各種 脳代 謝賦 活剤 の脳 グル コース代謝 に及 ぼす 作 用
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(2) 290. 河. 実. 験. 方. 野. 澤. 與. 上 に 固 定 さ れ た カ ニ ュ ー レ に よ り導 き 出 さ れ た 脳. 法. 静 脈 血 は,再 Ⅰ. 脳 潅 流 法 に よ る 実 験 1). 実験 動 物 お よ び手 術. 体 重2〜3kgの (sodium. 本 光 電 製 電 磁 流 量 計),血. 成 熟 ネ コ を 用 い,ネ. pentobarbitone). し て 麻 酔 し,人. び 脳 を 循 環 し な い 開 放 式 に し,試. 用 い る た め に の み 回 収 し た.こ. ン ブ タ ール. 45mg/kgを. 工 呼 吸 下 に,脳‑体. 腹 腔 内 に注 射 循環分離手術 を. 行 っ た.. 液 温 度(日. Geiger. and. Magnes. (1947)1)の. 原法. を一 部 改 良 し た 方 法2)3)に よ っ た.そ の 術 式 の 原 理 は,. 料に. 血 流 量(日 本光電製電子. サ ー モ メ ー タ ー),脳 波 及 び 心 電 図 を 連 続 記 録 し た. 図1)に. シ ェ ー マ を 示 し た. 3). 人工血液組成. 標 準 潅 流 血 液 を 表1)に. 術 式 は,. の 間,脳. 示 し た.. 〔U‑14C〕 グ ル コ ー ス(第 一 化 学 製)100μcを 4). 加 え た.. 薬 物 の投 与 量 お よ び投 与 方 法. 頚 動 脈 の 分 枝 お よ び 椎 骨 動 脈 を す べ て 結 紮 し て,体. 検 討 し た 薬 物 の 投 与 量 お よ び 投 与 方 法 を示 す.. 側 よ りの 動 脈 血 の 流 入 を 遮 断 し,さ. 持続投与時の薬物の濃度. 静 脈 系 もす べ て 結 紮 遮 断 し て,脳 transversusの. ら に,脳. か らの. の 静 脈 血 はsinus. 上 の 頭 蓋 骨 に 挿 入 した カ ニ ユ ー レ を. 通 し て 集 め る と い う もの で あ る. 2). 潅 流 装 置 お よ び方 法. 出 さ れ,グ. 工心肺 用ポ. ラ 製 小 流 量 用 ロ ー ラ ー ポ ン プ)に ラ ス フ ィ ル タ ー を 通 り,調. 一 定 流 圧 に され ,恒. 温 槽 で 約38℃. 脈 カ ニ ュ ー レ よ り脳 に 至 る.. 0.5mg/ml. Pyrithioxin. 0.03mg/ml. Meclophenoxate. 0.1mg/ml,. 0.25mg/ml. 急性投与量. 貯 血 槽 内 で 氷 冷 され た 人 工 血 液 は,人 ン プ(メ. CDP‑choline. よ り送 り. 圧 器 で任 意 の. に 温 め ら れ,頚. sinus. transversus. 動. CDP‑choline. 5,. Pyrithioxin. 0.5. 5.0. 6.0. 25,. 50,. 1.0. 10 .0. Meclophenoxate 25.0. 10,. 100mg. 1.5. 3.0. 30.0mg 1.0. 5.0. 10.0. 100.0mg. 上 記 薬 物 を1.0ml溶. 液 と し,正 確 に. 10秒 間 に,頚 動 脈 に連 らな る チ ュー ブ に注 入 した.. 図1). 開放 式 脳 灌流 装置. 5) 脳 機 能 水 準 の脳波 水 準 に よ る分 類 標 準潅 流 と薬物 投与 実 験 は,い ずれ 表1. 潅 流人 工 血 液 の組成 (1,000ml中 含 量).
(3) 各 種 脳 代 謝 賦 活 剤 の脳 グル コ ー ス代 謝 に及 ぼ す 作 用. 291 2). 図2). 検 討 した薬 剤 ζその 構造 式. 53‑Cytidine. monophosphate‑2. Pyrithioxin投. 与方法. 高 木 ら4)の 方 法 に した が っ て オ リエ ン タ ル酵 母 工 業 株 式 会 社. Na. 製 飼 料Mに0.2%の. 割 合 にPyr. ithioxinを 混 合 し,水 で練 合 整 形 し,太 陽 熱 で乾 燥 した もの を 試 料 と して30日 間飼 育 した. 3). Meclophenoxate投. 与. 方法 マ ウ ス に20mg/kgの 割 合 で,毎 Cytidine. diphosphate. 日腹 腔 内注 射 を30日 間 続 け た.. choline. 4). 〔U‑14C〕グル コ ー スの 投. 与 お よ び試 料 の 採 取 方 法 Pyrithioxin, Meclophenoxate 慢 性 投 与 マ ウ ス に 〔U‑14C〕 グ ル コ ー ス を10μc腹 腔 内 注射 し, 10分, 30分, 60分 後 に断 頭 した. 可 及 的速 や か に摘 出 した脳 を ド ライ ア イス ア セ トンで 固定 した. Pyrithioxin. 後,脳. 内物 質 の 分析 に 用 い た.. 動 物 を断 頭 した際,体 側 よ り 血 液 を採 取 し,そ の時 点 で の血 ). 液 グ ル コ ー ス 放 射 能 を 測 定 し た. Ⅲ.. 脳標 本 お よ び脳 動 静 脈 血 試 料 の 分析 方 法. 1) MecloPhenoxate. グル コー ス. 脳 の 試 料 に つ い て は,. Somo. gyi5)法 に よ る除 蛋 白 上 清 をDo wex. 50×4H+カ. Dowex. も脳 の 機能 水 準 に よ って, A, B, Cの 三 群 に分 類 し. し,そ. た2).即ち,脳 潅 流実 験 は 非常 に複 雑 な操 作 を要 す る. eld 5)のGlucose. の で,実 験 終 了 時 の脳 機 能 の水 準 に は か な りの段 階. を 測 定 し た.. 差 が み られ るの で,こ れ を脳 波 を 主体 と して,脳 波 が速 波 成 分 を主体 とす る もの をA,徐. 波 成分 を主体. と して速 波 成 分 の少 な い もの をB,脳. 波 が ほ とん ど. 本 論 文 に は,標 6例. の 合 計12例,シ. CDP‑choline添 験6例,. 準 潅 流A群3例,. B群3例,. C群. チ ジ ン モ ノ 燐 酸 欠 如 血 潅 流4例, 加 実 験7例,. Meclophenoxate添. Pyrithioxin添. 加実. 加 潅 流 実 験5例. の結 果. ラ ム を通. and. Gerstenf. に よ り定 量 し,放. Somogyi法. 射 能. に よ る上 清 を そ の ま まグ. ル コ ー ス の 定 量 と 放 射 能 測 定 に 用 い た. 2). 乳. 酸 と もに5%ト. 除 蛋 白 上 清 を 用 い, に よ っ た.放 50×4H+カ. リ ク ロ ー ル 酢 酸(TCA). Barker. and. Summerson法7). 射 能 測 定 は,上 記TCA上 ラ ム に よ る 水 溶 出 液 を,. H酢 酸 カ ラ ム に 通 し,水. 3). Ⅱ. 慢 性 投 与 実 験 1). 血 液 で は,. Oxidase法. いで. 清 のDowex Dowex. 溶 出 分 画 を除 去 後,. 1×8 2N酢. 酸 に よ っ て 溶 出 す る 分 画 を酢 酸 分 画 と し て 測 定 し た.. を ま と め た.. ddN系. 2×80H‑カ. の 水 溶 出 液 に つ い てSaifer. 血 液,脳. 平坦 化 した もの をCと した.. ラ ム,つ. 実験 動 物 マ ウ ス 雄,生 後4〜6週. 脳 の5% の もの を 用 い た.. ア ミ ノ酸 TCA上. 清 をDowex. よ り水 溶 出 分 画 除 去 後,. 4Nア. 50×4H+カ. ラムに. ン モ ニ ア溶 出 液(ア.
(4) 292. 河. ミノ 酸 分 画)を. 減 圧 乾 固 し,柳. 本LC‑4型. 自動 分 析 装 置 を 用 い てAmberiite 100cm)カ. ラ ム に よ り,. PH. ア ミノ酸. CG‑120. 2.86,. 野. 0 .3Nク. (0.9× エ ン酸 リ. チ ウ ム 緩 衝 液 に て 展 開 定 量 し た.. 澤. 與. と も,潅. 流60分. り図3) な. 後 に は,脳 波 はflatと. 状 態 を示 した.こ れ に反 して, CMP‑2. ,低機 能. Na. 50mg/. 100ml含 有 血 液 で 脳 を 潅 流 す る と,い ず れ も低 振 幅 速 波 を主 体 とす る高 機 能 を,実 験60分 まで 維 持 す る こ .図3). 4). GABA. とが で きた. Amberlite. CG‑120. (0.9×100cm)カ. ラ ム に よ り,. そ の 際,脳. の 代 謝 率 す な わ ら,グ. ー ス摂 取 量 ,乳 酸 生 成 量,酸. 素消 費量,炭. ルコ. 酸 ガ ス生. ,表2). PH. 4.15,. 0.5Nの. 5). 同 緩 衝 液 に よ っ て 分 離 し た.. ア ミノ 酸 の 放 射 能 測 定. ィ テ ク タ ー を 用 い,各. 6). ア ミノ 酸 の 放 射 能 はinternal よ り補 正 し た.. 流 動 パ ラ フ ィ ン 下 で,血. れ,内. の1mlを. CO2を. しい糖 摂 取 量 の. 増 加 と,乳 酸 の排 出量 の減 少 を み た大 月 ら8)の 報 告. 与 量 の差 に よ る もの で あ る か も しれ な い.. 液4mlに0.5N. NaOHを. コ ン ウ ェイ容 器 の 外 室 に 入. 室 に あ ら か じ めHyamineを. 片 を 入 れ て お き,さ. 混 合 液 の急 性 投 与 添 加 に よ って,著. とは異 な っ て い た.前 者 は急 性 投 与 実 験 で あ り,投. 炭 酸 ガ ス の放 射 能 測 定. 加 え 溶 血 後,そ. 両群 で は推 計 上 有意 差 は 認 の ら. れ な か っ た.こ の 結 果 は,シ チ ジ ン及 び ウ リジ ンの. ア ミノ 酸 自 動 分 析 装 置 に 連 結 し た 島 津 製 フ ロ ー デ. standardizationに. 成 量 を し らべ たが. 付 着 させ ね濾 紙. ら に 外 側 にIN乳. 酸 を加 えて. 脳 内代 謝 産 物 の 濃 度 を測 定 して両 群 を比 較 した が, いず れ の産 物 に も著 しい相 違 は な か っ た.し か し, 乳 酸 量 は, CMP無. 添 加 血 実 験 で は有 意 に増 加 して. いた.こ れ は,標 準 潅 流 に お い て お こ る脳 の 低 機 能. 発 生 せ しめ た もの をハ イ ア ミンに トラ ップ さ. せ た.. 1時 間 後 濾 紙 を と り出 し,. POPO溶. Toluene‑PPO‑. て,液. 液 の入 った カ ウ ンテ ィ ング バ イア ル に 入 れ 体 シ ン チ レ ー シ ョ ン ・ス ペ ク ト ロ メ ー タ ー で. 測 定 し た. ア ミ ノ酸 以 外 の 試 料 の 放 射 能 測 定 に はPackard liquid nal. sintillation. spectrometerを. standardizationに. ration. per. 7). minute. 用 い, exter. よ っ て 補 正 し, (dpm)と. disinterg. し て 表 わ し た.. 脳 内 グル コー ス 中 間代 謝 物質 の 比較 比放射能. relative. specific. activity. (RSA)を. 次のよ う. に 計 算 し た.. 実 1.. 験. 結. 果. シチ ジ ンモ ノ燐 酸(CMP)添. 加 お よ び無 添. 加 血 潅 流 に よ る脳 の グル コー ス 代 謝 の 比 較 標 準 潅 流 に お い て は,大 月 ら5)お よ びGeiger, Yamasaki9)ら. の 結 果 か ら,標 準血 液 中 にCMP‑2. Na 80mg/1000mlを. 添 加 した もの を用 い て い る が,血. 液 中 に添 加 した 〔U‑14C〕 グル コ ー ス の 脳代 謝 パ タ ー ン の変 化 をみ るた め に, CMP無 添加 血潅流実験 を4例 行 った. CMP無. 添 加血 液 に よ る脳 潅 流 で は, 4例 中4例. 表2. シチ ジ ンモ ノ燐 酸 添 加 及 び 欠 如 脳 潅 流 にお け る脳 の グル コ ー ス代 謝.
(5) 各 種 脳 代 謝 賦 活 剤 の 脳 グ ル コ ー ス代 謝 に 及 ぼ す 作 用. 図3). CMP無. 添 加 血 及 びCMP添. 293. 加血 灌 流60分 後 の 脳 波. CMP無 添 加 血灌流 脳波. CMF添. 加血 灌流脳 波. 時 に,脳 内乳 酸 量 の増 加 を認 め た報 告2)と 一 致 して. 表3. 急 性 投 与 実 験 に お け るCDP‑Choline, Pyrithioxin,. い た. 血 液 中 に投 与 した 入 を み る た め に,実 能(dpm/g. 〔U‑14C〕. CMP添. グ ル コ ー ス の脳 内侵. 験 終 了 時 の 脳 のTCA上. brain)を. っ た 値 を, CMP添. 体 側 血 圧,脳 (1ml溶. 清放射. 血 液 の そ れ(dpm/ml)で. Meclophenoxateの. 脳 血 流 量,. 波 速 波化 に 及 ぼ す作 用 液 と し て10秒 間 で 投 与). 割. 加 実 験 と無 添 加 実 験 で 比 較 し た.. 加 血 実 験 で は,. で は1.96±0.18で,両. 2.33±0.13,無. 添加血実験. 者 の 間 に有 意 差 は認 め られ な. か っ た. 脳 の. 〔U‑14C〕. 能 は,. CMP持. グル コー ス代 謝 産 物 の比 較 比 放 射 続 投 与 群 で は,標. と匹 敵 す る値,す. ア ス パ ラ ギ ン酸41.2±4.1%,グ %,. GABA4. ル タ ミ ン酸26.8±3.3. ン酸29.7±4.5(P<0.1),グ <0.05)と. ル コ ー ス32.3±2.0%. れ に 反 し て, CMP無. 乳 酸 と ア ラ ニ ン のRSAに が,グ. B群. ル タ ミ ン38.4±4.8. 3.5±5.3%,グ. で あ っ た.こ. 準 潅 流 のA,. な わ ち,グ ル タ ミ ン 酸40.3±5.6%,. 添 加 血 実 験 で は,. は 著 し い 変 化 は な か っ た. (P<0.1),ア. ス パ ラギ. ル タ ミン20.4±1.9. (P. 標 準 潅 流 の そ れ ら よ り有 意 に 低 下 し て い. た.. Ⅱ. 脳 波,体 側 血 圧,脳 血 流 量 に対 す る. 表3). 各種薬剤 の作用 1.. 脳 波 に対 す る作 用 1). CDP‑Choline 2). 5〜100mg急 速 投 与 を行 った が, 25mgま で の投 与 量. mgで は軽 度 に速 波化 の傾 向 を認 め た. CDP‑Choline. 0.5mg/mlを 含 む血 液 で 持続投 与. す る と,軽 度 に速 波 化 傾 向 が あ る よ うで,潅 流 実 験 に お け る自然 経 過 に つ れて 衰 退 す る脳 波 活 動 を,あ る程 度 予 防 す る こ とが可 能 で あ っ た.. Pyrithioxin. 1.0mg急. で は脳 波 上 の変 化 は み られ な か っ た. 50mgお よ び100. 1.5mgで. 速 投 与 で は,脳 波 に 影 響 を あ た え な い が,. は 軽 度 に, 3.0mg以. 上10.0mgま. で は速 波化 し. た. Pyrithioxin. 0.03mg/ml含. る と脳 波 の 速 波 化 が み られ た.し. む血 液 で 持 続 投 与 す か し,こ. れ は,投. 与 前 の 脳 波 水 準 が 中 等 水 準 以 上 の 場 合 に 限 られ,投.
(6) 294. 河. 野. 澤. 與. 与 前 の脳 波 が平 坦 化 して,き わ め て低 い機 能 の 場 合. Ⅲ.. に は脳 波 の 速 波 化 は お こ らなか っ た. 3). Meclophenoxate添. 加血潅流 におけ る 脳 の グル コー ス代 謝. 1.. 脳 の酸 素 消 費 量,糖 摂 取 量,炭 酸 ガ ス生 成 量, 表5). か っ た が, 10.0mg以 上 で は抑 制 され, 100.0mg投 与 で は,一 且 平 坦 化 され た 脳 波 は再 度 も とに回 復 しな か っ た.. 乳酸排 出量 に及ぼす作用 標 準 潅 流 のA,. B, C各 群 の 間 で は,脳 の 酸 素 消 費. 量,糖 摂 取 量,炭 酸 ガ ス生 成 量,乳 酸 排 出 量 に は, 0.1mg/mlを 含 む血 液 で持 続 投 与. す る と,脳 波 に は徐 波 成 分 が増 加 し,抑 制 傾 向 を示 し た.. 脳機能水準 による有意差 はみなか った 一 方CDP. Choline投. 2).. Mec1ohenoxate. 与群 を. ,機 能 状 態 の 同 じ. 標準 潅 流群 と比 較 す る と,何 ら有 意 差 は な く, CD 体 側 血 圧 に対 す る作 用. P‑Cholineに. 脳 潅 流 実 験 で は,頚 部 で脳 一 体 循 環 分離 手 術 を行 って お り,頚 動 脈 を経 て脳 に与 えた 薬剤 は 体 側 に は 循環 しな い.薬 物 投 与 に よ り体 側 の血 圧 が 変 動 す る 場 合 は,薬 物 が 中 枢 性 に作 用 した もの と理 解 で き る. CDP‑Cholineは50〜100mgの. 急速投与 で軽度の. 降 圧 作 用 が み られ た. pyrithioxin 0.03g/ml含. Pyrithioxin投. 与 実 験 の6例. 3.0〜30.0mgの 急 速 投 与 お よ び,. につ い て も,潅 流 開. 始 後60分 ま で の 時点 で,脳 代 謝 率 を し らべ た が, A, C群 は,標 準 潅 流 の 各群 と比 較 して,い ず れ も有 意 差 は み られ な か った. Meclophenoxate投. 有 血 で持 続 投 与 す る と,体 側 血 圧 は一 過. 与 実 験5例 に つ いて も,標 準. 潅 流 との間 に有 意 差 は み られ な か った. 2.. 〔U‑14C〕 グ ル コ ー ス の 脳 酸 可 溶 性 分 画 へ の と り こみ に つ い て. ま た, Meclophenoxate. 10.0mg以 上 の急 速 投 与 で. も,一 過 性 の 体 側 血 圧 の 上 昇 が み られ た.. 50.0〜100.0mg急. つ い て,脳 のTCA可 速 投 与 及 び0.5. mg/ml含 有 血 の 持 続 投 与 で は, 10ml/100g. brain/min. 程 度 の 脳血 流 量 増 加 が み られ た. PyrithioxinとMeclophenoxateは,脳. 標 準 潅 流12例 と, CDP‑Choline投. 与 実 験7例. を,前 記脳 波 水 準 に よ り分 類 し,そ れ ぞ れの 分 類 に. 脳血 流 量 に対 す る作 用. CDP‑Choline. よ って 脳 の代 謝 率 の変 動 は認 め られ. な か った.. 性 に 上 昇 した.. 3.. Pyrithioxin,. Meclophenoxate. 1.0mg, 5.0mgの 急速 投 与 で は脳 波 に影 響 を与 えな. 2.. CDP‑Choline,. 潅 流血 液 のSomogyi法. 溶 性 分 画 の放 射 能量 を測 定 し, に よ る上 清 の放 射 能 で 徐 し. た値 を求 め た.潅 流 実験 で は,予 め 用 意 した 人 工血 液 に3,000mlに25〜100μc〔U‑14C〕. 血流量 に. 対 して変 化 を与 えな か った.. グ ル コー ス を加. え,実 験 中 に脳 を循 環 す る血 液 の比 放 射 能 は常 に一 定 で あ る. 標 準 潅 流 例 で は,脳 の機 能 状 態 に よ り多少 の変 動. 表4. 脳 の酸可溶 性分画の放 射能比. 表5. 潅 流 脳 の 脳 代 謝 率(μmole/g. brain/min).
(7) 各 種 脳 代 謝 賦 活剤 の 脳 グル コ ー ス代 謝 に及 ぼす 作 用 が あ り,脳 あ る が,. の 放 射 能 濃 度 は 血 液 の そ の1.5〜2.3倍. あ り,. CDP‑Choline投. 比 較 す る と,. で. 与 群 で は1.8〜2.2倍. CDP‑Choline投. 与 群Bを. CDP投. 与群 では. 標 準 潅 流B群. 〔U‑14C〕. CDP‑Choline投 も,標. と. られ て い な い(P<0.01).そ. グル コ ー. C群. 3例. を,同. 6例 に つ い て,. 様 に し ら べ た が,標. A群3例. 群 は,標. 5例. 内乳 酸 の蓄 積 が み. の他 グ ル コー ス関 連 の. 与 群 に お い て は乳 酸 量 の減 少 が み. Mecloph'enoxata投. 準 潅 流 の 相 当 群 との. で. られ た(P<0.05).. お よ びC群. 与 群 に お い て は,脳. 内 グル コ. ー ス代 謝 関 連 物 質 濃 度 の有 意 差 は み られ なか っ た . 4.. 間 に 有 意 差 は み られ な か っ た. Meclophenoxate. に 比 較 し て,脳. 能 の 低 いC群. ア ミ ノ酸 量 は 有 意 の 変 化 を み な か っ た. Pyrithioxin投. で は 両 者 の 間 に 有 意 差 は み ら れ な か っ た.. Pyrithioxin. 準 潅 流C群. 与 群 で は,機. で. ス の 取 り込 み が 幾 分 増 加 す る傾 向 が み ら れ た(P< 0.1).. 295. グ ル コ ー ス代 謝 関 連 物 質 の 表7). に つ い て も,. A群. 比 較 比 放 射 能(RSA)に. お よ びC. 準 潅 流 と の 間 に 有 意 差 は み られ な か っ た.. 対 す る作 用. あ ら か じ め 用 意 し た 人 工 血 液3,000mlに. 〔U‑14C〕. 表6). 3.. 脳 内 グル コ ー ス代 謝 関連 物質 濃 度 に つ いて. グ ル コ ー ス100μcを. グル コ ー ス代 謝 関 連 物 質 の含 有 量 を標 準 潅 流 と比 較 し た.. 保 ち,時. 標 準 潅 流 にお い て は,脳 内 乳 酸 量 が,脳 機 能 の 良 い群 で は低 く(4.01±0.54μmole/g. brain),機. 能. が 低 下 す る に平 行 して,増 加 す る傾 向 が み られ る こ. 間 と と も に,脳. 積 代 謝 され, iumに. 潅 流 実 験 を 行 う の で,. に侵 入 した グル コ ー スが 蓄. 20分 一1時. 間 に はisotopic. equilibr. 達 す る こ と が し らべ られ て い る13).. 標 準 潅 流 に お い て は,乳. と は報 告 されて お り10),脳 波 が 平 坦 化 したC群 で は,. %で,ク. 10.44±1.66μmole/g. 能 状 態 の よ いA群. brainと 増 加 して い る.ア ラ. 加 え て,脳. 血 液 グ ル コ ー スの 比 放 射 能 は実 験 中常 に一 定 の 値 を. 酸 のRSAは. ほ ぼ60〜70. エ ン 酸 サ イ ク ル 関 連 ア ミ ノ 酸 で は,脳 でRSAが. 高 く,. B,. C群. ニ ン はC群 で増 加 傾 向 が み られ た.そ の 他 の 中 間 代. 機 能 低 下 と 共 にRSAも. 謝 関 連 物 質 につ いて は,正 常 潅 流 のA,. さ れ て い る が10),本実 験 で も 同 様 の 結 果 を み た.. B, C群 の 間. CDP‑Choline投. に有 意 差 は なか っ た. 表6. 潅 流脳 の グル コ ース 中 間代 謝物 質 濃 度(μmole/gbrain). 表7. 潅 流脳 の グル コー ス 中 間代 謝 物 質 の比 較 比 放 射 能. (RSA=. 脳 内代 謝 物 質 の比 放射 能(dpm/μmoleの 血 中 グル コー ス の比 放 射 能dpm/μmoleの. の機 と脳 の. 低 下 す る こ と はす で に発表. 与 群 で は,脳. 炭 素原 子)/ 炭 素原 子. 機 能 がB群. ×100(%)). で あ.
(8) 296. 河. っ て も,ク. 野. 澤. 與. エ ン 酸 サ イ ク ル 関 連 物 質 のRSAは,標. 準 潅 流 のA群. に 近 い 値,す. 図4). な わ ち,グ ル タ ミ ン酸41.5. %,ア. ス パ ラ ギ ン 酸47.0%,グ. ABA. 29.7%と. ル タ ミ ン30.6%,. 比 較 的 高 い 値 を 示 し た.こ. 吸 炭 酸 ガ ス が42.0%と,標. 準 潅 流A群. 脳TCA分 画放射能 血 液TCA分 画 放射 能. G. (dpm/g)/ (dpm/ml). の経時曲線. と に,呼. よ り も高 い 値. を 示 し た こ と は 注 目 に 値 す る. ま た, RSAは. CDP‑CholineC群. に お い て も,こ. 標 準 潅 流 のB群. れ ら. と 同 じ レ ベ ル で あ り,標. 潅 流 の 同 一 機 能 群 と比 較 し て,相. 準. 対 的 に高 い値 を み. た. Pyrithioxin投. 与 で は,. のRSAは,標 っ た.す ‑14C〕. 準 潅 流 のA, な わ ち,. C群. Pyrithioxin投. のRSAと. と同 一 レペ ル に あ 与 に よ る脳 の. 与B,. C群. で は,標. 〔U. 準 潅 流B,. ほ ぼ 同 一 レ ベ ル に あ り,有. る 物 質 は み ら れ な か っ た.す oxate投. と も,各 代 謝 産 物. グ ル コー ス代 謝 へ の作 用 は み られ な か った .. Meclophenoxate投 C群. A, C群. 与 に よ る脳 の. な わ ち,. 〔U‑14C〕. 意差 の あ. Meclophen. グ ル コ ー ス代 謝 に. 及 ぼ す 作 用 は み ら れ な か っ た. Ⅲ. Pyrithioxinお. よ びMeclophenoxateの. 1.. 脳酸可溶性分画への. 慢性投与実験 〔U‑14C〕. グ ル コー ス の. と り込 み に 対 す る 作 用. 〔U‑4C〕. グ ル コ ー ス を腹 腔 内 注 射 後, 10分, 30. 分, 60分 の 時 点 で,脳 酸 可 溶 性 分 画 の 放 射 能 を,血. 液酸可 溶性 分画の放射能 で 除. Pyrithioxin慢. 性 投 与 群 で は,. 30分1.76±0.52, 昇 し,. 60分 で は,対. 60分3.40±0.72と. 10分0.56±0.20, ほ ぼ 直 線 的 に上. 照 群 の2.30±0.40に. 比較 して 高. い 値 が み ら れ た(P<0.05).. 図4). Meclophenoxate慢. し た 恒 を 示 し た.. 性 投 与 群 で は,い ず れ の 時点. で も,対 照 群 との 間 に有 意 の差 は み られ な か った. 表8. ネ ズ ミ脳 ア ミ ノ 酸 濃 度. (μmole/gbrain). 表9. ネ ズ ミ脳 ア ミノ酸 の比 放 射 能 (dpm/μmole).
(9) 各 種 脳 代 謝 賦活 剤 の 脳 グル コ ー ス代 謝 に及 ぼす 作 用 2.. ネ ズ ミ脳 ア ミノ 酸 濃 度 に 対 す る作 用. 脳 の ア ミ ノ酸 の う ち,量. ル タ ミ ン,ア. ニ ン,. 濃 度 を 測 定 し た.表8). GABAの. Pyrithioxin投. ル サ イ ズ が,グ ル タ ミ ン 酸 の そ れ よ り小 さ い こ と や,. 的 に主 要 な部 分 を占 め る. グ ル タ ミ ン 酸,グ. ス パ ラ ギ ン 酸,ア. 与 群 で は,対. ラ. ル タ ミ ン酸,ア. GABAで. は,対. 照 群 に 較 べ て,グ. ル. ス パ ラ ギ ン酸,ア. ラ ニ ン,. 照 群 と 較 べ て 差 は み な か っ た.. Meclophenoxate投. 与 群 で は,対. い ず れ の 時 点 で も,ア. 照 群 と 較 べ て,. ミ ノ 酸 量 に 有 意 差 は み られ な. 考 え ら れ る.. ネ ズ ミ脳 ア ミ ノ 酸 の. 〔U‑l4C〕. 対 す る作 用. グ ル コ ー ス 腹 腔 内 投 与 後,. 10分,. 30分,. 60分 の 時 点 で,脳. の グ ル タ ミ ン 酸,グ. ル タ ミ ン,ア. ス パ ラ ギ ン 酸,ア. ラ ニ ン,. 比 放 射 能(S. A)をdpm/μmoleで. GABAの. 表 わ し た.表9). 本 実 験 で は,〔U‑"C〕. 放 射 能 が,投. 液 中 のprecursorの. Pyrithioxin投. ン のSAは,. 照群の グル タ ミ. 30分 ま で は 比 較 的 急 速 に 上 昇 し, 30分. 群 の そ れ と比 較 す る と,グ 分 時 で,対. ず れ の 時 点 で も,グ. ミ ン 酸 の ほ ぼ 半 量 を 示 し, ミ ン 酸 のSAと ア ミ ノ 酸 のSAの. GABAのSAは. ル タ グル タ. ほ ぼ 同 一 レ ベ ル を 示 し,こ 経 時 変 化 は,グ. の二 つ の. ル タ ミン酸 の そ れ. と ほ ぼ 同 じ 傾 向 を 示 し た が,標 準 偏 差 が 大 き か っ た. ア ス パ ラ ギ ン 酸 のSAは, 低 い 傾 向 を 示 し た.こ. 表10. ()内. 60分 時 で,. れ は,ア. 30分 時 よ り. スパ ラ ギ ン酸 の プ ー. ネ ズ ミ脳 ア ミ ノ 酸 の 放 射 能 量(dpm/g. は%を 示 す. ミ ノ 酸 のSAを. 対照. ル タ ミ ン酸 のSAが,. 30. 照 群 よ り低 い 値 を 示 し た(P<0.05).. Meclophenoxate投. 与 群 で は,グ. 照 群 に 較 べ て, 30分,. ル タ ミ ン酸 のS. 10分 時 で 高 く(P<0.05), 60分 時 に,対. 照 群 よ り低. い 値 を 示 し た(P<0.01). 4.. 脳 内放 射 能 分布 に 及 ぼ す 作 用. ネ ズ ミ脳 ア ミ ノ酸 濃 度(μmole/gbrain)お. よ び,. ネ ズ ミ脳 ア ミ ノ酸 比 放 射 能(dpm/μmole)よ. ア ミ ノ酸 分 析 に 際 し,展. り,. 開 開 始6分. peakをPeak1と. ら に,. 後 に 溶 出 され る して 記 載 し. た.こ れ ら を 合 せ た も の に 対 す る 各 ア ミ ノ酸 の 放 射 能 表10) 表10) の 占 め る割 合 を 計 算 し た.. 対 照 群 で は,グ ル タ ミン酸 中 の 放射 能 の 占 め る割 合 は, 10分 で60%,. か ら60分 ま で は ほ ぼ 平 坦 と な る. グ ル タ ミ ン のSAは,い. 与 群 で は,ア. 分 画 のradioactive. 与 後 経 時 変 動 を 示 し,あ る 時 点 をpeak. と し て 減 衰 す る こ と を 反 影 し て,対. の ア ミノ酸 に較 べ て代 謝 が. 脳 内 ア ミ ノ酸 に 存 在 す る 放 射 能 量 を 計 算 し,さ. グ ル コ ー ス を1回 腹 腔 内 に. 投 与 す る 方 法 で あ る か ら,血. 30分 時 よ り も低 い. 早 い こ と を 示 唆 し て い た.. GABAのSAは,. 比 放 射 能(SA)に. 60分 時 で,. 値 を 示 し(P<0.1),他. Aが,対. か っ た. 3.. 代 謝 回 転 速 度 に 差 の あ る こ と が 関 与 し て い る もの と. ア ラ ニ ン のSAは,. タ ミ ン が, 10分 の 時 点 で は,低 い 傾 向 が み ら れ た(P <0.02).グ. 297. 30分 で64%,. 60分 で68%と,. 1. 時 間 の範 囲 で は,わ ず か に増 加 して い る.グ ル タ ミ ンは,各 時 点 と も,ほ ぼ4%を. 占 め る にす ぎな か っ. た.ア ス パ ラギ ン酸 は14%前 後 で,時 間 的 変 動 は少 な か った.ア. ラニ ン は5%と,. 10分 で最 高 値 を示 し,. 時 間 と共 に減 少 した. GABAは10分 間 と共 に幾 分 減少 し た. 量 は, 10分 で4%で. brain). Peak. 値13%で,時. 1に 含 まれ る放 射 能. あ る が,時 間 と共 に増 加 す る..
(10) 298. 河. この放 射 能peakは,左 ニ ン ヒ ド リンpeakも. 右対 称 的 なpeakを. 野. 量 は,グ. 與. 示 さず,. 添 加 実 験群 と較 べ て 著 しい差 は な か った が,脳 波 は. 単 一 の もの で は な か っ たの で. 実 験終 了 まで 低 振 幅 速 波 を示 し,よ い脳 機 能 水 準 が. ペ プ タ イ ド等 の 混 合 で あ るか も しれ な い. Pyrithioxin投. 澤. 持 続 し た こ と は,大 月 ら8)の結 果 と一 致 して いた.. 与群 で は,脳 内 ア ミノ酸 の 放 射 能. ル タ ミン酸,グ ル タ ミン,ア ス パ ラ ギ ン酸,. 〔U‑14C〕グ ル コ ー ス を潅 流 血 中 に 加 え,脳 内 代 謝 パ タ ー ン を各 代 謝 産 物 の比 較比 放 射 能,す な わ ち,. ア ラ ニ ン で は,対 照 群 の そ れ とほ ぼ 同一 レベ ル に あ った が, GABAは60分 Peak. で や や増 加 した.さ. ら に,. 1に 含 まれ る放 射 能 量 が, 30分 お よ び60分 で,. で 示 し て 両 群 を 比 較 し た. 酸 可溶 性 分 画 へ の. 〔U‑14C〕. グ ル コ ー ス炭 素 の と. 対 照 よ り高 い値 を示 した.し か し,こ れ ら二 つ の 放 射 能 量 の増 加 の み で は,脳 の酸 可 溶性 分 画 の 放 射 能. り こ み を,の. 比 で 比 較 す る と,. 値 が,対 照 よ り,経 時 的 に 高 い値 を示 す こ と は説 明. 加 群2.23±0.13,無. で きな い.. に 有 意 差 は み ら れ な か っ た.. Meclophenoxate投. 与群 で は,グ ル タ ミン中 の放. CMP添. し か る に,脳. 添 加 群1.96±0.18で,両. 群の間. の 中 間 代 謝 産 物 の 比 較 比 放 射 能 は,. 射 能 量が,対 照 よ り幾 分 高 い傾 向 に あ り, 60分 で は. CMP添. 著 明 で あ った. GABAは,. に よ っ て 脳 の グ ル コ ー ス 代 謝 が 促 進 され て い る と理. 各 時点 と も低 か っ た.. SAの Peak. 低 下 を反 影 して,. 1に 含 まれ る放 射 能 量. 加 実 験 で は,そ. を 用 い た が,脳. 察. 潅 流 群Aの. 脳 潅 流 法 に お い て は,動 物 の 脳 と〓 幹 を神 経 系 に よ っ て の み連 絡 し,脳 循 環 を体 循 環 か ら完 全 に遮 断 して,人 工 血 液 を用 い て脳 を潅 流 す る の で,人 工 血. の50mg/100ml濃. の 代 謝 産 物 のRSAレ. そ れ と ほ ぼ 同 じ で あ っ た.し. 標 準 潅 流 に お い て は,. 8mg/100ml濃. CMP添. 加 に よ っ て,潅. 流 脳 の 機 能 低 下 を 防 ぎ,. 代 謝 を 促 進 し て い る.こ. 脳 に対 す る 直接作 用 を,肝 臓 な どの他 臓 器 の 代 謝 的. て 認 め られ る 報 告8)13)14)15)を 裏 付 け る. CMPは. 加 お よ び無 添 加 潅 流 の 考察. Geiger12)ら は,脳 潅 流 法 に お い て,脳 循 環 系 の途. 添. 加 し た 血 液 を 標 準 血 液 と し て い る.. 脳 の 糖 代 謝 物 質 のRSAを. CMP添. 準. た が っ て,. 度 にCMPを. す るこ とが可 能 で あ る.人 工 血 液 に添 加 した 薬 物 の. Ⅰ. 加. 度 の血液. ベ ル は,標. 液 の組 成 と脳 の機 能 状 態 との関 係 を,直 接 的 に 観察. 関与 を 受 け ず に知 る こ とが で き る.. CMP添. 解 で き る. CMP添. も,対 照 よ り低 か っ た. 考. 加 群 は 無 添 加 群 に 較 べ て 高 く,. 上 昇 し,脳. の グル コ ー ス. の こ と は,臨. 床実験 におい. 生 体 内 でCDP‑Cholineと. な り,リ. 脂 質 の 一 種 で あ るphosphaCidylcholineの. ン. 前駆物質. で あ り,生 体 内 で の 生 合 成 過 程 は16)17)18)明か に な っ て. 中 に肝 を挿 入 す る こ とに よ り,脳 内乳 酸 の 蓄 積 と脳. い る.さ. 機 能 水 準 の低 下 を防 ぎ得 る こ とを 見 出 し,肝 の リン. mine,. ゲ ル抽 水 液 に も同様 の作 用 の あ る こ と を認 め た.つ. イ ノ シ トー ル ・ リ ン脂 質 な ど の 生 合 成 に 不 可 欠 な も. づ い て, Geiger. の で あ る.こ. and Yamasaki9)は,肝. 抽水液中 に. 含 まれ て い る,シ チ ジ ン と ウ リジ ンに も同 作 用 の あ. ら に,レ. シ チ ン,. phosphatidylethanola. phosphatidylserine,ス. と に,脳. フ ィ ン ゴ ミエ リ ン,. の イ ノ シ トー ル ・ リ ン 脂 質 の. 代 謝 は き わ め て 活 発 で あ り,脳. の機 能 との関 係 を示. る こ とを 見 出 した.大 月8)ら も,シ チ ジ ン モ ノ燐 酸,. す い く つ か の 手 掛 り が 得 ら れ て い る8)19)脳 に お い て. ウ リジ ンモ ノ燐 酸 各10mg溶 液 を急 性 投与 潅 流 す る と,. は,シ. チ ジ ン の 脱 ア ミ ノ化 に よ っ て ウ リ ジ ン を 生 ず. 糖 摂 取 量 が増 大 し,乳 酸 排 出 量 が低 下 す る こ と を み. る酵 素(cytidine. て い る.ま た,シ チ ジ ンモ ノ燐 酸,ウ. て お り20),また,. CMPの. PやUDP‑グ. ル コ ー ス は ひ ろ く炭 水 化 物 代 謝 に 重. 酸 各4mg含. リジ ン モ ノ燐. 有 血 液 で 脳 を潅 流 す る と,無 添 加 血 液 で. deaminase)の. 存 在 が 認 め られ. 脱 ア ミ ノ化 合 物 で あ るUM. は糖 摂 取 量 は潅 流 時 間 と と もに 低 下 す るが,か か る. 要 で あ り,セ. 傾 向 を予 防 し,乳 酸 の排 出 量 が 全 経過 を通 じて 低 値. に 必 要 で あ り,ガ. を示 し,脳 波 も全 経 過 を通 じて低 振 幅速 波 を持 続 す. つ う えに あ る役割 を持 っ て い る こ とが, Mc Hwain21). る こ とを み て い る.. らに よ うて報 告 され て い る.こ の よ うな 脂質 代 謝 を. 本 実 験 でCMP 50mg/100ml添. レ ブ ロ シ ドや ガ ン グ リ オ シ ドの 生 合 成 ン グ リ オ シ ドが 脳 の 興 奮 水 準 夢保. 加 血 液 で,約30分 間 脳. 促 進 す る こ とに よ って,二 次 的 に糖 代 謝 を正 常 化 さ. 潅 流 を行 った 所 脳 の代 謝 率,す な わ ち糖 摂 取 量,乳 酸. せ て い る可 能 性 が あ る.一 般 に ヌク レ オ チ ドは ヌ ク. 生 成 量,酸 素 消 費量,炭 酸 ガ ス生 成 量 に は, CMP無. レオ シ ッ ドに 較べ て,血 液 脳 関 門 の透 過 性 が悪 い こ.
(11) 各 種 脳代 謝 賦 活剤 の脳 グ ル コー ス代 謝 に及 ぼ す作 用. 299. とが知 られ て いる が, Bonavita22)ら は,ラ. ッ テの 腹. 内 グ ル コー ス の代 謝 が促 進 した こ と を示 唆 して お り. 腔 内 に諸 種 の ヌ ク レ オチ ドを投与 して,ヌ. クレ オ チ. この点 で,修 多羅30)の結 果 と一致 して い た.. ドの形 の ま まで脳 内 に 入 る こ と を認 め て い るの で, CMP,. UMPの. ヌ ク レ オチ ドと して の 上述 の 作 用. い か な る作 用機 序 で, CDP‑Cholineが. 脳 の呼. 吸系 代 謝 を促 進 させ るか は,現 在 の と ころ 明 白 で は. に よ る脳 内 物質 代 謝促 進 の 結 果 で あ る可 能 性 も存 在. な い が, Geiger8)ら は ネ コ脳 潅 流 実 験 を用 い て,潅. す る.. 流 血 液 に 類似 の ヌ ク レ オチ ドで あ るCytidineとuri. Ⅱ. CDP‑Cholineの. 脳 グル コ ー ス代 謝,. dineを. 脳 血 流 量,脳 波 に及 ぼす 作 用 につ い ての 考 察 Cytidine. diphosphate. したCMPは. 一 方,実 験 的 な脳 浮腫 ,脳 外傷 動 物 の脳 内燐 脂 質. choline (CDP‑Choline). は, Phosphatidylcholineの. 前 駆 物質 で あ り,前 述. 生 体 内 でCDP‑Cholineに. 加 え る こ とに よ って,糖 代 謝 を正 常 化 させ. る こ と を認 め て い る.. 生合成 さ. の変 化 が脳 の機 能 とだ い た い 平 行 して動 き,と くに, lecithin, cephalinの 減 少 が そ の 主 要部 分 を 占 め る. れ る こ とが 知 られ て お り23),レ シ チ ン生 合 成 の 必 須 の. こ とが報 告 され て お り, lecithinの 生 合 成 機 構 と,脳. 酵 素 で あ る こ と が明 らか に され て い る16)17).. 障 害 の組 織 学 的 変 化 との 間 に密 接 な 関連 の あ る こ と. ま た,臨 床 的 に も,損 傷 脳 に対 す る効 果 が報 告 さ. が認 め られ て い る19).. れ て い る23)24)25)26)27)28). CDP‑Choline潅. した が っ て, CDP‑Cholineの. 流 脳 の機 能 と グ ル コ ー ス代. 促 進 作 用 は,リ. 謝 との相 関 に及 ぼ す作 用 を検 討 す る た め,人 工 潅 流 血 液 にCDP‑Cholineを0.5mg/mPの. 濃 度 に加 え て. 30〜40分 間脳 潅 流 実 験 を行 っ た.. 脳 呼 吸系 代 謝 の. ン脂 質 代 謝 の促 進 に伴 った もの で あ. るの か も しれ な い. 相 沢 ら31)は,自 家 凝 血 細 片 を使 って実 験 的脳 血 栓 家 兎 を作 成 し,こ れ とCDP‑Choline加. こ の 濃度 の血 液 で脳 を潅 流 す る と,脳 血 流 量 が幾. 療 群 とで. 脳 の ミ トコ ン ドリア の 呼 吸能 を比 較 す る と, CDP‑. 分 増 加 し,脳 波 を わ ず か に速 波 化 させ る が,脳 の代. Choline加. 謝 率 に は著 しい変 化 は み られ なか っ た.〔U‑14C〕 グ. 回復 し,酸 素 消 費量 も正常 家 兎 の そ れ と同等 の値 を. ル コ ー ス の脳 内へ の と り込 み を,血 液 に対 す る脳 の. 保 つ こ とを み とめ て お り,本 実験 の 結果 を理 解 す る. 酸 可 溶 性 分 画 の比 で比 較 して み る と,標 準 潅 流B群. 上 で興 味 あ る所 見 で あ った.. に較 べ て, CDP‑Choline る が(P<0.10).他. B群 が幾 分 増 加 して い. の機 能 状 態 で は差 は み られ なか. っ た.. れ は,. Geiger9)ら. 急 性 投 与 実 験 では,脳 血 流 量. の. シ チ ジ ン と ウ リジ ン添 加 潅 流 実 験 の結 果 と一 致 して. グ ル コ ー ス か らの 脳 内 物 質 へ の 放 射 能. の 移 行 を 検 討 す る と,表7)グ ル タ ミン 酸,ア 酸,グ. ル タ ミン,. が,. GABA,呼. CDP‑Choline投. り,い. 群 与Bは,標. ず れ も高 い 値 を 示 し,こ. 例 の 結 果 と一 致 し,. 準 潅 流C群. ア ス パ ラ ギ ン酸,グ ガ ス のRSAが. CDP‑Choline投 と較 べ て,グ. ル タ ミン,. ラ ニ ン のR. を 示 す29)が,. 準 潅 流 に お い て は機 能 の悪 い時 に高 い値 CDP‑Cholineで. も同様 の傾 向 を示. CDP‑Choline. 50.0〜100.0mg急. 以 上 の 結 果 は,. 0.05mg濃. CDP‑Cholineは. CDP‑Choline投. 与 に よ り,脳. 性 投 与,お. よ び,. 度 添 加 血 液 を用 い た脳 潅. 流 実 験 で 脳 波 は 速 波 化 し た.こ. れ は,安. 脳 幹 網 様 組 織,と. 原 ら35)が, くに 上 行 性 網. 波 と意識 障害 の改 善. が み ら れ た 臨 床 報 告 例 の 説 明 に な る で あ ろ う. Ⅲ. Pyrithioxinの. 脳 グル コ ー ス代謝 に 及 ぼ す 作 用 に 関 す る考 察. PyrithioxinはKraft36)がVitaminB6の を検 索 中,毒. 性 の 少 な い,中. 誘導体. 枢 性 鎮 痛 作 用,座. 抑 制 作 用 を 有 す る こ と を 明 らか に し,そ Pyrithioxin‑5‑disulfid・2HC1・H2Oと. れん. のなかか ら して 分離. し た. PyrithioxinはB6誘. し た.. 脳 血 流量 増. 加 作 用 の あ る こ と を示 し た.. 与. 吸炭酸. や や 高 い 値 を 示 し た.ア. SAは,標. よ. ル タ ミン 酸,. GABA,呼. 田33)お よ び 宮 崎34)の 臨 床. CDP‑Cholineに. 様 賦 活 作 用 を し ら べ て お り,脳. 準 潅 流B群. とに呼 吸 炭 酸 ガ ス は. 高 い 値 を 示 し た(P<0.05). で は,標. スパラギン. 吸 炭 酸 ガ ス のRSA. は作 用 せ. ,表3) 与 で増 加傾 向 を み た こ とは. 50.0〜100.0mg投. CDP‑Choline. い た. 〔U‑14C〕. 5.0〜25.0mgで. 鈴 木 ら32)の 犬 の 実 験 や,岡. 群 与 のC群 に お いて,乳 酸 の 脳 内蓄 積 が抑. 制 さ れ て い る(P<0.10).表6)こ. C群. CDP‑Cholineの. ミ トコ ン ド リアの 呼 吸能 が. に対 して, CDP‑Choline ず,. 脳 内 グ ル コ ー ス 中間 代 謝 物 質 量 で は, CDP‑Cho line投. 療 群 で は,脳. 分 子 がS‑S結. 導 体 の 一 つ で,. Pyridoxin. 合 し た 構 造 を 有 して い る が,ビ. 2 タ ミ.
(12) 300. 河. ンの 性 質 は な く, B6作 用 も抗B6作. 野. 用 も欠 い て い る. 澤. 與. し て,脳. 内 グ ル タ ミ ン 酸 お よ び ア ス パ ラ ギ ン酸 へ の. が,種 々 の薬 理 作 用 が報 告 され,臨 床 的 に も脳 の代. グ ル コ ー ス 炭 素 の と り込 み が,対. 謝 機 能 改 善 薬 と して広 く使 用 され て い る.. と を み て い る.. Ouadbeck37)ら る血 液‑脳. は, Pyrithioxinが,燐. 酸 塩 に対 す. 関 門 の透 過 性 を著 し く低 下 させ る が,ナ. 脳 の 代 謝 を 正 常 化 し,グ. トリ ウ ムの血 液‑脳 間 の 交 換 を明 らか に増 加 させ る こ と を示 し,ま た, 14C‑グ ル コ ー スの 脳 へ の と り込. と を 報 告 し て い る.. ル コ ー ス の 濃 度 を高 め,炭. 度 添 加 血 液 で脳 を潅 流. す る と,脳 波 は わず か に速 波 化 す る こ とを み た が, この 場 合,脳 波 が速 波 化 したの は, Pyrithioxin投. 木42)は,. ラ ッ テ 脳 のHexokinase活. こ の よ う に,. み を 増 加 させ る こ とを報 告 し た. 0.03mg/ml濃. Pyrithioxinが. 酸 ガ ス 生 成 量 を 増 大 さす こ と を み,沢 ithioxinが. Pyrithioxin. 照 よ り増 加 す る こ. K. Beckerら41)は,. Pyrithioxinの. Pyr. 性 を高 め る こ. 脳 グル コ ー ス代 謝 に. 及 ぼ す 作 用 に は相 反 す る二 種 類 の報 告 が み られ るが 本 実 験 の 結 果 は 否 定 的 で あ っ た. 石 原 ら43)は,イ. ヌ を 用 い てPyrithioxinを. 与 前 の 脳 波 が 中等 水 準 以 上 の もの で,投 与 前 の 脳 波 が 平 坦 化 して い るC群 で は脳 波 の速 波 化 は み られ な. テ コ ー ル ア ミン の 著 明 な 分 泌 を 観 察 し,. か っ た.. の 副 腎 刺 激 作 用 は,視 床 下 部 を 介 し て,副 腎 皮 質 分 泌. Pyrithioxin添. 加 潅 流 で は,標 準 潅 流 と較 べ て,. outputが. 静 注 後,. 副 腎 静 脈 血 中 の11‑OHCS. み ら れ ず,カ Pyrithioxin. 系 お よ び 交 感 神 経 髄 質 を 賦 活 す る と想 像 し て い る.. 表4). 脳 の 代 謝 率 に は有 意 差 はな く,脳 の酸 可 溶 性 分 画 に も有 意 差 は み ら れ な か っ た. Pyrithioxin添 よ びC群. 下 状 態 に,臨. 加 潅 流 を,脳. に 分 類 し,グ. 波 水 準 に よ っ てAお. よ びC群. と比 較 し た が,有. か っ た.す. な わ ち,. Pyrithioxinは,脳. の 作 用 機 構 と し て は,脳. 意 差 は認 め な の 機 能 とグ. 酸 濃 度,表8)脳ア ミ ノ 酸 の 放 射 能 分 布,脳 射 能 量 は,い か っ た.こ. ず れ も,対. ア ミノ. ア ミ ノ酸 の 放. の 結 果 は,. 照 群 との 間 に有 意 差 を み な Seilerら38)が,. 投与 後 腹 腔 内 に投 与 した. Pyrithioxin. 〔U‑14C〕. 当 で あ ろ う. 塩 谷 ら46)は,イ. 30分 後 の 脳 へ の と り込 み は 対 照 群 と有 意 差 は な い と 報 告 し た 結 果 と一 致 し た. は,ウ. A.. サ ギ にPyrithioxinを. ス の 脳 内 移 行 に は,何 告 し て い る.勝. G.. 沼 ら40)は,. Pyrithioxinが,ラ. Cycleの. 産 生 系,な. ら び に,グ. 共役 反 応 に よ るエ ネ ル ギ ー ル タ ミ ン酸 と ア ス パ ラ ギ ン 酸. の 相 互 転 換 に影 響 し な い し, ylaseやGABA 解 酵 素 や,ア. Glutamic. Transaminase等 ン モ ニ ア の 遊 離,解. のGABAの. 分. 毒 等 に影 響 を与 え. , Ouadbeckら37)は,. Pyrithioxinの. 分 画 へ の と り込 み が,慢. 急性 お. ル コ ー ス の脳 酸 可 溶 性. 性 投 与 実 験 で明 確 に増 加 し. て い る こ と を み,高 木 と福 島4)ら も, Pyrithioxinを 日経 口 投 与 し た マ ウ ス に14C‑Glucoseを. 連. 腹 腔 内投 与. 大 量 投 与 に よ り,. 性 投 与 に よ り,脳. 6.0mg以. 血流量の減少. を み た.こ の 理 由 に つ い て は,動 物 の 種 族 差 が あ る の か も しれ な い が,今. 後 の 検 討 を 要 す る と思 わ れ る. 谷 ら48)の 動 物 実 験 の. 結 果 と 一 致 し た. Ⅳ. Meclophenoxateの. グ ル コ ー ス代 謝 に お よ ぼす 作 用 に関 す る考 察. Meclophenoxate. hydrochlorideは,植. 進 因 子 のP‑chlorphenoxy ylcholine前. ‑下. acetic. 物生長促. acidとAchet. 駆 物 質 のdimethylarninoethanolの し て,. Coirault52)は,本. P‑ク. な い こ と を み て い る.. よ び 慢 性 投 与 実 験 の 結 果,グ. Pyrithioxinの. 本 実 験 で は,脳 血 流 量 の 増 加 は み ら れ ず,. esterと. Decarbox. 大量. 脳 の 血 流 量 が 増 加 す る こ と を み て い る.. ッ ト. ト コ ン ド リ ア存 在 の,. Pyrithioxinの. 頚 動 脈 血 流 量 の 増 加 を み て い る.. Hotovyら49)も,. 脳 波 賦 活 作 用 に 対 し て は,塩. ル コー. ら影 響 を 及 ぼ さ な い こ と を 報. の 脳 お よ び 肝 臓 よ り得 た,ミ GOTとTCA. Dereymachen39). 投 与 し て も,グ. ヌ を用 い て,. 上 のPyrithioxin急. グルコースの. 垂 体副. 腎 皮 質 刺 激 作 用 の 関 与 に よ る も の と理 解 す る方 が 妥. 投 与 に よ り,内. な い. 性 投 与 実 験 に お い て は,脳. の グル コー. ス 代 謝 を 直 接 的 に 改 善 す る と い う よ りは,下. ル コ ース 代 謝 パ タ ー ンの 相 関 に 対 して 影 響 を及 ぼ さ. Pyrithioxin慢. 識 障 害 を主 と した脳 の機 能低. 床 効 果 を 得 て い る報 告 も 多 数44)45)46)47). 見 ら れ る が,そ. ル コ ー ス 代 謝 パ タ ー ン を,標. 準 潅 流Aお. 一 方. Pyrithioxinが,意. Thuillierら50)51)に. よ り合 成 さ れ,. 剤 が 大 脳 代 謝 活 動 を刺 激,視. 床 下. 垂 体系 の 調節 作 用 を もつ こ とを報 告 した . ロ ル フ ェ ノ キ シ 酢 酸 は,植. キ シ ン(Auxin)に. 物 ホ ル モ ン,オ ウ. 関 係 が あ り,植. 物 成 長 素 と して. 細 胞 呼 吸 や,植 物 細 胞 の 糖 代 謝 の 調 整 を 行 っ て お り, ジ メ チ ル ア ミ ノ エ タ ノ ー ル は,中 こ と か ら,中. 枢 刺 激 作 用 を もつ. 枢 神 経 系 に対 す る興 奮 作 用 が予 想 され. る 薬 物 で あ る..
(13) 各 種 脳 代 謝 賦 活 剤 の脳 グル コー ス代 謝 に及 ぼ す 作 用. 301. 臨床 的45)46)47)49)50)に,頭 部外傷. て は,家 兎58),ラッ ト59),犬60)の 血 流量 増 加 が報 告 され. 後 の 意 識 障 害 や脳 の 器質 的障 害 た と えば無 酸 素状 態. て い る が,本 実 験 で は不 変 で あ った.動 物 差 に よ る. に よ る脳 波 の抑 制 を或 程 度 予 防 した り53),意 識 障 害 や, 54)56)意 識 障 害 を含 む老 人 性 精 神 障 害55)56)57)に 対 して. か も しれ な い が,今 後 検 討 を要 す る と考 え る.. Meclophenoxateは. 有 効 で あ る との 報 告 が あ り,臨 床 的 に も広 く用 い ら れ て い る.. Meclophenoxateの. 10.0昭 以 上 の急 性 投 与 実 験 で血 圧 の上 昇 を み た.脳. Nickel53)ら は, Meclophenoxateを50〜75mg/kg マ ウ ス に腹 腔 内 注射 し, 30分 後 に13C‑Glucoseを. 潅 流 法 で は,脳 循 環 と体 側 循 環 を遮 断 して お り,薬 静. 注 して, 60分 後 の 脳 の放 射 能活 性 が対 照 よ り高 い こ. 剤 の体 側 へ の侵 入 は な い の で,血 圧 中 枢 に直 接 作 用 した結 果 と考 え る.. と を報 告 し たが,脳 内14C‑化 合物 の分 析 は 行 って い. 総. な い.本 実 験 は,脳 潅 流 法 に よ る急 性 投 与 実 験 と, in vivoの xateの. 体 側 血 圧 に対 す る作 用 は,. 近 年,頭 部 外 傷 血 管 障 害 後 遺 症,老 年 期 精 神 障 害. マ ウ スの 慢 性 投 与 実 験 を行 い, Meclopheno 脳 グル コース代 謝 に及 ぼす 作 用 を検 討 した.. 脳 潅 流 法 に よ る実 験 結 果 で は,脳 の代 謝 率,脳. 括. 内. な どの,脳 の機 能 低 下 状 態 に対 す る治 療 薬 と して, 各 種 の脳 代 謝 賦 活 剤 が登 場 して い る.か か る薬剤 の. グル コー ス代 謝 産 物 濃 度,血 液 〔U‑14C〕Glucose. うち,シ チ ジ ン モ ノ燐 酸, CDP‑Choline,. か らの 脳 の 糖 代 謝 中 間 産 物 へ の 移 行 度(RSA)に. thioxin, Meclophenoxateの4種. は,作 用 を み なか っ た. in vivoの. 流 法 とin vivo慢 性 投 与 実 験 を用 いて,脳 の グル コ ー ス代 謝 に及 ぼす 作 用 ,脳 血 流 量,体 側 血 圧,脳 波,. clophenoxate. 20mg/kg(成. マ ウ ス に, Me. 人1.2gに. 相 当 し,通 常 の. Pyri‑. 類 に つ い て,脳 潅. 臨 床 使 用 量)30日. 間連 続 腹 腔 内投 与 実 験 で も,〔U‑14. 脳 酸 素 消 費 量,脳 炭 酸 ガ ス生 成 量,脳 乳 酸遊 出 量,. C〕Glucoseの. 脳 内代 謝 に及 ぼす 作 用 は み な か っ. 脳 グ ル コ ー ス摂 取 量 を し らべ て検 討 した.. た. Meclophenoxateは,視. 脳 潅 流 法 は,脳 循 環 を体 循 環 よ り分 離 し,既 知 組 床 下 部‑下 垂 体 機 能 を調. 整 し,脳 代 謝活 動 を刺 激 した り,下 行 性 抑 制 系,網. 成 の人 工 血 液 で 脳 を潅 流 す る方 法 で,薬 剤 の 脳 組 織 に対 す る直 接作 用 を,他 の 臓 器 の 代 謝 的 関 与 な しに し らべ る こ とが で きる特 長 を もって い る.又,血. 様 体 を刺 激 す る との報 告 もみ られ る. 石 原 ら43)は, MeclophenoxateはPyrithioxinと. 液. 中 に あ らか じめ投 与 して あ る 〔U‑14C〕 グ ル コ ー ス. 類似 作 用 をな し,犬 にMeclophenoxate20mg/kgを. の比 放 射 能 は,常 に一 定 値 が 保 た れ て い るの で,脳. 静 注 す る と, 11‑OHCSの. へ の 侵 入 代 謝 の結 果 の 解 明 が容 易 で あ る.. 著 明 な遊 出 をみ,し か も. 持 続 性 の パ タ ー ン を示 す こ とを報 告 してお り副 腎 皮 質 ホ ル モ ン, ACTHの は 明 らか で な いが,こ. 意 識 障害 に対 す る作 用機 序 れ らホ ル モ ンが,下 垂 体,副. 1). シ チ ジ ン モ ノ燐 酸 添 加 血 液 で 脳 を潅 流 す る と. 無 添 加 血 液 で潅 流 した場 合 に較 べ て,脳 の 代 謝率 お. 腎 皮 質 系 の失 調 に 基 く脳 血 流 量 を是 正 し,細 胞膜 の. よ び脳 グ ル コ ー ス代 謝 産 物 濃 度 に は影 響 を示 さな い. 透 過 性 因 子 に関 与 し,ま た,直 接 神 経 細 胞 に刺 激 的. が,血 液 〔U‑14C〕 グ ル コ ー ス の脳 内 代 謝 産 物 へ の. 効 果 を与 え る等 の 種 々 の作 用 か ら,意 識 障害 に対 し. 移 行 度 を促 進 させ る.. て有 利 に作 用 す る と推 定 して い る.. 小 林 ら57)は, Meclophenoxateが. 2). 脳 の アセ チル コ. リン エ ス テ ラ ー ゼ活 性 を低 下 させ,こ. と に脳 皮 質 の. 活 性 を低 下 させ るこ とを 見,脳 の器 質 障 害 な ど で お こ る,感 情 失 禁,易 怒 興 奮 な どに対 す る調 節 作 用 を 認 め て い る. この よ うに, Meclophenoxateの. 脳 の機 能 障 害 に. Pyrithioxin,. Meclophenoxateを. 潅 流脳 に. 投 与 し た急 性 実 験 で は,脳 の代 謝 率 お よ び血 液 〔U‑ 14C〕 グル コース の 脳 内 グル コ ース 関連 物 質 へ の移 行 度 に は,い ず れ も影 響 を及 ぼ さない. 3). Pyrithioxin,. Meclophenoxateの. マ ウス慢. 性 投与 に よ って,い ず れ も,脳 の 〔U‑14C〕 グ ル コ ー ス代 謝 に対 す る影 響 は認 め られ な い . 4). CDP‑Cholineを. 添 加 した血 液 で脳 を潅 流. 対 す る作 用 は,直 接 的 に脳 の グ ル コー ス代 謝 を改 善. す る と,脳 波水 準 に相 応 した標 準 潅 流 に較 べ て,脳. して 脳 の機 能維 持 に 役 立 つ とい うよ りは,意 識 野 に. の グル コ ース代 謝 産 物 へ の 〔U‑14C〕 グ ル コ ー ス の. 直 接 作 用 して,臨 床 症 状 を改 善 す る もの と考 え る.. 移 行 度(RSA)が. Meclophenoxateの. 脳 血 流 量 に対 す る作 用 につ い. 上 昇 し,脳 グ ル コ ー ス代 謝 を賦. 活 す る こ とを認 め た..
(14) 302. 河. 5). 脳 血 流 量 に 対 し,. に 増 加 させ,. CDP‑Cholineは. 野. 無. 体 側 血 圧 に 対 し,. CDP‑Cholineは. 一過性. PirithioxinとMeclophenoxateは. 一. 過 性 に 上 昇 させ る.. 協 力 下 さ った枝 松,帆 秋,二 宮,光 信,中 医 学 博 士,鈴 木,江 原,井. CDP‑CholineとPyrithiox. Geiger, of. A. the. sion. and. the. 149.. 二 宮 淳 明:潅. 3). the. living. perfu. cat.. nction. Amer.. 〔U‑14C〕. と の 相 関‑,神. 経 化 学,. 8.. 潅 流 法‑そ. 3.. の 特 長. and. 7.. ion. へ の. 30.. M.:. J. biol.. Saifer,. A.. ometric. 160.. and. 69.. glucose. 448.. 1958. S.:. The. S. B.. colorimetric. Lab.. and. Med.. material.. W. of. J.. biol.. lactic. The. acid. Chem.. 138.. 森 光 淳 介,中. 島 良 彦:シ. ン モ ノ 燐 酸 の 脳 機 能 障 害. 9). 635.. in. Geiger,. A.. and. Yamasaki,. 1.. Otsuki, T.. 93. S., and. of. S.:. リ ジ と神 経. the. Cytidine. brain.. Okumura,. N.:. Correlation. 138.. 16). R. M.. and. constituents metabolic. on rate. experiments.. of. Amer.. J. 1954 本 昌 知,中. 丹 仁 朗:シ. 島 良 彦,修. チ ジ ン モ ノ 燐 酸. る 効 果.脳. 井 昌 三,近. K.,. 地 晴 彦:頭. 害 医 学.. Konberg,. A. of. chain. 5.. and. esterification. と 神 経.. 18.. 正 作,辻. 宏:. 藤 裕 之,沼. 用.神. 経 進 歩.. 8.. 548.. fatty. 部 外 傷 に よ る 意 識 障 害 625.. 1962. Prices, W.. E.:. Enzymatic. α‑glycerophosphate. acids.. J. biol.. by. Chem.. 204.. lo 345.. 1953 17). Be. Taylor,. on. 宮 淳 明,山. 石 井 昌 三,菊. and. J. Neuro. Ninomiya,. free. 1956. Kennedy, ipids.. S.,. and. 上 晋,伊. の 治 療,災. 1956 Watanabe,. the. J. Neuro. 1964. ng. requirement. chem.. Hoaki,. に 対 す る 効 果.脳. into. certex.. blood. 誘 導 物 質 の 治 療 面 へ の 応. 多 羅 正 道,. チ ジ ン モ ノ 燐 酸,ウ. J.. perfusion. 荒 木 千 里,石. 535.. 1965. uridine. 10). 地 明 義,修. in 177.. incorporat. glucose brain. of. glucose. brain. the. Y.. 1960. Effect. 大 月 三 郎,二. 15) 田 高 春,引. the. Magnes,. M.:. on. from. Kawakita,. 外 傷 脳 お よ び 梗 塞 脳 に お け る 脂 質 代 謝 お よ び 核 酸. 1941 大 月 三 郎,山. 338. A.. of. 745.. Fu. J. Neurochem.. A.,. study. の 脳 器 質 障 害 患 者 に 対 す 51.. H.:. A. of. 多 羅 正 道,浦. glucose. Clin.. Summerson,. determination. biological. 17.. 5.. Geiger,. physiol.. phot. blood. V.:. chem.. 13). of J.. Su. Brain.. Geiger,. derived. acids. 14). Barker,. Aguilor,. uptake. 1945. Gerstenfeld,. oxidase.. Blood. S. S.,. of 14C. the of. microdetermination. with. 影 響 .エ. Cat. and. 1968. Veralli,. 1968. Determination. Chem.. と限. グ ル コ. Perfused. 859.. amino. 12). 島 政 文:脳. Metabolism. Barkulis,. グ ル. 1969. 藤 宗 八,福. in. 15. 11). り 込 み に 対 す るPyrithioxinの. Somogyi,. 8). 献. tween〔U‑14C〕Glucose. 1947. 辺 昌 祐:脳. ン ボ ー ル 文 献 集.. 7). isolation. and. the. 519.. 経 化 学.. ー ス の 取. 6). in. 能. 木 康 敬,安. gar.. The. 流 ネ コ 脳 に お け る. 大 月 三 郎,渡. 5). 島,三 宮. 口,田 口 医学 士,実 験 施. 学 研 究 所 長 に心 か ら御礼 申 し上 げ ま す.. 1968. 界‑,神 4)高. J.:. circulation brain. コ ー ス の 代 謝‑機 65.. Magnes,. cerebral of. J. Physiol. 2). 験 に御. 速 波 化 の 傾 向 を示 し た .. 文. 1). 校閲 を. 設 を提 供 して 下 さ った 伊 原 重 彦 岡 山慈 圭 病 院 精神 医. 脳 波 に 対 し,. inは. 稿 を終 え る に臨 み,御 懇篤 な る御 指導,御. 賜 った 大月 三 郎 教 授 に謹 ん で感 謝 の意 を表 し ます. ま た,終 始 御 指導 を 頂 い た渡 辺 昌祐 講師,実. に 下 降 させ,. 7). 與. 一過性. PyrithioxinとMeclophenoxateは. 作 用 で あ る. 6). 澤. 18). E. P.:. Fed.. Bremer, D. M.:. Proc. J.,. The. Biosynthesis. Figard,. 16.. 847. P. H.. biosynthesis of choline. of. phosphol. 1957 and. Grernberg, and. it's.
(15) 各 種 脳 代 謝 賦 活 剤 の 脳 グ ル コー ス代 謝 に 及 ぼ す 作 用 relation im.. to phospholipid. Biophy.. Acta.. 19) 早 石 修,小 祐 之:頭. metabolism.. 43.. 477.. 32). 33). and cytosine 9.. by rat tissues.. of. Excitability.. 22) Bonavita, V., Scarans,. F.:. 34). N.,. Zito, M.. Studies. Mononucleotides J. Neurochem.. 35). their. Injection. 川 勲,高. 代 謝 サ イ クル. 使 用.脳. 田 中 丸 栄:脳. と神 経. 16.. 873.. Derivate.. 学 会 雑 誌.. 38.. 宮 崎 学:脳. の 効 果.現 26). 145.. 1.. 169.. 十 九 大 造,中. 27). 114.. tidine. 28). 影 響.現. 代 の 臨 床.. 部 外 傷 後 の 神 経 症 状 に 対 す るCy cholineの. 1606.. 松 本 圭 蔵,島. 臨 床 使 用 経 験.. 原 恒 弘:意. 障 害 に 対 す る 核 酸 誘 導 物 質Cytidine te. choline. 薬 と 臨 床. 29). (CDP‑Choline)の 16.. 渡 辺 昌 祐,大. 木 常 夫:脳. 30). 705.. る作 用.岡. 81.. 野 澤 與,鈴. 207.. 見 耕 一:実. Cholineの. 影 響(脳. 心 と し て).脳. 79.. 島 雄 一 郎,森. 1033.. Sacchase,. von Pyrithio Med. Exp. Werner,. G., in die unter. Hoppe-Seylers.. A. G.:. Etude. experimentale. de la pyrithioxine. et du gluco. le perenchyme. cerebral.. Med.. Ph. Exp. 17. 333. 1967. 勝 沼 信 彦,富. 野 郁 子,西. 井 易 穂:脳. 機 能発 現 に. 重 要 な 数 種 の 酵 素 系 に お よ ぼ すPyrithioxinの 療.. 23.. 51.. 41) Becker, K. und. Hoyer, S.:. seluntersuchungen Pyrithioxin.. 影. 1970. Hirnstoffwech-. unter der Behandlung. Deutsche. Zeitschrift. mit. fur Ner. 188. 200. 1966. 42) 沢 木偆 二,ピ. リチ オキ シ ンの脳 酵 素 系 に対 す る. 影 響 に つ い て.脳 機 能改 善 の 精神 神 経 科 領 域 第2 回研 究 報 告 集. 18. 1968. 1970. 酸 系 物質 の潅 流 ネ コ脳 髄 に対 す. 野 志 郎,吉. 1967. 信 克 甫,河. 10. 922. 1961. des Mausegehirns. von Pyrithinol,. venheilkunde.. 1967. 山 医 学 会 誌.. 相 沢 豊 三,五. 京,. diphospha. 潅 流 法 に よ る 脳 機 能 と ア ラ ニ ン 代 謝.. 修 多 羅 正 道:核. 31). 識. 使 用 経 験.新. 月 三 郎,光. 医 学 と 生 物 学.. se dans. 響.診 田 伸,藤. Zur seiner. Chem. 348. 675. 1967. du passage. 40). 1966 田 彦 造,上. Forsch.. B6 und. Landmann, R.,. Aminosauren. armacol.. diphosphate 19.. Hotovy, R.,:. Muller, H. und. 39) Dereymachen, 部 外傷. 1967. 渡 辺 茂 夫:頭. 診 療.. N.,. Z. Physiol.. 1967. 川 洋 一 郎:頭. (Nic. 144. 1962. freien. 本医. 脳循. 1968. Fiebig, L., des Vitamin. dem Einfluss. に 対 す るCDP‑Cholineの 1.. 1.. Arzneim.. 38) Seiler,. 1964. 代 の 臨 床.. 59.. 1970. CDP‑Choline. xin auf die Blut-Hirnschranke.. 卆 中 後 遺 症 に 対 す るCDP‑Choline. 森 山 昌 樹,九. 藤 博 江:. 59.. : Der Einbau von Glucose-Kohlenstoff. 外 傷 に 対 す るCDP‑Choline治. 療 に つ い て の 経 験 的 な ら び に 臨 床 的 研 究,熊. 25). (Nicholine)の. Schmidt, I.: Der Einfluss. 7. 1964. 1970. 使 用 経験 一 と くに脳 循 コ リ ン 注 射 液 文 献 集.. 37) Quadbeck, G. H., W.,. 倉 公 明:脳. 54.. 識障 害 に た. 治 療 効 果 伴 定 に 関 す る 基 礎 的 研 究.ニ. Pharmakologie. の 中 間 代 謝 物 質 に よ る頭 部 外 傷 の 治 療,第1報. CDP‑Cholineの. 安 原 基 弘,内. コ リ ン 文 献 集.. of. Derivatives.. 田 称 生:意. CDP‑Choline. 36) Kraft, H. G.,. 10. 155. 1963. 三 宅 浩 之,早. 24). 木 康 行,佐. コ リ ン 注 射 液 文 献 集.. holine)の. and Neu. Following. and. and. 宮 崎 学:. 環 作 用,ニ. Biochem. J. 81. 72. 1961. Bonasera,. Electrophysiological. rochemical. 循 環 動態 に お よ ぼ す. 1970. S. and McIlwain, H.: Gan. and Related Substance of Isolated Tissues Examined in Relation to. Tissue. 岡 田 年 弘,高. 谷 数 之,. コ リ ン 注 射 液 文 献 集.. 環 を 中 心 と し て 一.ニ. J Neu. 277. 1962. 21) Balakrishnan, gliosides Cerebral. of derivatives. 谷 瑤 子.武. CDP‑Cholineの. い す るCDP‑Cholineの. 20) Smith, K. C., Catabolism rochem.. 田 耕 一 郎,熊. 影 響 に つ い て.ニ. 1961. uracil. 鈴 木 公 雄,安. 吉 田 剛:. 沢 和 恵,荒 木 千 里,石 井 昌 三,近 藤. 部 外傷 及 び脳 浮腫 の 生 化 学.日 新 医 学.. 48. 519.. 23). Bioch. 1960. 303. 1967. 皎 祐,吉. 系 へ の影 響.中 枢 神 経 系 に作 用 す る薬 物 の 副 腎 皮. 田 恵 治,永. 験 脳 梗 塞 に 対 す るCDP‑ ミ ト コ ン ド リア 呼 吸 機 能 を 中. 及 び 神 経 筋 疾 患 研 究 会,. 2.. 43) 石 原 一 郎,横 尾 百 合 子:薬 物 投 与 の 神 経 内 分 泌. 28.東. 質,髄 質 分 泌 へ の 影 響(第 一 報.環 境 医 学 研 究 所 年 報. 21. 132.. 1969. 44) 春 原 千 秋,藤 沢 浩 四郎:二 重 盲 検,遂 次 検 定 に よ るEnbolの 2.. 69. 1968. 効 果 に つ いて.エ. ンボ ー ル文 献 集..
(16) 304. 45). 河. 黒 丸 正 四 郎,花 石 恒 雄,鷹. 田 雅 憲,笠. 津 冬 弘,鈴. (Pyrithioxin)の 585. 46). enoxine 327.. Enbol. 53). 神 医 学.10.. 5.. 一 報).診. 療 と 新 薬.. 村 吉 一:各. 5.. 1849.. 54). R.,. and. des. Vitamin. B6. 26.. Jahn,. U.,. Kraft,. P.,. seine. Derivative. und. Pharmakolo. Arzneim.. 56). Derives. des des. acides. Vegetaux.. cologiques. de. Iacide. P.. Ⅰ …. de. Rend.. Soc.. Delay,. J., M.. resultats. Thuillien,. T.. and. J., Brion,. (235 153.. AN 1914.. enclinique. 118. 52). (A. 135.. Coirault, cliniques. N. P.. P.:. Tremieers. Psychiatrique. ‑chloro‑phenoxyacete ethyle. Pichot, M.. S.,. du 235).. Ann.. nouvelles. la. 部 外傷 後遺 症 及. 1969. 崎 利 彦,古. 薮 修 一:. Cen. 頭部外傷後遺症 に 神 医 学.. 恵 俊 雄,大. 9.. 本 堯 史,竹. 薬 と 臨 床.. 伸 勝,金. 内. 14.. 833.. 子 嗣 郎:. 藤 城 保 男,管. Meclopheno. 精 神 領 域 に お け る使 用 経 験. 礎 的 研 究 を 加 え て 一 .診 療. 谷 英 一,泉. 22.. 周 雄,秋. 60). 16.. 本 進 賢,渡. 宮 義 臣,大. 床 と研 究.. 岳 中 典 男,竹. ril)の. et centroph‑. と神 経.. 脇 坂 順 一,倉. 住 江 正 郎,井. Psychol.. experimentales. concernant. 1657.. 臨 床 効 果.新. (Lucidrie)の. 雑 誌. Donnees. 18.. 本 吉 蔵,広. 小 林 輝 佳,加藤. 的 研 究.臨 para. 1960 R.,:. 田 康:頭. 424.. 1969. 庭 忠 義:中. 枢. 353.. 1964. 辺 定 夫,吉. 仲 良 一:ル. 村 恭 幸,倉. シ ド リール の 脳. 創 並 び に脳 内局 所 血 流 に 及 ぼ す 影 響 に対 す る実 験. amino. Medico.. .. 1963. 神 科 の 立 場 よ り‑.精. 薬 理 的 研 究.脳 59). Lemp. du. methyl. 881.. 手 術 後 患 者 の 意 識 障 害 に 対 す るCentro. 岡 三 郎,高. eriere,. Qu. 神 経 系 賦 活 調 整 作 用 を もつCentrophenoxineの. 1959 51). und. 1967. xate. 58). Pharma. Biol.. B.. Aminoaethanol. (Lucidril)の. 雨 本 隆,松. ‑基. dimethylaminoethylique. Chlorphenoxyacetique. Compt.. G.:. croissa. Proprietes. Claver,. 1965. Thuillier,. regulaturs. lester. P.. and. 13.. 村 宏,川. phenoxineの. 2. Forsch.. 57) Rumpf,. 21.. Zentralnevensystem. 藤 宏,坂. 薬 と 臨 床.. 伸 二:脳. 1964 J.. Hygiene.. von. das. Forsch.. 太 田 幸 雄,元. 587.. Som. Zur. U.,. Wirkung. auf. 対 す る 効 果‑精. Murman,. R.:. Pyrithioxin.. Thuillier,. P).. H.,. Zur. trophenoxine. 理 作 用 に つ. 1968. H. J.,. Struller,. Mitteling:. de. Enenkel,. Muller‑Calgan, S.. 1.. Breyer,. 長 谷 川 弘,斉. 55). 田 和 夫,:. 関 す る 研 究 そ の1.薬 ン ボ ー ル 文 献 集.. Hotovy,. nce. 頭 廻 明,飛. Med.. び脳 手 術 後 に対 す る ル シ ドリー ル経 口投 与 に つ い. 2.. て.新. い て.エ. 14.. G.:. Argneim.. 1968. ン ボ ー ル 文 献 集.. 村 正 昭,高. Pyrithioxinに. gie. J.,. ‑Derivaten. 1968. mer,. Nickel,. 与. 種 神 系 経 系 疾 患 患 者 に 対. 投 与 成 績.エ. 塩 谷 明 利,田. H. G.,. (Lucidril).. 1963. adbeck,. す るEnbolの. 50). 尾 種 子:. 循 環 機 能 障 害 に 対 す るEnbol投. 田 坂 定 孝,余. 49). 與. 田 東 吾,明. 臨 床 使 用 経 験.精. の 臨 床 効 果(第. 48). 木 善 之,森. 澤. 1968. 高 橋 達 夫:脳. 47). 井 勉,山. 野. 45.. 屋 範 英,光 上 士 朗:. 620. 原 坦,中. 1968 村 亮 一,堤. Meclophenoxate. イ ヌ 脳 循 環 に お よ ぼ す 影 響.熊 43.. 184.. 1969. 悦朗,. (Lucid 本医学会.
(17) 各種 脳 代 謝 賦 活剤 の 脳 グ ル コ ー ス代 謝 に及 ぼ す 作 用. Effects. of on. Various the. Cerebral. Glucose. Metabolic. Metabolism. Sawayo Department. Recently eutic. agents. there. traumatic. for the treatment. and vascular. investigated flow,. the. systemic. production,. effects. of. these. blood pressure,. cerebral. other. of the agents. on the brain. artificial. brain,. I used. in residual metabolism,. on. brain. cerebral. glucose. oxygen. and cerebral. consumption, glucose. as therap. lesions. due to. disorders.. I have. cerebral. cerebral. uptake. of these agents. namely, 1) 5'Cytidine. experiments. to know its involvement. the method. of. which. only without. circulation. known composition. the. of the brain. metabolism. agents. tissue. in which the brain. blood of. tivity through. of the brain. carbon. blood dioxide. by means. of the brain. monophosphate-2. Na, 2) CDP. and 4) Meclophenoxate. perfusion. than. School. mental. EEG,. For the brain effect. Medical. Otsuki). activators. deficiency. lactic acid release,. 3) Pyrithioxin,. Brain. of the head and in geriatric. perfusion and in vivo chronic administration The agents studied were four in all; choline,. Saburo. various. of functional. disturbances. of. Okayama University. Prof.. have been developed. Activators. Kono. of Neuro-Psychiatry (Director:. 305. is shunted. is perfused.. 〔U‑14C〕. in the brain. has. in. of studying. the direct. in the metabolism. of organs. from the. Furthermore,. glucose. metabolism.. advantage. involvement. the. since. blood. The results. systemic the. circulation constant. always. maintained,. may briefly. be. and. radioac it. is. easy. summarized. as. follows. 1). When the brain. incorporation. ared. of. the. to the perfusion. 2). perfusion. blood. In the experiments no effect. 〔U‑14C〕. into. 3) on. the. There. glucose. 〔U‑14C〕. as to activate sponding 5). cerebral. glucose. of the brain. into. the. monophosphate,. is. enhanced. as. the comp. is acutely. administered,. nor on the incorporation. there of blood. substances.. of chronic mouse. Cytidine. metabolites. or Meclophenoxate. administration. of Pyrithioxin. or Meclophenoxate. brain.. with the blood containing. (RSA). the brain glucose. containing. cerebral. monophosphate.. rate. related. of. is perfused. glucose. the. cytidine. Pyrithioxin. metabolism. When the brain of. where. into. on the metabolic. can be seen no effect. 〔U‑14C〕. 4) ration. glucose. of blood without. can be observed glucose. is done with the blood. 〔U‑14C〕. cerebral. metabolism,. glucose. when compared. CDP-choline, metabolites. the rate is. enhanced. with the standard. of incorpo and. perfusion. it. acts. corre. to the EEG level. To the rate. while Pyrithioxin. of cerebral. blood flow,. or Meclophenoxate. 6) The systemic while it is decreased. CDP-choline. has no effect. acts. as to increase. it temporarily,. at all.. blood pressure is raised temporarily temporarily by CDP-choline.. by Pyrithioxin. or Meclophenoxate,.
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