症 例
集学的治療により長期生存した食道原発悪性黒色腫の ２ 例
静岡県立静岡がんセンター食道外科1），同 皮膚科2），同 病理診断科3） 伊 江 将 史1） 坪 佐 恭 宏1） 新 原 正 大1） 川守田 啓 介1） 清 原 祥 夫2） 草 深 公 秀3） 今回われわれは，食道原発悪性黒色腫に対して術前術後にDAV-Feron療法を施行し， 長期無再発生存を得た ２ 例を経験したので報告する．症例 １ は36歳，男性．胸焼け，嚥 下違和感の精査内視鏡で胸部下部食道に20mm大の黒～灰色調の腫瘍を認め，生検で食 道原発悪性黒色腫と診断された．術前診断cT2N0M0，cStage IIに対して術前術後に DAV-Feron療法と，右開胸開腹食道亜全摘術， ３ 領域郭清を施行した．術後INF-β 維持療法を施行しており45カ月間，無再発生存中である．症例 ２ は64歳，男性．貧血精 査の内視鏡で胸部下部食道に40mm大の黒色隆起病変を認め，生検で食道原発悪性黒色 腫と診断された．cT3N0M0 cStage IIの診断で術前術後にDAV-Feron療法と，右開胸 開腹食道亜全摘術， ２ 領域郭清を施行した．術後INF-β維持療法を継続しており，49 カ月間無再発生存中である． 索引用語：食道原発悪性黒色腫，集学的治療，長期生存 はじめに食道原発悪性黒色腫（primary malignant melano-ma of the esophagus：以後PMME）は食道悪性腫瘍 全体の0.1~0.2％と非常に稀な疾患である1）2）．最も有 効な治療は外科的切除であるが， ５ 年生存率は ５ ％以 下と報告されており極めて予後不良である2）．補助療 法に関しては一般的に皮膚悪性黒色腫に準じた治療が 行われており，PMMEにおいてもdacarbazine（以後 DTIC）を用いた多剤化学療法やホルモン療法，免疫 療法を組み合わせた集学的治療法の有用性が期待され ている．今回われわれは，PMMEに対して術前術後 にDAV療 法（DTIC，nimustine，vincristine） とin-terferon-β（以後INF-β）300万単位の内視鏡下局 注併用による集学的治療を施行し，長期無再発生存を 得た ２ 例を経験したので報告する． 症 例 症例 １ ：36歳，男性． 主訴：胸焼け，嚥下違和感． 既往歴：高血圧，高尿酸血症． 現病歴： ４ カ月前より胸焼け，嚥下違和感を自覚． 前医での上部消化管内視鏡検査で食道悪性黒色腫と診 断された． 血液生化学検査所見： ５ -S-cysteinyldopa（ ５ -S-CD） は14.8nmol/L（正常域1.5- ８ ）と上昇を認めた． 上部消化管造影検査：胸部下部食道の後壁右側に48 mm大の不整隆起を認めた（Fig. 1a）． 上部消化管内視鏡検査：門歯から35cmの胸部下部 食道の後壁に20mm大の丈の高い隆起成分があり，ま た基部周囲に黒色病変の広がりを認めたためcT2 の PMMEと 診 断 し た（Fig. 1b）． 生 検 に てMalignant melanomaと診断された．
胸部造影CT検査：胸部下部食道に22×23×37mm 大の造影効果を伴う腫瘤を認めた．明らかなリンパ節 転移や遠隔転移の所見は認めなかった（Fig. 1c）． FDG︲PET/CT検査：胸部下部食道の腫瘤に一致し て異常集積（SUV max： 6.83）を認めた（Fig. 1d）． 以上の所見より，胸部下部食道原発の悪性黒色腫 cT2N0M0，cStage IIと診断した．術前治療としてDAV-Feron療法を １ クール施行した（Fig. 2）．INF-β（300 万単位）は生食 8mlに希釈し，day1 からday10まで 内視鏡下に腫瘍近傍へ注入した．術前治療の有害事象 は血小板減少（Grade1； CTCAE v4.0）のみであった． 2014年 ５ 月28日受付 2014年 ８ 月12日採用 〈所属施設住所〉 〒411-8777 静岡県駿東郡長泉町下長窪1007
術前治療前後の内視鏡およびCT所見では腫瘍径の変 化は認めずstable disease （SD）と判定した．術前治 療開始から43日目に右開胸開腹食道亜全摘， ３ 領域リ ンパ節郭清，胸骨後経路胃管再建を施行した． 病理組織学所見：腫瘍口側に主病変と離れて固有筋 層内にIMを認めた（Fig. 1e）．食道癌取扱い規約（第 10版 ） に 準 じ てLtMt，62×52mm， ０ -Ip型，ly0， v0，pT1a-MM，pN0，M0，pStage 0 と 診 断 し た． 術前化学療法の治療効果判定はGrade0 であった． 術後経過：術後有害事象はなく，術後18日目に退院 となった．術前治療による腫瘍縮小効果は認めなかっ たが，SDであったため，術後60日目より補助療法と してDAV-Feron療法を ５ クール追加した．その後， 維持療法として ２ カ月毎にINF-β皮下注（300万単 位）を １ 年間施行した．術後45カ月が経過し無再発生 存中である． 症例 ２ ：64歳，男性． 主訴：なし． 既往歴：高血圧，糖尿病，脳梗塞． 現病歴：高血圧治療で前医通院中に貧血を指摘．貧 血精査の上部消化管内視鏡検査で食道悪性黒色腫と診 断された． 血液生化学検査所見： ５ -S-CDは10.0nmol/Lと上昇 を認めた． 上部消化管造影検査：胸部下部食道の後壁左側に 40mm大の不整隆起を認めた（Fig. 3a）． 上部消化管内視鏡検査：門歯から35cmの胸部下部 食道，後壁左側に40mm大の隆起性病変を認め，基部 に黒色の丈の低い隆起を認めたためcT3 のPMMEと 診断した（Fig. 3b）．生検にてMalignant melanoma と診断された．
胸部造影CT検査：胸部下部食道に20×15×30mm 大の造影効果を伴う腫瘤を認めた．明らかなリンパ節 転移や遠隔転移の所見は認めなかった（Fig. 3c）． FDG︲PET/CT検査：胸部下部食道の腫瘤に一致し て異常集積（SUV max： 4.88）を認めた（Fig. 3d）． 以上より，食道原発悪性黒色腫cT3N0M0 cStage II と診断した．症例 １ と同様にDAV-Feron療法（Fig. 2） を １ クール施行し，術前治療開始から46日目に右開胸
Fig. 1 （Case 1） a : Barium esophagogram demonstrating a polypoid tumor in the lower
tho-racic esophagus. b : Endoscopic findings showing a black-colored polypoid tumor. c : CT showing the tumor in the lower thoracic esophagus （arrow）. d : FDG-PET/CT shows abnor-mal accumulation of FDG in the tumor （SUV max ; 6.83, arrow）. e : Resected specimen ; black arrow points out intramural metastasis.
開腹食道亜全摘，胸骨後経路胃管再建を施行した．術 前治療前後の内視鏡およびCT検査では腫瘍径の変化 はなくSDと判定した．CT検査で動脈硬化による左 の総頸動脈および内頸動脈の狭窄を認めたため頸部郭 清は省略し胸腹部 ２ 領域リンパ節郭清のみを施行し た． 病理組織学所見：食道癌取扱い規約（第10版）に準じ て Lt，47×45mm， １ 型，ly1，v0，pT1b-SM2， pN0，M0，pStage Iと 診 断 し た（Fig. 3e，Fig. 4）． 術前化学療法の治療効果判定はGrade0 であった． 術後経過：術後有害事象はなく，術後20日目に退院 となった．症例 １ と同様に，術後50日目より術後補助 療法としてDAV-Feronを ７ クール施行．維持療法と して ２ カ月毎にINF-β皮下注（300万単位）を継続 しており，術後49カ月間無再発生存中である． 考 察 PMMEは食道悪性腫瘍全体の0.1～0.2％と稀で，極 めて予後不良な疾患である1）2）．好発年齢は60～70代 で，男女比 ２ ： １ と男性に多く，発生部位は胸部中部 食道から下部食道で全体の約 ８ 割を占める．症例 ２ の ように複数の病変を有する症例を35.1％に認める3）． また，メラノーシスは健常人の0.11％に認められる所 見であるが，PMMEでは10~30％に合併すると報告さ れており，PMMEの前駆病変とも考えられているた め定期的な内視鏡検査が必要である4）5）．症状の70％ が嚥下困難感であり，食道癌に比べて腫瘍が軟らかく， 垂直方向への浸潤が軽度で壁進展が保たれるため，比 較的大きくなってから発見されることが多い．診断に
Fig. 3 （Case 2） a : Barium esophagogram demonstrating an irregular polypoid tumor in the
lower thoracic esophagus. b : Endoscopic findings showing a polypoid tumor and superficial black pigmentation around the tumor. c : CT showing the tumor in the lower thoracic esoph-agus （arrow）. d : FDG-PET/CT shows abnormal accumulation of FDG in the tumor （SUV max ; 4.88, arrow）. e : Resected specimen.
Fig. 4 （Case 2） : Histopathological finding shows
pro-gression to epithelial layer of tumor cells along the basal layer （junctional activity）. （H&E ; ×200）
は内視鏡検査が有用で，形態学的な特徴としてポリー プ様の隆起性病変や，黒・青・紫・褐色などの多様な 色素沈着が認められる．20～50％に非色素沈着性のも のがあり，通常のH.E.染色のみでは低分化型扁平上 皮癌と診断されることが多い2）．このような症例では 免疫組織染色が確定診断に有用であり，S-100蛋白， neuron-specific enolase，HMB-45抗体に陽性を示し， サイトケラチン・CEA・p-53・エストロゲン受容体・ プロゲステロン受容体では陰性となる． 皮膚原発悪性黒色腫では血行性転移のリスクを高め るため生検は禁忌とされているが，PMMEにおいて は正診率も高く，生検群と非生検群で予後に差はない と報告されており6），一般的に診断確定のために施行 されている．病理組織学的な診断基準として，Allen ら7）が①腫瘍と接触する上皮におけるmelanosisの存 在，②腫瘍細胞が上皮・間質境界部に沿って増殖して いる像（junctional activity）の存在を報告している． 一方で，Kreuser8）の検討ではjunctional activityを認 めたのは40％に過ぎず，その理由として腫瘍の増大や 潰瘍形成に伴いjunctional activityが消失するためと 考えられている．診断時には約40％が遠隔転移やリン パ節転移を認めており，転移部位としては肝が31～39 ％と最多で，縦隔リンパ節（29~33％），肺（17.7~24.5 ％），鎖骨上リンパ節（19.7％），脳（13.2％）と続き， 最終的に85％が全身の様々な臓器へ転移する1）2）． 治療には手術療法，化学療法，免疫療法，ホルモン 療法，放射線治療がある．治療の原則は手術による根 治切除であり，予防的リンパ節郭清が予後改善に有用 であるとの報告もある9）．1985年にChalkiadakisら1） は根治切除後の生存期間中央値14カ月で ５ 年生存率 4.2％を報告しているが，近年では内視鏡検査の普及 により比較的早期に発見される症例が増えたことで， 術後 ５ 年生存率30.7~37％まで向上したと報告されて いる10）． 切除不能例や進行例では皮膚悪性黒色腫の治療に準 じた多剤併用化学療法（DTIC，ACNU，VCR，CDDP） や放射線治療，免疫療法を組み合わせた集学的治療が 施行されており，長期生存例の報告が散見される． Uetsukaら11）は術前術後にDAC-Tam療法を施行し た症例で30％の腫瘍縮小を認め，術後 ７ 年間無再発生 存例を報告している．また，野見ら12）の検討では ２ 年 以上生存した深達度T1bの ８ 症例のうち，手術が施 行された ７ 例中の ６ 例に術後補助療法が施行されてい たことから，T1b症例において積極的な切除と補助療 法の導入により長期生存が期待できると考えられる． INF-β局注療法は皮膚悪性黒色腫の領域においてそ の有効性が証明されており13），Sakamotoら14）は肺転 移症例に対してDAV-Feron療法を ６ クール施行し， 原発腫瘍と転移リンパ節の著明な縮小と肺転移の消失 を認めた症例を報告している．自験例はいずれも術前 治療による腫瘍縮小効果は認めなかったが，SDを維 持していたため術後補助療法としてDAV-Feron療法 を継続した． これまでの諸報告ではサンプルサイズが小さく， PMMEにおいて補助化学療法やホルモン療法の有効 性について確立したエビデンスを示したものはない． しかし，自験例のように長期生存している症例もあり， 術前からの化学療法やホルモン・免疫療法を含めた集 学的治療を治療戦略の一つとして考慮すべきである． 結 語 食道原発悪性黒色腫に対して集学的治療を施行し， 長期生存を得た ２ 例を経験した．術前術後の補助化学 療法やホルモン・免疫療法を含めた集学的治療が有効 である可能性がある． 文 献
1） Chalkiadakis G, Wihlm JM, Morand G, et al : Pri-mary malignant melanoma of the esophagus. Ann Thorac Surg 1985 ; 39 : 472－475
2） Sabanathan S, Eng J, Pradhan GN : Primary ma-lignant melanoma of the esophagus. Am J Gas-troenterol 1989 ; 84 : 1475－1481 3） 鯵坂秀之，藤村 隆，湊屋 剛他：食道原発悪性 黒色腫の １ 例．日臨外会誌 1996；57：1129－ 1133 4） 大上正裕，熊谷義也，幕内博康他：食道メラノー シスの14例．消内視鏡の進歩 1984；25：62－64 5） 吉田貢一，前田一也，菅原浩之他：初期像が確認 された食道原発悪性黒色腫の １ 例．日消外会誌 2008；41：177－181 6） 加藤 昇，紙野建人，山下隆史他：食道原発性悪 性 黒 色 腫 の １ 例． 癌 の 臨 1986；32：1459－ 1465
7） Allen C, Spitz S : Malignant melanoma ; a clini-copathological analysis of the criteria for diagno-sis and prognodiagno-sis. Cancer 1953 ; 6 : 1－45 8） Kreuser ED : Primary malignant melanoma of
the esophagus. Virchow Arch A Path Anat His-tol 1979 ; 385 : 49－59
9） Yu H, Huang XY, Li Y, et al : Primary malig-nant melanoma of the esophagus : a study of clinical features, pathology, management and prognosis. Dis Esophagus 2011 ; 24 : 109－113 10） Volpin E, Sauvanet A, Couvelard A, et al :
Pri-mary malignant melanoma of the esophagus : a case report and review of the literature. Dis Esophagus 2002 ; 15 : 244－249
11） Uetsuka H, Naomoto Y, Fujiwara T, et al : Pri-mary malignant melanoma of the esophagus : long-term survival following Pre- and postoper-ative adjuvant hormone/chemotherapy. Dig Dis Sci 2004 ; 49 : 1646－1651
12） 野見武男，阪口晃行，山田行重他：食道原発悪性 黒色腫の １ 例．日外科系連会誌 2004；29：43－ 47
13） Ishihara K : Clinical trials of human fibroblast interferon （HuIFN-β） in the treatment of ma-lignant tumors of the skin. J Jpn Soc Cancer Ther 1983 ; 18 : 41－53
14） Sakamoto H, Uedo N, Iishi H, et al : Treatment of primary malignant melanoma of the esopha-gus with endoscopic injection of interferon- β combined with systemic chemotherapy : a case report. Gastrointest Endosc 2003 ; 57 : 773－777
TWO CASES OF PRIMARY MALIGNANT MELANOMA OF THE ESOPHAGUS WITH LONG-TERM SURVIVAL FOLLOWING PRE- AND POST-OPERATIVE ADJUVANT IMMUNOCHEMOTHERAPY
Masafumi IE1), Yasuhiro TSUBOSA1), Masahiro NIIHARA1), Keisuke KAWAMORITA1), Yoshio KIYOHARA2) and Kimihide KUSAFUKA3)
Divisions of Esophageal Surgery1), Dermatology2） and Pathological Diagnosis3）, Shizuoka Cancer Center
We report two cases of primary malignant melanoma of the esophagus with long-term and disease-free survival following pre- and post-operative adjuvant immunochemotherapy. The case 1 involved a 36-year-old man complaining of heart burn and dysphagia. Esophagoscopy showed a gray and dark tu-mor, 20 mm in diameter, located in the lower thoracic esophagus. Histology of a biopsy specimen showed primary malignant melanoma of the esophagus (PMME). Pre- and post-operative DAV-Feron therapy and subtotal esophagectomy with three-field lymph node dissection via right thoracotomy and laparotomy were performed for PMME cStageII [cT2N0M0]. The patient has received subcutaneous injection of INF-β as maintenance therapy, and lived for 45 months without recurrence. The case 2 involved a 64-year-old male who presented with anemia. Esophagogastroscopy to detect gastrointestinal bleeding source showed a black polypoid tumor, 40 mm in diameter, located in the lower thoracic esophagus. Histology of a biopsy specimen showed PMME. The same pre- and post-operative therapy as the case 1, subtotal esoph-agectomy with two-field lymph node dissection via right thoracotomy and laparotomy were performed for PMME cStageII [cT3N0M0]. He has received the same maintenance therapy, and lived for 49 months with-out recurrence.
Key words： primary malignant melanoma of the esophagus，multidisciplinary therapy，
long-term survival
