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厚生労働科学研究費補助金
「難治性疾患等克服研究事業（難治性疾患克服研究事業）」
総合研究報告書
重 症 多 形 滲 出 性 紅 斑 に 関 す る 調 査 研 究
研究代表者 塩原哲夫 杏林大学医学部皮膚科・教授
研究要旨
重症多形滲出性紅斑に含まれるStevens-Johnson症候群/中毒性表皮壊死症(SJS/TEN)、薬剤性過敏症症候群
（DIHS）は高熱と全身性の多形紅斑、粘膜傷害を引き起こす重篤な疾患である。これらの疾患では初期 診断が非常に難しく、治療の開始遅延が致死的状態や後遺症の発現に直結する。また、発症機序・病態 においても不明な部分が多く、一部の疾患では治療指針も未だ確立されていない。このような状況にお いて、本研究では①重症多形滲出性紅斑の疫学実態調査、疾患登録データベースの構築、②発症機序・
病態の解明、動物モデルの作成、③早期診断・治療法の確立、④眼科的後遺症の回避、予後の検証、⑤ 発症因子としての遺伝的背景の検索、⑥研究成果の国民への発信と国際化などを主な目的とした。DIHS の疫学調査では受療率、死亡率、原因薬剤などを明らかにし、疾患登録データベースに関しては、ワー キンググループを作成し登録疾患・項目の選出を行った。DIHSの治療に関しては、研究者施設の症例経 験を基にして、全身ステロイド投与を基本とする指針を完成させて発信した。発症機序･病態研究では
SJS/TEN組織所見における発症早期に出現する単球系細胞の解明、SJS/TENの従来の概念を変える｢ネク
ロプトーシス｣という新しい知見の提供、SJS/TENの動物モデルの作成、発症初期に変動する因子の検証、
薬疹臨床病型により変動するヘルペスウイルスの相違、薬剤特異的に反応するリンパ球の経時的な解析 などを行い、多くの成果を報告した。また、遺伝子多型解析の結果を用いて与薬を選択し薬疹を回避す る共同臨床研究に着手した。本症回復後の後遺症や予後調査研究では、SJS/TEN 後の眼後遺症は感冒薬 による場合が多いこと、また、DIHS回復後の様々な自己抗体の出現、劇症1型糖尿病や自己免疫疾患の 発症頻度が高いことなどの結果を得た。本調査研究の成果はホームページ、公開講演会などを介して国 民へ情報提供を行った。さらに、研究班会議などに諸外国の研究者を招いて国際交流に務めるとともに、
国際学会・国際誌にて成果を発信した。
4 A. 研究目的
重症多形滲出性紅斑は高熱をともない皮膚と粘膜を侵襲する重篤な疾患で、本症には Stevens-Johnson 症候群/中毒性表皮壊死症(SJS/TEN)、薬剤性過敏症症候群（DIHS）が含まれる。初期診断が難しいこと から早期に適切な治療がなされないために、経過中に臓器障害や回復後に後遺症･続発症をもたらすこと が多い。このような状況から、重症多形滲出性紅斑の疫学調査、疾患登録データバンク、発症機序･病態 の解明、動物モデルの作成、治療法の確立･普及、眼科的後遺症・予後の解明、発症への遺伝学的背景の 検証、研究成果の発信、重症薬疹治療の啓蒙と研究の国際化が望まれている。
本研究では、①疫学調査として、すでに施行した皮膚科専門医施設によるSJS/TEN実態調査の結果の 解析、並びにその発信、今まで全く施行されていないDIHSの全国疫学調査による実態の把握とその解析、
また、SJS/TEN の臨床調査個人票データを用いた検証、死亡原因・後遺症などをとらえる。さらに、今 後の疾患登録データバンクに必要な疾患の選出や入力項目の選択を行う、②発症機序･病態の解明として、
今までに解明してきたSJS/TEN、DIHSにおける制御性 Tリンパ球の関与に加えて、本研究では末梢血、
皮膚組織中や末梢血における単球系細胞の変動、SJS/TEN 皮膚組織の検証、ウイルス再活性化状態の臨 床病型による相違、サイトカイン・ケモカインなど様々な早期診断や病態把握のためのマーカーの検証、
薬剤特異的リンパ球や薬疹時の好塩基球の動態検証、薬疹の動物モデルの作成を試みる、③各疾患の診 断基準はすでに確立され、SJS/TENの治療法はすでに公表してきているので、本研究ではDIHSの治療指 針の確立を行う、④眼科的後遺症に関しては、基礎疾患の症例、原因薬剤との関連を追求する、加えて、
DIHS 回復後に多彩な自己抗体産生、自己免疫疾患が発症する例が多いことから、この実態を検証する、
⑤発症に関わる遺伝学的因子の解析、また、解明された原因遺伝子を利用した薬疹発症回避の他施設と の共同研究を進める、⑥研究成果を適切に国民に提供する機会を整備し、また本研究成果を国際的にも 発信する環境を促進する、重症薬疹治療については、全国各地の拠点となる病院を選択し、啓蒙するこ となどを目的とした。
B. 研究方法
1. 疫学的実態調査
重症薬疹であるSJS/TENの診断基準および治療指針をもとに両者の本邦における発症頻度などを知る ために、皮膚科専門医施設へ調査票を送付し、得られた結果を解析した。DIHSについては、まず、大規 模の大学病院から小規模の病院まで、疫学調査として必要な数の調査病院を無作為に選出し、診断基準 を基にして作成した調査票を郵送し、患者の発症年齢、性差、原因薬剤、臓器障害、予後、死亡などの 実態疫学調査を行った。一次調査で患者数、二次調査で臨床疫学像の調査を行う方法を用いた。さらに、
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すでに臨床調査個人票の入力が開始されているSJS/TENにおいては、このシステムを利用した各疾患受 給者の臨床疫学像の集計、分析を行い検証した。
また、疾患登録データベースのために、分担研究者、研究協力者でワーキンググループをつくり、登 録する薬疹疾患を選出しデータベースとして必要な登録項目を選択し、その登録方式、登録されたデー タの管理などを含むシステム構築について検討した。
2. 発症機序･病態の解明
重症多形滲出性紅斑の病態の解明として、薬疹後の続発症に関与する制御性 T細胞の検討、様々なウ イルス再活性化に寄与する樹状細胞の役割、ウイルス量とステロイド治療の関係及び臨床病型との関わ り、末梢血、皮膚組織における単球系細胞の動態、続発症に関与するTh17の解析、薬剤抗原に反応する T細胞のサブセットの解析、薬疹における好塩基球の活性化、重症化に関与するサイトカインプロファイ ル、ケモカイン・バイオマーカー群の動態などを検証した。病態解析のために世界に先駆けて薬疹動物 モデルの樹立をめざした。
3. 治療法の検証と確立
DIHSの治療に関しては各施設間に差があり、標準的治療を確立しにくい現状にある。このような状況 下、各研究者施設の重篤な経過を呈した経験症例を検討して、治療指針を策定し、発信した。また、SJS/TEN へのステロイド大量療法血漿交換療法などの治療成績を諸外国の成績と比較し、その有用性を評価した。
その後、長期予後調査の結果も絡めて、治療指針の有用性・問題点･改善点などの検討を行った。
4. 眼科的後遺症の発現・予後調査
予後調査として重症多形滲出性紅斑の回復後の転帰を知るために、重症薬疹回復した患者へ長期予後 調査票を作成し、分担研究者施設で加療した患者へ調査票を郵送送付による後遺症･続発症の調査を行っ た。退院後の経過や自己免疫疾患･膠原病、腎疾患、悪性腫瘍などの続発症発症の情報を収集した。
自己抗体検索では、発症から回復期にかけて定期的に採血された保存血清において、抗核抗体、抗甲 状腺抗体、抗プラキン抗体などの自己免疫性水疱症関連抗体を検討した。また、SJS/TEN の眼合併症は 感冒薬に関連して発症することが多い事実から、現在眼科にてSJS/TEN後の眼後遺症で診療中の患者の 詳細な病歴聴取を行い、原因薬剤、発症年齢、感染症・感冒症状の有無などの集積、さらに解析を行っ た。糖尿病学会と共同研究を遂行しているDIHSに関連して発症する劇症1型糖尿病の研究に関しても、
全国から収集した実態調査の解析を進め発信した。
5. 遺伝学的背景の検証
すでに日本人の遺伝子と薬疹発現の有意な関連が同定されている薬剤(カルバマゼピン)の薬疹発症に
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関連する HLA-A*3101 遺伝子を用いて、与薬前に遺伝子多型検査（ゲノムワイド解析）を行うプロジェ
クト（理化学研究所ヒトゲノム解析センター）に共同研究施設として参加し、薬疹調査票の作成、薬疹 の有無の評価を行った。
6.研究成果の発信と国際化
研究班会議に海外からの重症多形滲出性紅斑、薬疹の専門家に参加して頂き、交流する。また、国際 化を目指して、本邦のSJSとTENの英文診断基準を作成した。
（倫理面への配慮）
本研究の実施にあたっては、試料提供者に危害を加える可能性は皆無であるが、研究の目的と概要を 詳細に説明し、各施設の倫理委員会にて検討、承認された説明文書に準じて試料提供者から同意を得た 上で、試料を採取・収集する。病歴、治療歴、血液検査データも含めて収集するが、試料提供者の個人 が特定できる情報は各部署に配置された個人情報管理者がそれらを管理し、検体は匿名化して解析する。
過去に収集された検体においても該当施設の倫理委員会の指針にしたがって同様に匿名化を行い、本研 究を遂行する。DIHS疫学調査については、研究代表者施設と実行研究分担者施設において「薬剤過敏症 症 候 群(DIHS)全 国 疫 学 調 査 」 の 課 題 名 で 臨 床 疫 学 研 究 審 査 委 員 会 で の 承 認 （ 杏 林 大 承 認 番 号:H24-146-01)（順天堂大 医倫:第2012123）を受けた。長期予後調査研究は個人情報の調査を含むため
「重症薬疹長期予後調査票」の送付に先立ち、各分担研究者施設において、それぞれの倫理委員会にて 本調査について事前に承認を得た。
遺伝子多形解析については、すでに主任研究者施設の医の倫理委員会の承認を得ている（承認番号：
125、一部変更承認番号：125-04）。同様に、さらに、重症多形滲出性紅斑の病態解明のために試料採取に
ついては「アレルギー性炎症性皮膚疾患・ウイルス性発疹症の病態と重症化因子の解明」の課題名で臨 床疫学研究審査委員会の承認を受け、（承認番号：H22-077-06）試料提供者からは説明文書を用いて同意 を得ている。
実験への動物の使用は必要なものに限定し、可能な限り無駄な使用は避けるよう配慮する。また、動 物実験は麻酔下に実施し、動物に与える苦痛を最小限にとどめるよう配慮する。
C. 研究結果
1. 全国疫学実態調査結果・疾患登録データバンク
重症薬疹であるSJS/TENの疫学的実態を知るために、全国の日本皮膚科学会認定皮膚科専門医研修施 設に対して一次アンケート調査および二次調査（疫学的実態調査）を行った。この調査によりSJS 258例、
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TEN 112例、合計370例の調査登録票が回収され、人口 100万人あたりの年間の発症頻度は SJSが3.1 人、TENが1.3人で合わせて4.4人と算出された。SJS、TENともに30歳代に小ピークが、60歳代に最 大のピークがあった。SJS、TENとも被疑薬は抗菌薬等と解熱鎮痛消炎薬が最も多かった。重症度スコア の平均値はSJSで5.0±2.0、TENで8.3±2.7で両群間には有意差が得られた。この結果を学会誌に報告し た。また、SJSとTENの調査結果から重症度、後遺症、死亡と関連する要因を検討した。重症度に関連 していたのは肥満度(Body Mass Index)でSJSでは18.5未満の痩せている人、NSAID投与歴有りの患者で あった。後遺症と関連していたのは SJS では年齢(若年)、NSAID 投与歴有り、皮膚症状、眼症状、摂食 不良、びらんなどの因子で、TENでは眼症状、びらん、呼吸器障害有りの因子であった。SJS、TEN共に 重症者は後遺症を残す割合が多かった。死亡と関連していたのは、SJS では内分泌異常、血糖値上昇
(>252mg/dl)、循環器障害、消化器障害、下痢、下血、呼吸器障害、腎機能障害、透析、感染症合併、TEN
では高齢、内分泌異常、循環器障害、呼吸器障害、HCO3低下、腎機能障害、透析、感染症合併であった。
死亡に関連する要因は重症度や後遺症に関連する要因とは異なっていることを指摘した。
DIHS の疫学調査は大規模の大学病院から小規模の病院までの疫学調査として必要な数の調査病院を 無作為に選出し施行した、第一次疫学調査は回収率64.8%で、報告患者数は典型DIHS 220人、非典型DIHS 360人と推計された。この結果から2012年の典型DIHSの受療率は1.73/100万人、非典型DIHSは2.82/100 万人と推定された。第二次臨床疫学調査の回収率は70.7%で、典型DIHS 73例、非典型DIHS 141例であ り、8例が死亡していた。原因薬剤では抗てんかん薬（カルバマゼピン、フェノバルビタール、ラモトリ ギン）、アロプリノールなどが上位を占めた。治療ではステロイド大量療法が80%の患者で施行され、ス テロイドパルス療法は26.1%で施行されていた。
さらに、SJS/TEN の厚生労働科学省のデータシステムにより登録された個人調査票の調査ではSJS の 重症度グレード１(スコア＜6)は 44.5%、グレード2(スコア＞6)は 55.5%であり、一方、TENではグレー
ド1は26.7%、グレード2は73.3%であった。治療ではSJS/TENの93%以上で全身ステロイド治療がな
されており、ステロイドパルス療法はSJSでは47.2%、TENでは53.3%の患者において施行されていた。
疾患登録データベースのシステム確立するためにSJS/TEN, DIHS、固定薬疹、急性汎発性発疹性膿疱症 などの登録する疾患を選出し、今後の利用に際して必要な項目を選択した。また、個人情報であること を考慮して入力法、その管理などを決定、疾患登録データベース案を作成した。また、倫理学的問題な どの点についても検討した。
2. 発症機序・病態の解明 A) バイオマーカーの動態解明
SJS/TEN などの重症薬疹では、発症初期では典型的な皮疹を呈することはほとんどなく、他の薬疹と
の鑑別が困難であることから、疾患特異的に発現し、早期診断および病勢の正確なモニタリングに有用 なバイオマーカーについて検索した。生体侵襲時に壊死細胞から放出されるAlarminの代表格であるhigh
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mobility group box 1 (HMGB1)を測定して、重症薬疹のバイオマーカーとしての有用性の検討を行った。そ の結果、血清中の HMGB1 は播種状紅斑丘疹型薬疹・多形紅斑型薬疹や健常人コントロールでは上昇は みられなかったが、SJS/TEN ではその確定診断がなされる前に上昇するという結果を得た。しかし、
HMGB1 は SJS/TEN に特異的な診断マーカーではないことも判明し、その評価は慎重に行う必要がある
ことが明らかになった。
一方、サイトカインの変動ではSJS、TEN、DIHSの重症薬疹についてBioPlex suspension array system を用いてサイトカインを同時測定した。TENではIFN-γ、TNF-α, IL-6といった前炎症性および炎症性サ イトカインの著しい増加がみられ、さらに加えてIL-10、IL-1raの抗炎症性サイトカインやIL-13、GM-CSF の上昇がみられた。これらのサイトカインは治療後に顕著に減少した。一方、DIHSではIFN-γとIL-5の 上昇が検出された。さらに、多形紅斑型薬疹と播種状紅斑丘疹型薬疹ではいずれのサイトカインも有意 な上昇はみられなかったことから、前炎症性サイトカインおよび抑制性サイトカインの測定は重症薬疹 の進行の予測や治療法の選択、その効果判定に役立つ可能性があることを示した。
また、SJS/TEN、DIHS において、Th2 ケモカインの１つである TARC(thymus and activation-regulated
chemokine) を測定し、TARCがDIHSの急性期に上昇することを示しとともに、その値がヒトヘルペスウ
イルス6 (HHV-6)の再活性化と強く相関することを明らかにした。他のケモカインの動態ではTh1ケモカ
インであるIP-10が、SJS/TENの急性期に上昇していることが明らかになった。
B) ヘルペスウイルスの変動
DIHS、SJS、TENなどの重症薬疹においてreal-time PCR assayを用いて経時的にヘルペスウイルスDNA
量の変動を検索した。この結果、SJS において急性期から回復後にかけて、末梢白血球中の Epstein-Barr
virus (EBV)DNAがDIHSやTENに比較して有意に多く検出された。また、末梢白血球中のヘルペスウイ
ルスDNA 量の変動と全身性ステロイド治療との関係では DIHS、SJS、TENで cytomegalovirus(CMV)や
HHV-6 はステロイド投与群で高値であったが、EBVDNA 量はステロイド非投与群で高値を呈していた。
基盤にあるウイルス感染が薬疹の臨床病型や予後に関与している可能性とステロイド投与の与える影響 が、ウイルスにより異なることが示唆された。
また、DIHS 原因薬（カルバマゼピン）内服群と非内服コントロール群について、唾液中の HHV-6、
HHV-7 の定量を行った。その結果、唾液中 HHV-6 については、カルバマゼピン内服群の平均値：2,730
コピー/ml、非内服群の平均値：7,430コピー/mlで、両群間に有意差は見られず、また、内服期間とHHV-6 量との間にも明らかな相関は見られなかった。また、HHV-7についても、内服群の平均値：353,000コピ ー/ml、非内服群の平均値：126,000コピー/mlで、内服群の方がやや高値を示したものの両群間に有意差 は見られなかった。ただし、4年以上の内服歴を有する7人のうち2人でHHV-7が1,000,000コピー/ml 以上と著しく高い値を呈した。さらに、DIHSにおける唾液中ウイルス動態では、唾液中HHV-6、HHV-7 の量は、発症3週間目頃から上昇が見られた。3例中1例は発症後3か月の時点でもHHV-6: 10,000コピ
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ー/ml以上、HHV-7: 1,000,000コピー/ml以上と高値を持続していることが明らかになった。
C) リンパ球・好塩基球を用いた薬疹検査法の検証
重症薬疹の病態にT細胞免疫が重要であることから、薬剤リンパ球刺激試験(DLST)で検出できる免疫 反応におけるT細胞について検討した。従来の3H-thymidineの取り込みを検出するDLSTを、今回確立 したフローサイトメトリー(FCM)を用いた DLST で、5-(and-6)-carboxy fluorescein diacetate, succinimidyl ester (CFSE)が減弱し5-bromo-2’-deoxy- uridine(BrdU)を取り込んだ増殖細胞を検出した。SJSの急性期では CD8陽性T細胞が優位に増殖している症例がみられたが、DIHSの急性期ではCD8陽性T細胞が、回復 期ではCD4陽性T細胞が分裂している症例がみられた。従来のDLSTが薬疹の臨床経過中に陽性を示し ても、検出している免疫反応は、薬疹の病期によって、全く異なる場合があることが判明した。
好塩基球を対象とした検査法であるbasophil activation test (BAT)について検討した。その結果、BATが 陽性を呈するのは必ずしも即時型アレルギーではなかった。むしろ、遅延型でも多くの陽性所見が得ら れた。さらに、BATはニューキノロン, マクロライド系の陽性率が高いのに対して, DLSTではペニシリ ン系の陽性率が高く、異なる系統の原因薬剤を検出しうる可能性が示された。テラプレビルの薬疹に関 しては、前向き試験としてDLSTとBATを同時に施行し、後期に発疹を呈した例でBATが陽性になる傾 向が認められた。また、テラプレビル投与前にそのDLST、BAT陽性になる例では、治療中に発疹が出現 する例が多い傾向が観察された。
D) 皮膚病理組織学的検証
TEN の表皮内に認められる単球は、表皮障害の結果、浸潤してきたと考えられてきた。そこで、TEN の病変を形成する前の、臨床的には紅斑のない無疹部皮膚におけるCD16陽性単球の浸潤の有無を検討し た。その結果、多くの検体で、真皮内あるいは表皮真皮境界部に接着するCD16陽性細胞の存在を確認し た。
また、表皮障害にCD16陽性単球が直接的に関与する可能性を考え、表皮内および表皮真皮境界部に浸 潤するCD16陽性単球の数を検討した。播種状紅斑丘疹型、多形紅斑型を含め、表皮障害の程度を0から IVにグレード分類し検討した。この結果、CD45RO陽性細胞の数は表皮障害の程度と相関しなかったが、
CD16陽性細胞は、表皮障害が強くなるにつれて増加していた。また、CD16陽性単球が皮膚に浸潤して くるメカニズムとして表皮角化細胞の産生するfractalkineが関与する可能性を推測し、SJS、TENの病変 部皮膚における fractalkine の発現と血清中における変動を検索し、加えて培養表皮角化細胞における
fractalkine の産生機序について検討を行った。すなわち、SJS、TEN病変部における fractalkine の発現、
血清中の fractalkine の変動、培養表皮角化細胞における fractalkine の産生などを測定し、その結果、
fractalkine は、SJS、TENの病変部においては、表皮全層に強く染色された。fractalkineは、SJS、TEN発
症後の血清中で高値となり、皮膚症状の軽快とともに低下した。
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さらに、SJS/TEN の皮膚病理組織の特徴である表皮細胞死について検証した。この結果、SJS/TEN で 検出される細胞死は形態的には「ネクローシス」であり、SJS/TEN の細胞死誘導は、プログラムされた
「ネクローシス」に特異的なシグナルを介して生じる「ネクロプトーシス」であることを示した。すな わち、従来、SJS/TEN で認められる細胞死について「アポトーシス」とされてきた機序とは全く異なる 機序で生じている現象であることを解明した。
SJS/TEN、DIHSにおいて浸潤しているリンパ球サブセットの解析では、SJS/TENではIL-17産生CD4
陽性細胞が優位に浸潤しているのに対して、DIHS では制御性 CD4 陽性細胞が優位に浸潤していること を見いだした。
DIHSの発症メカニズムについては、DIHSでみられるHHV-6を内在する循環単球様細胞は、発現分子 の解析による類似性から、骨髄で成熟せずに末梢循環に流入されるmono/myeloid precursorであることを 検証した。
E) 動物モデル作成の試み
動物モデルの開発研究では、薬疹の発症に関わる制御性T細胞の役割に注目し、全身的にFoxp3陽性 制御性T細胞除去可能なマウスを作製した。このマウスにCD8 陽性T細胞を移入して、Foxp3陽性制御 性T 細胞の除去を試みたところ、SJS/TEN 様の皮膚炎がもたらされ、薬疹動物モデルとして有用である ことを明らかにした。また、重症薬疹患者の末梢血を免疫不全マウスに静注することによっても重症薬 疹モデルマウスの作成に成功した。
3. 早期診断法・治療法の確立
SJS/TENではCD16陽性細胞が病態形成に重要であること、皮膚組織で表皮真皮境界部に多数のCD16
陽性細胞が特異的に検出される事実から、SJS/TEN の初期診断法を開発した。すなわち、凍結皮膚切片 を用いて表皮真皮境界部に多数のCD16陽性細胞を検出する迅速病理診断法で、この方法はスタンプ標本 としても応用できる可能性を示した。
TENの治療法の後方視的な研究では、TEN (SCORTEN:TEN-specific severity illness score, 2.9)におけるス テロイドパルス療法と血漿交換療法を併用する有用性を検討した。この結果、ステロイドパルス療法単 独よりステロイドパルス療法直後に血漿交換療法を施行する併用療法が、死亡率が低く、後遺症の出現 も認められないことを明らかにした。この結果はSCORTEN の予測死亡率35%に比較しても有意に低い 結果であった。
DIHSの治療においては、ステロイドの投与などにおいて各施設間に治療法に格差があり、標準的治療 を確立しにくい現状にあった。しかし、本研究で各研究者施設の重篤な経過を呈した多数の症例を集積 して詳細に検証し、DIHS治療指針を策定し発信した。
SJS/TEN の治療法の新たな確立をめざして、SJS/TEN への免疫グロブリン製剤大量投与の治験進行の
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ために、診断に必要な資料提供や治療評価基準作成に参加し、研究分担者施設は治験参加施設として協 力した。
4. 眼科的後遺症の検討・予後調査
SJSとTENのうち眼障害を伴った症例について患者背景、原因薬剤、眼所見、治療などを多変量解析 に基づく探索的解析を実施した。この結果、眼障害の程度は発症年齢と被疑薬に大きく影響を受け、発 症年齢が45歳未満の若年齢で眼障害が重度になりやすく、若年齢症例でも被疑薬が抗てんかん薬であっ た場合には軽度になりやすいことが判明した。45 歳以上では、被疑薬が抗生物質であれば重度になりに くく、それ以外の被疑薬であってもNSAIDでなければ重症化しにくいことが示唆された。すなわち、抗 痙攣薬や高尿酸治療薬などによる眼合併症発症率に比較して感冒薬に関連して発症する眼合併症が有意 に高いことが始めて判明した。
DIHSの予後について、単独施設でpreliminaryに症例をステロイド治療群とステロイド非投与の保存的 治療群の 2群に分けて検証した。この 2群は年齢、基礎疾患、入院時の発熱、肝障害、白血球数、免疫 グロブリン値などに有意な差異は認められないことを確認した。この結果、ステロイド治療群では、多 彩な感染症（帯状疱疹、単純疱疹、サイトメガロウイルス感染症、ニューモシスチス肺炎など）が治療 開始 3 ヵ月までに発症していた。一方、保存的治療群では感染症の発症はほとんど認められず、回復後 に、自己抗体の検出を含む自己免疫疾患（自己免疫性甲状腺炎、エリテマトーデス）がステロイド治療 群に比べて高頻度に検出された。予後調査結果ではDIHSの転帰に関しては、DIHSの長期予後調査を施 行し、154 例のDIHS患者が集積された。この中で、回復後に７名が自己免疫性甲状腺炎（バセドー病、
橋本病、無痛性甲状腺炎）を発症していた。また、アロプリノールによるDIHSでは、腎障害がDIHS回 復から遅れて悪化し、透析を必要とするまで悪化した患者が 2 名認められた。自己抗体の検索、SJS(31 人)、TEN(19人)、DIHS(9人)では、抗desmoplakin I (250Kda) 抗体、desmoplakin II (210Kda) 抗体、periplakin (190Kda) 抗体、periplakin(N1-324）抗体をImmunoblotting(on Hacat cell lysate, on recombinant periplakin) を 用いて測定し、92.6%のDIHS患者がいずれかのplakin familyに対する抗体を有していた。また、経時的 に血清採取した症例の抗periplakin(N1-324）抗体価は、SJS/TEN患者では11例中5例においてその発現 が約1ヵ月で消失していた。一方、DIHS患者では抗体の発現が消失したのは11例中4例であり、多く のDIHS症例で、長期にわたりその発現が持続していた。また、DIHS患者で発症時に抗甲状腺抗体が陰 性であった症例でも回復後に陽性を示す例が高率に存在していた。DIHSにおいては、治療やヘルペスウ イルス再活性化との関連を解析した。この結果、保存的治療群と比較して、ステロイド治療群で抗核抗 体や抗甲状腺抗体などの自己抗体の発現頻度が有意に少ないという結果を得た。
また、糖尿病学会と連携して全国の症例を集積し、DIHS後の劇症1型糖尿病発症患者の調査結果を解 析し、その成果を発表した。
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5. 遺伝学的背景の検証
本邦ではカルバマゼピンによる薬疹の発症は HLA-A*3101 を有するヒトが有意に高いという今までの 本調査研究班での結果を基に、本研究ではHLA-A*3101の保有患者群と非保有患者群に分けてLAMP法
によるHLA-A*3101の検出を確認した。その結果、感度、特異度100%で保有患者を検出することが判明
し、このLAMP法によるHLA-A*3101の検出が、カルバマゼピンの薬疹回避に有用な検査法であること
を示した。また、HLA-A*3101を薬疹発症マーカーとしてとらえ、与薬に先行して遺伝子多型検査を施行 する他施設共同研究を遂行した。現在、登録症例が500例を超え、統計的解析を進めている段階である。
Allopurinolによる重症薬疹患者の6例及びallopurinolを3ヶ月以上内服するも薬疹を発症していない対照
患者25例においてHLA血清タイピング、HLA-B locusの遺伝子タイピングを施行した。HLA血清タイ ピングではB58が患者群に高頻度に、HLA-B locus 遺伝子タイピングでは、B*5801が高頻度に検出され た。本邦におけるallopurinolによる重症薬疹報告19例（うちB*5801保有は11例）を含めて解析すると B*5801の頻度はP<9.506×10-6、OR：64.30、95％CI: 3.524-1173.28でさらに頻度が高かった。アジア、ヨ ーロッパ系人種における重症薬疹で B*5801 が高頻度に検出されており、本邦でも同様に B*5801 が
allopurinolによる重症薬疹の危険因子であることを示した。
眼合併症型SJS/TENの発症にかかわる複数の疾患関連遺伝子の解析では、Toll-like receptor 3 (TLR3)遺 伝子多型間、ならびに HLA-A0206 と TLR3 遺伝子多型間の相互作用を検討し、HLA-A*0206 と TLR3 rs3775296 T/T (rs5743312 T/T)との間で相加効果を超える強い相互作用を確認した。すなわち、複数の疾患 関連遺伝子多型が組み合わさることで、疾患発症リスクが著明に上昇することを明らかにした。
6. 研究成果の国民への発信
国民への情報発信としては、薬疹のパンフレットを作成、ホームページを開設すると伴に、策定した DIHSの治療指針について公開講演会、学会などで普及活動を行った。また、皮膚科学会、集会のみなら ず、小児科学会、内科、うつ病学会、アレルギー学会などで本研究成果を発表し、広く啓蒙することに 務めた。また、重症薬疹治療に関して、皮膚科医による治療の向上をめざして、拠点病院講習会を開催 し、ステロイドの初期投与量の選択、減量の際の注意、基礎疾患のある場合のステロイドの使用法など を検討した。また、本疾患が関連する国際学会には分担研究者、研究協力者に呼びかけて多くの参加者 を募り、成果の発信を行った。また、本研究で得られた多くの成果を国際的雑誌に発表した。
D. 考察
SJS/TEN の全国の皮膚科専門医施設における調査により、発症率、原因薬剤、治療の現状、死亡率な
どが明らかになり学会誌に報告した。この成果は、今後の治療戦略に役立つと思われる。また、DIHSの
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全国疫学実態調査から、発症年齢、性差、受療率、DIHSの臨床、原因薬剤、施行されている治療法、転 帰、死亡などが始めて判明した。DIHSの原因薬については、抗痙攣薬の頻度が高い傾向は予想通りであ ったが、この抗痙攣薬の中で近年うつ病に適応拡大されたラモトリジンが上位から 3 位であることが注 目された。今後、ラモトリギンについても注意を喚起していく必要がある。DIHSの治療については、大 部分の例でステロイド治療が行われていたが、本研究班では推奨していないステロイドパルス療法が初 期から多数の例で施行されていた。このような臨床治療実態を確認できたことは今後の治療普及の課題 となると思われ、大きな意義があった。疾患登録データベース案を完成させ、現在入力実施を分担研究 者間で試行する段階まで進めたことは、将来の利用へ向けた症例集積の第一歩となると評価できる。
発症機序に関する基礎研究では、多くのことが解明され、国内のみならず海外への多くの成果を発信 することができた。SJS/TENでは初期にCD16陽性細胞の変動、皮膚への浸潤が見られることが解明し、
病態形成への新しい視点をもたらした。また、SJS/TEN 病態進展が急速で初期の試料検体が非常に得に くいという現状から、世界に先駆けて動物モデルを作成し、SJS/TEN 類似の病変を発現し得たことは大 きな意義がある。このマウスモデルは病態解明の基礎研究に加えて、将来的に治療研究、創薬などの臨 床応用に貢献するものと期待される。また、SJS/TEN の特徴として挙げられてきた細胞死の「アポトー シス」が、実は「ネクロプトーシス」であるとする結果は、画期的な知見であり、遺伝的背景を含めて、
発症誘導因子を明らかにできる可能性やSJS/TEN特異的な新規治療法開発にも寄与することが考えられ る。これらの結果は世界の重症多形滲出性紅斑の分野をリードする位置にあると評価できる。
重症多形滲出性紅斑の予後調査では DIHS 回復後に自己抗体産生や自己免疫疾患が出現することが判 明し発信した。また、一部の自己免疫性水疱症に関する自己抗体はSJS/TENでも産生されるが、DIHSと 比べて短期間に消失することがはじめて示された。興味あることに、自己抗体の出現はDIHSの治療と密 接に関係していることも判明した。DIHS治療と転帰の解明は、今後の治療の選択へも影響を与える大き な要因となると考えられる。さらに、どのような病態が自己免疫現象を引き起こしやすいのか、経過中 の臓器傷害、基礎疾患などを合わせて詳細な検索を進めることがこれからの課題である。このような薬 疹発症から自己免疫現象発現までの経過を追求することは、自己免疫疾患全般の発症機序の解明に密接 に繫がり、この成果は皮膚科のみならず、多くの分野に有益な情報を提供もたらす点で重要である。
以前から多形紅斑とSJS/TENの初期診断の困難さがステロイド治療開始や眼の診療開始の遅延を招き、
ひいては眼後遺症の出現をもたらすことが大きな問題であった。本研究成果として、皮膚凍結切片中あ るいは水疱蓋のCD16陽性細胞の検出がSJS/TENの初期診断に有用であるとの成果は、鑑別診断に苦慮 した際の１つの有用な手段になると評価できる。今後はさらに本迅速診断法の使用症例件数を増やして 有用性をさらに高め、簡便に使用できるように進展させたい。また、診断についてはテラプレビルによ る薬疹の評価から、臨床現場における多形紅斑と SJS の鑑別診断の困難さが鮮明に浮き彫りになった。
本邦の SJS の診断基準には、皮疹について十分に記述されていないことが一因とも推測され、今後、診 断基準の改訂をする場合には、１つの検討項目として取り上げたいと考えている。
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また、薬疹発症に関与する遺伝的子の解明結果を実際に用いる臨床研究に着手することができた。将 来的には与薬の時点で、薬疹発症を予知してその発症を回避するシステムを構築することが望まれる。
このシステムが世界に先駆けて形成されれば、本邦の重症薬疹は、より未病に近づき、死亡率低下に大 きく貢献する。ひいては医療費削減に寄与すると思われる。
重症多形滲出性紅斑の治療に関しては、SJS/TEN のステロイド大量療法、ステロイドパルス療法、血 漿交換療法については普及しつつある。本年度の研究ではさらに進展させて、TEN に対して、ステロイ ドパルス療法に引き続いて血漿交換療法を施行する併用療法が有用であることを見いだした。さらに症 例を集積し、エビデンスを加えて諸外国に発信して行く必要がある。当研究班で研究し推奨している
SJS/TEN の治療法は、諸外国で施行されている保存的療法に比較して有用で死亡率が低く、医療経費的
にも安価で多くの利点を有しているため、今後も海外に発信していくことが重要である。一方、皮膚科 の学会等の発表では DIHS 発症初期のステロイドパルス療法施行例における病態の増悪が注目されてい た。本疫学研究結果でも多くの施設でDIHSに対して初期からステロイドパルス療法を行っているという 実態が示され、これらの症例で予後不良になることが多いことが判明した。実際、DIHSの治療はSJS/TEN とは異なり、皮膚病変のみを目安に治療効果を評価できないこと、再燃時の対応の難しさ、サイトメガ ロウイルス再活性化への対応、他科における治療遂行などいくつかの問題点がある。現在、DIHSの治療 についての発信が十分に普及していないとう可能性が推測され、DIHSの標準的治療をさらに積極的に発 信していくことが急務である。学会、講演会などで啓蒙していくと当時に、さらに、全国の拠点病院講 習会などを開催していく必要がある。
本研究班の成果は、公開講演会での情報の提供に貢献し、また、研究成果は副作用被害判定専門家協 議(医薬品医療機器総合機構)や、薬事・食品衛生審議会副作用・感染等被害判定部会などでも頻用されて おり、社会的にも幅広く寄与していると考えられる。また、本研究代表者あるいは研究分担者(共同研究 者)は、皮膚科学会などの教育講演の座長や口演者として活躍したのみならず、内科学会、神経科学会、
小児科学会などの他科の学術講演にも参加し、啓蒙活動を行ってきた。今後、原因薬剤を投与する側の 医師・薬剤師などを広く含めて臨床情報として提供すれば、薬疹発症をより減少に導くことが可能にな ろう。 研究成果の国際化に関しては、多数の分担研究者が世界的な薬疹専門学会へ招待されており、
本研究成果を諸外国へ発信できたと評価できる。
E. 結論
疫学調査で治療の実態から、治療法についてさらなる普及活動が必要であることを示した。SJS/TEN の病態における画期的知見や動物モデル作成は今後、初期診断、創薬へ応用できる可能性を含んでおり、
さらに、進展させる必要がある。また、薬疹の回復後の自己抗体産生、自己免疫疾患発現の解明は、自
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己免疫疾患の解明につながる可能性があり、他科への成果の発信とともに継続する必要がある。眼後遺 症出現に関わる因子の解明、遺伝子検査による与薬回避システム構築などは、将来的な患者のQOLの低 下を未然に防ぐ点で大きな意義がある。これらの研究成果を臨床応用へ導けば、国民の医療の向上、医 療費削減に大いに貢献すると考えられる。
F. 研究発表
1. 論文発表
研究成果の刊行に関する一覧を参照
2. 学会発表
塩原哲夫・青山裕美
＜平成25年度＞
1) 佐藤洋平, 平原和久, 狩野葉子, 塩原哲夫: 薬剤生過敏症症候群(DIHS)回復後に無痛性甲状腺炎を続
発した１例. 日本皮膚科学会 第852回東京地方会(城西地区), 東京, 平成25年12月21日.
2) 倉田麻衣子, 平原和久, 佐藤洋平, 堀江千穂, 狩野葉子, 塩原哲夫: ラモトリギンによる薬疹―教室例
の解析. 第43回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会, 金沢, 平成25年12月1日.
3) 平 原 和 久, 佐 藤 洋 平, 倉 田 麻 衣 子, 堀 江 千 穂, 五 味 方 樹, 狩 野 葉 子, 塩 原 哲 夫: 重 症 薬 疹
(DIHS/SJS/TEN)における治療経過中のサイトメガロウイルスの検討. 第43回日本皮膚アレルギー・接触
皮膚炎学会, 金沢, 平成25年11月30日.
4) 堀江千穂, 平原和久, 狩野葉子, 塩原哲夫: 移植片対宿主病(GVHD)と同様の病態を考えた薬剤性過
敏症症候群(DIHS)の1例. 第43回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会, 金沢, 平成25年11月30日.
5) 平原和久, 佐藤洋平, 堀江千穂、五味方樹, 狩野葉子, 塩原哲夫: SJS/TENの治療経過中のサイトメガ
ロウイルスの検討. 第112回日本皮膚科学会総会, 横浜, 平成25年6月15日.
6) 青山裕美, 神谷浩二, 濱田利久林宏明², 藤本亘, 塩原哲夫, 岩月啓氏: 天疱瘡と類天疱瘡に対する二
重膜濾過血漿交換療法と全血漿交換療法施行時の血清 IL-10 濃度の検討. 第 112 回日本皮膚科学会総会, 横浜, 平成25年6月15日.
7) Shiohara T: The role of virus in drug hypersensitivity syndrome. 8th International congress on cutaneous adverse drug reactions, Taipei, November 16, 2013.
8) Kano Y, Shiohara T: Therapeutic guidance of SCAR (SJS/TEN, DRESS/DIHS) from Japan. Pre-international congress on cutaneous adverse drug reactions meeting, Taipei, November 15, 2013.
9) Horie C, Hirahara K, Kano Y, Shiohara T: DIHS/DRESS presenting a variety of symptoms caused by cytomegalovirus reactivation. Pre-international congress on cutaneous adverse drug reactions meeting, Taipei, November 15, 2013.
10) Aoyama Y1), Ukida A1), Shirafuji Y1), Umemura H1), Kamiya K1), Ushigome Y, Kano Y, Shiohara T, Iwatsuki
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K1): 1) Dermatology, Okayama University, Okayama, Tokyo. Steroid therapy during the acute stage of severe drug eruptions is associated with the generation of autoantibodies against epidermal proteins. 8th International congress on cutaneous adverse drug reactions, Taipei, November 16, 2013.
11) Mizukawa Y, Shiohara Y: Mechanisms insuring regulatory T cell recruitment in fixed drug eruption lesions.
8th International Congress on Cutaneous adverse drug reactions, Taipei, November 17, 2013.
12) Kurosawa M1), Kano Y, Shiohara T, Yokoyama K1): 1) Epidemiology and Environmental Health, Juntendo University Faculity of Medicine, Tokyo. Epidemiological and clinical characteristics of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japan. 8th International congress on cutaneous adverse drug reactions, Taipei, November 16-17, 2013.
13) Takahashi R, Shiohara T: Suppressive CD 14dimCD16+ monocytes contribute defective anti-viral immune responses in eczema herpeticum. International Investigative Dermatology 2013, Edinburgh, May 8-11, 2013.
14) Ushigome Y, Takahashi R, Shiohara T: CD16+patrolling monocytes(pMO)sensing HSV negatively control regulatory T cell (Treg)responses in severe drug eruptions. International Investigative Dermatology 2013.
Edinburgh, May 8-11, 2013.
＜平成24年度＞
1) 狩野葉子, 牛込悠紀子, 石田正, 平原和久, 塩原哲夫: 薬剤性過敏症症候群(DIHS)症例の予後の解析.
日本皮膚科学会第81回茨城地方会, つくば, 平成25年3月9日.
2) 倉田麻衣子, 平原和久, 五味方樹, 狩野葉子, 塩原哲夫: 粘膜症状が強く認められたマイコプラズマ
感染によるStevens-Johnson症候群（SJS）の1例. 第847回日本皮膚科学会東京支部地方会, 東京, 平成 25年1月19日.
3) 平原和久, 小松由莉江, 石田正, 塩原哲夫: 治療開始早期にサイトメガロウイルスが再活性化した
DIHSの1例. 第844回日本皮膚科学会東京支部地方会, 東京, 平成24年9月8日.
4) 石田正, 牛込悠紀子, 平原和久, 狩野葉子, 塩原哲夫: ラモトリギンによる薬疹の5例. 第42日本皮膚
アレルギー接触皮膚炎学会総会学術大会, 長野, 平成24年7月14日.
5) 青山裕美, 神谷浩二, 濱田利久, 林宏明, 藤本亘, 塩原哲夫, 岩月啓氏: IL-10は二重膜濾過血漿交換療
法と全血漿交換療法後に増加し、IL10増加時にはCMV感染症が生じやすい. 第42日本皮膚アレルギー 接触皮膚炎学会総会学術大会, 長野, 平成24年7月13日.
6) 何川宇啓, 福田知雄, 佐藤洋平, 塩原哲夫: Coxsackie virus の関与が疑われた Stevens-Johnson syndrome(SJS) の1例. 第842回日本皮膚科学会東京支部地方会, 東京, 平成24年6月16日.
7) 佐藤洋平, 牛込悠紀子, 土肥孝彰, 塩原哲夫: アトピー性皮膚炎における発汗異常. 第111回日本皮膚
科学会総会, 京都, 平成24年6月2日.
8) Ukida A, Aoyama Y, Shirafuji Y, Umemura H, Kamiya K, Shiohara T, Iwatsuki K. Anti-periplakin antibodies in drug-induced hypersensitivity syndrome: pathogenic or clues to disease understanding? The 37th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology, Okinawa, December 7th, 2012.
9) Ushigome U, Takahaashi R,Shiohara T: Preferential elimination of patrolling monocyte sensing herpesvirus in drug-induced hypersensitivity syndrome. The 37th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology, Okinawa, December 8th, 2012.
10) Hirahara K, Kano Y, Sato Y, Horie C, Ishida T, Shiohara T: Methylprednisolone Pulse Therapy for
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Stevens-Johnson syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis. The 10th Meeting of the German-Japanese Society of Dermatology, Tokushima, November 17th, 2012.
11) Shiohara T. Characteristics of viral responses in patients with severe drug eruptions. 5th Drug Hypersensitivity Meeting, Munch, Germany, April 11th, 2012.
＜平成23年度＞
1) 稲岡峰幸, 佐藤洋平, 狩野葉子, 塩原哲夫: 薬剤性過敏症症候群後に帯状疱疹を生じサルコイドーシ
スを続発した1例. 第62回日本皮膚科学会中部支部学術大会, 三重, 平成23年11月19日.
2) 牛込悠紀子, 平原和久, 狩野葉子, 塩原哲夫: 薬剤性過敏症症候群の治療群別の短期および長期的予
後の検討. 第41回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会, 甲府, 平成23年7月16日.
3) 塩原哲夫: DIHSの潮流を知る DIHSの診療に欠かせない最新知識. 第41回日本皮膚アレルギー・接
触皮膚炎学会総会学術大会, 甲府, 平成23年7月16日.
4) 塩原哲夫: DIHSの診療に欠かせない最新知識 −免疫再構築症候群としてのDIHS−. 第41回日本皮
膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会, 甲府, 平成23年7月16日.
5) 牛込悠紀子, 岡﨑亜希, 平原和久, 塩原哲夫: インフルエンザワクチン接種後のギランバレー症候群
に続き発症した薬剤性過敏症症候群. 日本皮膚科学会第836回東京地方会（城西地区）, 東京, 平成23年 6月18日.
6) Shiohara T: Role of Viral Infection in Drug Allergy, the 2012 American Academy of Allergy Asthma &
Immunology Annual Meeting, Orlando, March 3rd, 2012.
7) Kano Y, Ushigome Y, Hirahara K, Shiohara T: Treatment-based analysis of outcomes of drug-induced hypersensitivity syndrome. International conference on rare disease and orphan drugs, Tokyo, Feb 5th, 2012.
8) Mizukawa Y, Shiohara T: A dual role of the degranulation of different mast cell subtypes. The 36th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology. Kyoto, Dec 9th, 2011.
9) Takahashi R, Sato Y, Shiohara T: Defective anti-viral immune responses and alternative activation of monocytes are triggered by expansions of Treg in eczema herpeticum. The 36th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology. Kyoto, Dec 9th, 2011.
10) Mizukawa Y, Shiohara T: Multiple fixed drug eruption as a possible abortive variant of toxic epidermal necrolysis. The 22th World Congress of Dermatology. Seoul, May 29th, 2011.
11) Kano Y, Ishida T, Hirahara K, Shiohara T: Autoimmune diseases as sequelae of drug-induced hypersensitivity syndrome. 22th World Congress of Dermatology, Seoul, May 27th, 2011.
＜平成22年度＞
1) 水川良子, 狩野葉子, 高橋良, 塩原哲夫: マイコプラズマ感染はDIHS 発症を抑制する. 第53 回日本
皮膚科学会愛媛地方会学術大会・総会, 松山, 平成23年3月19日.
2) 稲岡峰幸, 佐藤洋平, 堀江千穂, 平原和久, 狩野葉子, 塩原哲夫: 肉芽腫反応を伴った薬剤性過敏症症
候群の3例. 第74回日本皮膚科学会東京支部学術大会, 東京, 平成23年2月12日.
3) 塩原哲夫: 教育講演 薬剤性過敏症症候群（DIHS）はなぜ起こるのか. 第74回日本皮膚科学会東京
支部学術大会, 東京, 平成23年2月11日.
4) 塩原哲夫: シンポジウム;ウイルス/マイコプラズマ感染と蕁麻疹. 第40回日本皮膚アレルギー・接触
皮膚炎学会, 広島, 平成22年12月12日.
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5) 石田正, 君嶋桃子, 平原和久, 狩野葉子, 塩原哲夫: TNF-α阻害薬の投与後に血清IL-17の上昇を認め、
症状が遷延した関節症性乾癬. 第40回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会, 広島, 平成22年12月10 日.
6) 平原和久, 佐藤典子, 稲岡峰幸, 塩原哲夫: 血漿交換によりステロイドの効果が減弱した toxic
epidermal necrolysisの1例. 日本皮膚科学会第831回東京地方会（城西地区）, 東京, 平成22年7月10 日.
7) 牛込悠紀子, 満山陽子, 平原和久, 塩原哲夫, 高山信之1(1杏林大・医・血液内科): 化学療法後に特異
疹を認めた慢性骨髄単球性白血病の1例. 日本皮膚科学会第830回東京地方会（城西地区）, 東京, 平成 22年6月19日.
8) Mizukawa M, Horie C, Shiohara T: VZV Ag expression of eccrine epithelium in a patient with linear lichen planus. 9th Meething of the German-Japanese Society of Dermatology, Weimar, June 12, 2010.
橋本公二・白方裕司・藤山幹子
＜平成25年度＞
1) 小田富美子, 藤山幹子, 佐山浩二, 大沼裕: HLA-B62 が陽性であったメキシレチンによる薬剤性過敏
症症候群の１例. 第43回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会, 金沢, 平成25年12月1日.
＜平成24年度＞
1) 藤山幹子: 薬剤性過敏症症候群の診断と治療. 第42回皮膚アレルギー•接触皮膚炎学会学術大会, 長
野, 平成24年7月14日.
2) 藤山幹子: ウイルス性発疹と薬疹との鑑別. 第36回小児皮膚科学会学術大会. 群馬,平成24年7月15
日.
3) Tohyama M, Shirakata Y, Hanakawa Y, Dai X, Okazaki H, Murakami M, Hashimoto K, Sayama K: CISH suppresses IL-17-induced CCL20 production from epidermal keratinocytes in Th2 dominant environment. The 37h Annual Meeting of the Japanese Society for Dermatological Research, Okinawa, September 7-9, 2012.
＜平成23年度＞
1) Tohyama M, Hanakawa Y, Shirakata Y, Dai X, Otani T, Hashimoto K, Sayama K: Nuclear translocation of Bcl3 and p50 by IL-22 produces HB-EGF, IL-8, S100A7, and human β-defensin 2 in keratinocytes of psoriasis.
The 41st Annual Meeting of European Society for Dermatological Research, Barcelona, Spain, September 7-10, 2011.
＜平成22年度＞
1) 藤山幹子: DIHS の診断と治療、その問題点. 第 62 回日本皮膚科学会西部支部学術大会, 岡山, 平成
22年10月23日.
2) 藤山幹子: 小児のDIHS.第34回小児皮膚科学会学術大会. 愛媛,平成22年7月３日
3) 藤山幹子: SJS/TENの発症機序に着いて.第109回日本皮膚科学会総会, 大阪, 平成22年4月17日.
4) Sayama K, Yamamoto M, Hanakawa Y, Shirakata Y, Hirakawa S, Dai X, Akira S, Hashimoto K: Conditional ablation of Ubc13 in keratinocytes induces abnormal differentiation, decreased proliferation and apoptosis. The first Eastern Asia Dermatology Congress, Fukuoka, Japan, October 1-3, 2010.
5) Sayama K, Dai X, Shirakata Y, Tohyama M, Miyawaki S, Hirakawa S, Hashimoto K: Mite allergen is a
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danger signal for the skin. The 40h Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research, Helsinki, Finland, September 8-11, 2010.
6) Tohyama M, Yang L, Tsuda T, Miyawaki S, Shirakata Y, Sayama K, Hashimoto K: Interferon alpha enhances IL-22 receptor expression on epidermal keratinocytes. The 40h Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research, Helsinki, Finland, September 8-11, 2010.
7) Shirakata Y, Yang L, Tsuda T, Tohyama M, Miyawaki S, Kameda K, Sayama K, Yoshimura A, Hashimoto K:
Deletion of SOCS3 in the epidermis causes impaired skin wound healing in vivo. The 40h Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research, Helsinki, Finland, September 8-11, 2010.
8) Shirakata Y, Ishikawa M, Murakami S, Hashimoto K: Successful treatment of severe pemphigus vulgaris with high-dose intravenous immunoglobulin. 9th Meeting of the German-Japanese Society of Dermatology, Weimar, Germany, June 9-12, 2010.
9) Tohyama M, Watanabe H, Iijima M, Hashimoto K, et al: Possible involvement of CD16 monocytes at dermo-epidermal junction in the epidermal damage of toxic epidermal necrolysis. 4th Drug hypersensitivity meeting.
Rome, April 22-25, 2010.
相原道子・池澤善郎・松倉節子・野村有稀
＜平成25年度＞
1) 相原道子: シンポジウム2 皮膚アレルギーの最新情報 薬疹最新情報. 第64回日本皮膚科学会中部支
部学術大会, 名古屋, 平成25年11月2日.
2) 相原道子: シンポジウム1 小児のアレルギー疾患 小児の薬疹. 第37回日本小児皮膚科学会学術大会,
東京, 平成25年7月14日.
3) 相原道子: 教育講演27 重症薬疹のトピックス 重症薬疹の治療の進歩. 第112回日本皮膚科学会総会,
横浜, 平成25年6月15日.
4) 野崎由生, 岡田里佳, 侯建全, 藤田浩之, 相原道子: 大量免疫グロブリン療法が有効であった
Stevens-Johnson症候群の2例. 日本皮膚科学会第848回東京地方会, 川崎, 平成25年5月18日.
5) 中村和子, 松倉節子, 岡田瑠奈, 大野真梨恵, 守田亜希子, 長井賢次郎, 山口展弘, 大塚将秀, 相原道
子, 蒲原毅: 血漿交換療法, ステロイドパルス療法にて改善を認めた中毒性表皮壊死症の1例. 第25回日 本アレルギー学会春季臨床大会, 横浜, 平成25年5月11日.
6) 相原道子: 教育講演3-1 薬疹の最近の話題. 第29回日本臨床皮膚科医会総会・臨床学術大会, 名古屋,
平成25年4月7日.
7) Hakuta A, Fujita H, Izumi K, Watanabe T, Komitsu N, Takahashi Y, Aihara M：Comparison of IL-10 production capacity of peripheral blood mononuclear cells in patients with severe cutaneous adverse drug reactions.
8th International Congress on Cutaneous Adverse Drug Reactions & 39th Annual Meeting of the Taiwanese Dermatological Association, Taiwan, November 17, 2013.
8) Aihara M: Therapeutic effect of plasmapheresis in patients with severe toxic epidermal necrolysis. 8th International Congress on Cutaneous Adverse Drug Reactions & 39th Annual Meeting of the Taiwanese Dermatological Association, Taiwan, November 16, 2013.
9) Fujita T, Kanaoka M, Matsuura M, Hakuta A, Takahashi Y, Aihara M: Prolonged toxic epidermal necrolysis
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after B cell depletion therapy. 8th International Congress on Cutaneous Adverse Drug Reactions & 39th Annual Meeting of the Taiwanese Dermatological Association, Taiwan, November 15, 2013.
＜平成24年度＞
1) 松浦みどり, 山口由衣, 野崎由生, 岡田里佳, 伊藤佳世子, 金岡美和, 郷田素彦, 益田宗孝, 相原道子:
90％以上の表皮壊死を伴い救命し得た中毒性表皮壊死症の1例. 日本皮膚科学会第846回東京地方会, 伊
勢原,平成24年12月15日.
2) 野崎由生, 石田修一, 大川智子, 藤田浩之, 相原道子: 抗けいれん薬による中毒性表皮壊死症の 1 例.
日本皮膚科学会第845回東京地方会, 川崎, 平成24年11月17日.
3) 相原道子: シンポジウム6 薬疹本音トーク. 第42回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術
大会, 軽井沢, 平成24年7月15日.
4) 相原道子: シンポジウムⅠ薬剤アレルギー その実態と対策 最近の薬疹とその対策. 第 43 回日本職
業・環境アレルギー学会総会・学術大会, 東京, 平成24年6月15日.
5) 松倉節子, 相原道子, 杉山永見子, 高橋幸利, 古谷博和, 木下茂, 鎌谷直之, 斉藤嘉郎, 松永佳世子,
鹿庭なほ子: 日本人におけるスティーブンス・ジョンソン症候群・中毒性表皮壊死症と相関するHLAタ イプの探索. 第111回日本皮膚科学会総会, 京都,平成24年6月2日.
6) 渡邉裕子, 前田修子, 山根裕美子, 佐野沙織, 生長奈緒子, 長島真由美, 白田阿美子, 池澤善郎, 相原
道子: 過去6 年間の横浜市大における薬疹患者の統計的観察. 第 111 回日本皮膚科学会総会, 京都, 平成 24年6月2日.
7) 松倉節子, 相原道子: 重症薬疹(SJS/TEN)に対するアフェレシス療法の臨床的. 第111回日本皮膚科学
会総会, 京都,平成24年6月1日.
8) 相原道子: シンポジウム19 重症薬疹の診断と治療 ＳＪＳ／ＴＥＮの治療法. 第24 回日本アレルギ
ー学会春季臨床大会, 大阪, 平成24年5月13日.
9) 渡邉裕子, 松倉節子, 大野真梨恵, 久田恭子, 磯田祐士, 守田亜希子, 蒲原毅, 池澤善郎, 相原道子:
ミニシンポジウム14 薬物アレルギー, 過去8年間に横浜市立大学附属市民総合医療センター皮膚科を受 診した薬疹患者の統計的観察. 第24回日本アレルギー学会春季臨床大会, 大阪, 平成24年5月13日.
10) 長島真由美, 山口由衣, 稲川紀章, 池澤善郎, 相原道子: コハク酸メチルプレドニゾロンによる紅皮
症型薬疹の1例. 第24回日本アレルギー学会春季臨床大会, 大阪,平成24年5月12日.
11) 相原道子: シンポジウム4 薬疹・中毒疹最近の話題, 重症薬疹の最近の動向. 第28回日本臨床皮膚
科医会総会・臨床学術大会, 博多, 平成24年4月22日.
12) Fujita H, MD, Matsukura S, Komitsu N, Watanabe T, Watanabe Y, Kambara T, Ikezawa Z, Aihara M:
Comparison of serum cytokine profile in cutaneous adverse drug reactions. The 31st Congress of European Allergy and Clinical Immunology, Geneva, June, 2012.
13) Aihara M, Watanabe Y, Matsukura S, Kambara T: A case of toxic epidermal necrolysis and DRESS/DIHS overlap due to allopurinol. Drug Hypersensitivity Meeting 5, Munich, April 13, 2012.
14) Fujita H, Matsukura S, Kambara T, Ikezawa Z, Aihara M: Fluctuation of serum cytokine levels in subjects with severe adverse drug reactions. Drug Hypersensitivity Meeting 5, Munich, April 13, 2012.
15) Watanabe Y, Sano D, Okada R, Murata N, Nagashima M, Hakuta A, Yamane Y, Ikezawa Z, Aihara M:
Clinical Analysis of Cutaneous Adverse Drug Reactions in Yokohama City University Hospital. The 5th Drug
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Hypersensitivity Meeting, Munich, April 13, 2012.
＜平成23年度＞
1) 渡邉裕子, 松倉節子, 大野真梨恵, 久田恭子, 磯田祐士, 守田亜希子, 福永有希, 相原道子, 蒲原毅:
HHV-6抗体価上昇をみた中毒性表皮壊死症(TEN)の1例. 日本皮膚科学会第841回東京地方会, 横浜, 平成
24年1月21日.
2) 相原道子: 薬疹の知識−稀な薬疹, 重症薬疹−. 日本皮膚科学会第 156 回山口地方会, 山口, 平成 23
年12月11日.
3）松倉節子, 池澤優子, 高村直子, 三津山信治, 渡邊裕子, 守田亜希子, 磯田祐士, 相原道子, 蒲原毅:横浜
市立大学附属市民総合医療センターにおける分子標的薬による薬疹症例の検討. 第61回日本アレルギー 学会秋季学術大会, 東京, 平成23年11月12日.
4） 種子島智彦, 池田信昭, 井上雄介, 相原道子: トニックウォーターによる固定疹の1例. 日本皮膚科学 会第838回東京地方会, 伊勢原, 平成23年9月10日.
5) 鈴木亜希, 陳慧芝, 伊藤香世子, 相原道子, 池澤善郎: 薬剤性間質性肺炎を合併した薬剤性過敏症症
候群(DIHS)の1例. 日本皮膚科学会第838回東京地方会, 伊勢原, 平成23年9月10日.
6) 澤城晴名, 内田敬久, 廣田理映, 生長奈緒子, 相原道子: 炭酸リチウム内服により生じた乾癬型薬疹
の1例. 第26回日本乾癬学会学術大会, 大阪, 平成23年9月9日.
7) 守屋真希, 相原道子, 松山阿美子, 佐野沙織, 池澤善郎：強皮症腎で透析中の患者に生じた抗結核薬に
よるTENの1例−血漿交換の併用が有用であった1例−. 第41回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会 学術大会, 甲府, 平成23年7月16日.
8) 陳慧芝, 相原道子, 高橋慶太, 児矢野繁, 池澤善郎: コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム(ソ
ル・メルコート○R)によるアナフィラキシーショックの1例. 第41回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会 総会学術大会, 甲府, 平成23年7月16日.
9） 相原道子: 薬疹 up to date. 第23回日本アレルギー学会春季臨床大会, 幕張, 平成23年5月15日.
5） 國見裕子, 佐野沙織, 生長奈緒子, 長島真由美, 松山阿美子, 前田修子, 山根裕美子, 相原道子, 池澤 善郎: 過去7年間に横浜市大皮膚科を受診した薬疹患者の統計的観察. 第23回日本アレルギー学会春季 臨床大会, 幕張, 平成23年5月15日.
＜平成22年度＞
1) 守屋真希, 酒井文子, 國見裕子, 今井満ちる, 池澤優子, 相原道子, 蒲原毅, 池澤善郎: カルシウムブ
ロッカー（アゼルニジピン）によるDIHSの1例. 第40回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学 術大会, 広島, 平成22年12月.
2) 平田祐子, 國見裕子, 山根裕美子, 相原道子, 池澤善郎: 薬剤およびマイコプラズマ感染による
Stevens-Johnson症候群の比較検討. 第40回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会, 広島, 平
成22年12月.
3) 高村直子, 池澤優子, 松倉節子, 蒲原毅, 池澤善郎: 肝障害が遷延したカルバマゼピン（CBZ）による
薬剤過敏性症候群（DIHS）の１例. 日本皮膚科学会第832回東京地方会, 横浜, 平成22年11月.
4) 松倉節子, 池澤優子, 篠田純子, 高村直子, 前田修子, 相原道子, 高橋幸利, 蒲原毅, 池澤善郎: 薬剤
性過敏症症候群における血清サイトカインの推移-SJS/TENとの比較検討. 第60回日本アレルギー学会秋 季学術大会, 東京, 平成22年11月.
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5) 内田敬久, 相原道子, 池澤善郎, 竹下芳裕, 蒲原毅: 当科における乾癬型薬疹の臨床的・統計学的な検
討. 第25回日本乾癬学会学術大会, 宇部, 平成22年9月.
6) Kunimi Y, Goto Y, Aihara M, Ikezawa Z: Statistical analysis of patients with Stevens-Johnson syndrome associated with Mycoplasma pneumoniae infection in Japan. The 1st Eastern Asia Dermatology Congress, Hakata, September, 2010.
7) Ikezawa Y, Aihara M, Matukura S, Kanbara T, Takahashi Y, Ikeda H, Ikezawa Z: The efficacy of plesmapheresis in treatment of SCARs such as SJS/TEN and the probable action mechanism. The 1st Eastern Asia Dermatology Congress, Hakata, September, 2010.
8) Ikezawa Z, Yamane Y, Takamura N, Aihara M, Saito Y, Kaniwa N: Drugs responsible for sever eruptions in Japan. 4th International Drug Hypersensitivity Meetong, Rome, April, 2010.
末木博彦・飯島正文・渡辺秀晃・北見周
＜平成25年度＞
1) 杉山美紀子、今泉牧子、高橋奈々子、渡辺秀晃、秋山正基、末木博彦：原田病に対するステロイド減
量中に発症した重症多形紅斑の１例．第43回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会、金沢市、平成 25年11月30日．
2) 殿岡永里加，猿田祐輔，杉山美紀子，渡辺秀晃，末木博彦，藤山幹子：急性痘瘡状粃糠疹（PLEVA）
の治療に用いたジアフェニルスルホンによる非典型 DIHS．第850回東京地方会，東京, 平成25年9月 28日.
3) 末木博彦: 薬疹の概念の変貌により重要性を増した皮膚科医の役割．第 77 回日本皮膚会学会東部支
部学術大会スイーツセミナー. 大宮, 平成25年9月21日．
4) 渡辺秀晃：薬疹の検査法と原因薬同定のための検査法． 日本皮膚科学会総会・学術大会, 横浜市、
平成25年6月15日.
5) Ikezawa Z, Kitami A, Watanabe H, Sueki H, Iijima M, et al. :Epidemiology of severe cutaneous adverse drug reactions (SCAR) in Japan. 8th International congress on Cutaneous Adverse Drug Reactions. Taipei, November 16, 2013.
6) Sotozozo C, Kinoshita S, Kitami A, Iijima M, et al.: Etiologic Features of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis with ocular involmement. 8th International congress on Cutaneous Adverse Drug Reactions. Taipei, November 16, 2013.
7) Watanabe H: Toxic epidermal necrolysis due to acetaminophen without ocular or genital mucosal lesions.
Pre-International congress on Cutaneous Adverse Drug Reactions. Taipei, November 15, 2013.
＜平成24年度＞
1) 飯田剛士, 濱田和俊, 渡辺秀晃, 秋山正基, 末木博彦: トシリズマブによる薬疹の1例. 第76回日本
皮膚科学会東京支部学術大会, 東京, 平成25年2月.
2) 猿田祐輔, 奥村恵子, 松澤有希, 大歳晋平, 内田隆夫, 末木博彦: HLA-B*5801 を保有する台湾人女性
に生じたアロプリノールによるStevens-Johnson症候群の1例．第76回日本皮膚科学会東京支部学術大会, 東京, 平成25年2月.
