studyXXX ABC001 … INTP Visit 2 … ABNORMAL QTc延長，I度房室ブロック

同じVisitのすべてにComment が紐付くようにする？

☆EGドメインとCOドメインとの関連付けの方法（5/6）

STUDYID USUBJID … PARAM AVISIT … AVALC EGCOM

studyXXX ABC001 … INTP Visit 2 … ABNORMAL QTc延長，I度房室ブロック

テストコードが判定の場合のみにCommentが紐付く

ようにする？

案①

(27)

27

全てのテスト項目から正常/異常が

判定されて所見が記載されると考え

ると，CommentのあるVisit全てに

Commentをつけるようなデータでも

良いのかも？

Listingでは，Commentは

1つあれば十分かもしれない．

SDTM

担当者

DM担当者

• 迷った時は，やはり，各担当者と話し合い！

SDTMのデータの格納法

としては，どちらも正しい

けれど．．？

全てのテスト項目にCommentが付

くようにSDTMを作成しても，TLF作

成時に制御できるから問題ないよ．

SDTM

担当者

☆EGドメインとCOドメインとの関連付けの方法（6/6）

ADaM/TLF

担当者

(28)

28

本報告の内容

• シオノギでのCDISC対応と体制の再構築

‐

SASユーザー総会2014，2015の報告より

‐

• SDTM初心者によるSDTMの作成

– はじめてのSDTMプログラミング

– はじめてのSDTM仕様書

• SDTM作成時に悩んだ実例と対応方法

• まとめと今後の課題

(29)

SDTMプログラム/仕様書作成を経験して

• なんとかプログラム/仕様書を作成することができた！

– プログラム/仕様書作成の過程で一番重要なこと

• Rawデータを取りこぼしせずに，SDTMへマッピングする

– そのデータの格納方法は，次の工程であるADaMだけでなく，TLF

の出力も見越して考えられたら尚良し！！

⇒

_DM

担当者，

_ADaM/TLF

担当者の意見も踏まえると◎

– またまだ独り立ちできるレベルではない

• なんでもはじめての経験，分からないことばかり

– 先輩SDTM担当者，DM担当者， ADaM/TLF担当者に教えてもらう

ことも多々ある

– 次回作成時は，分からないことは減っている！そして，もう一段階

深い分からないことが出てくる！！

⇒

SDTM

の知識をどんどん深めていければ◎

29

DM

担当者，

SDTM

担当者，

ADaM/TLF

担当者が一丸となって，

申請に必要なデータを作り上げていければ良い

(30)

今後の課題（1/2）

• SDTM担当者として独り立ち

– 基本的な知識の習得

• SDTM IG，各種ガイダンスの理解

• シオノギSDTMの理解

– 作成手順，変数の作成方法，

• Rawデータへの理解

– ノウハウを身に付ける

• 様々な試験デザインへの経験

– シンプルな試験，継続試験，クロスオーバー試験，etc…

• ADaM/TLFでの経験をSDTMに役立てる

– 他のSDTM担当者へも共有し，円滑なSDTM作成へと

30

Raw

⇒

SDTM

⇒

ADaM

⇒

TLF

というデータの一気通貫を

考えられるように！！

(31)

• 今後のSDTM挑戦者に向けた取り組み

– 定期的な打ち合わせにて，初心者のお悩みポイントは似通っ

ていることが判明

• みんなのお悩みを集めて，虎の巻の作成

– どんなところで立ち止まったのか

– その解決方法

» 何を見たらよい？

» 誰に聞いたら解決する？

• SDTM作成を効率的にする汎用プログラムの作成

– SDTM作成のためのSASコードの並びはそれほど多様でない

» 一般化するのも難しくなさそう？？

31

今後の課題（2/2）

(32)

32

参考資料

1. PMDA. PMDAの次世代審査・相談体制に関する説明会.; September 2013. Available from: http://www.pmda.go.jp/files/000159987.pdf

2. 日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス部会 2015年度CDISCタスクフォース Annotated Protocol検討チーム. Annotated Protocol －治験実施計画書とSDTMの関連－.; January 2016.

Available from: http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/pdf/ annotated_protocol_01.pdf

3. 日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス部会 2015年度CDISCタスクフォース. 治験計画時に考慮するCDISC標準 - Trial Design Modelを中心に -.; September 2015.

Available from: http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/symposium/pdf/20150918/ 20150918_02.pdf

4. 神谷亜香里, 平井健太, 財前政美, 惣田隆生, 坂井絵理, 小林千鶴. SDTMマッピング仕様書でつなぐSDTMの輪. SASユーザー総会. 東京. 2015.

5. 神谷亜香里, 坂井絵理, 惟高裕一, 北西由武, 角谷伸一, 小坂明子. PMDAへの承認申請時 CDISC標準電子データ提出に向けた社内標準のリモデリング. SASユーザー総会. 東京. 2014.

スライド 1

○小林 千鶴

，神谷

亜香里

，坂本 佳代子

，

勘場 大

，江川 広明

，角谷 伸一

（

塩野義製薬株式会社

解析センター，

株式会社エス・シー・エー）

A success story for achievement of

SDTM program and specification

by programming skill of ADaM/TLF

Chiduru Kobayashi

, Akari Kamitani

, Kayoko Sakamoto

,

Masaru Kanba

, Hiroaki Egawa

, Shinichi Kakutani

Biostatistics Department, SHIONOGI&CO.,LTD.,

S.C.A Co., Ltd

ADaM/TLF経験者が

要旨：

ADaM/TLF経験者がSDTMのプログラムと仕様書を作成できる

までの成功例を紹介する．多くの壁をいかに乗り越えたか，Raw

データを理解して，解析にも利用しやすいSDTMの作成方法に

ついても紹介する．

キーワード：CDISC，SDTM，ADaM，TLF，SDTMプログラム，

SDTM仕様書，コミュニケーション

初めての

SDTM仕様書

初めての

SDTMプログラミング

本報告の内容

• シオノギでのCDISC対応と体制の再構築

‐

SASユーザー総会2014，2015の報告より

‐

• SDTM初心者によるSDTMの作成

– はじめてのSDTMプログラミング

– はじめてのSDTM仕様書

• SDTM作成時に悩んだ実例と対応方法

• まとめと今後の課題

本報告の内容

• シオノギでのCDISC対応と体制の再構築

‐

SASユーザー総会2014，2015の報告より

‐

• SDTM初心者によるSDTMの作成

– はじめてのSDTMプログラミング

– はじめてのSDTM仕様書

• SDTM作成時に悩んだ実例と対応方法

• まとめと今後の課題

シオノギでの解析手順の変遷

raw

Analysis Dataset

(ADaM)

TLFs(CSR)

CDISC対応

0%

約60%

2013年9月 PMDA

＿

次世代審査・相談体制発表

目指せ100%!!

SDTM

raw

ADaM

TLFs(CSR)

すべての試験を で

実施/実現するための体制をリモデリング

☆第二次標準化を行わなければならない課題および解決

 2013年9月 PMDAの発表「次世代審査・相談体制」

 SDTMを介さずにADaMを作成する場合の問題

 SDTM作成担当者の不足

SDTM

○小林千鶴

_，神谷

_{，坂本佳代子}

_，

勘場大

_{，江川広明}

_{，角谷伸一}

_{塩野義製薬株式会社}

_{株式会社エス・シー・エー）}

_{Biostatistics Department, SHIONOGI&CO.,LTD.,}

_{S.C.A Co., Ltd}

_(ADaM)

すべての試験をで