リチ ウム イ オ ンの脳 機 能 及 び イ ン ドー ル ア ミン代 謝 に 及 ぼす 作 用
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(2) 18. 江. 図1. 原. 開放式脳潅流装置. 験 し得 る利 点 を生 か し,リ チ ウ ム塩 付 加 人 工 血 液 や Krebs‑Ringerの. 塩 化 ナ トリウ ムを 同 モ ルの 塩 化 リ. チ ウ ムで置 換 した等張 液 に よ り作 製 した人 工 血 液 を 用 いて ネ コの脳 を潅 流 し, Li+のin. 嵩. situに お け る脳. イ ン ドール ア ミン代 謝 に及 ぼ す作 用 な らび に脳 機 能. に よ り送 り出 さ れ,フ. ィル タ ー を通 り調圧 器 で ほ ぼ. 一 定 流 量(110‑130ml/分/100g で38°‑39℃. カ ニ ユ ー レ よ り頭 蓋 内 に 至 る.続 sversus上. .脳)と. い てSinus. tran. 部 に 固 定 され た 特 殊 カ ニ ユ ー レ よ り導 出. さ れ た 脳 静 脈 血 は す べ て 回 収 さ れ,再. に及 ぼ す作 用 を調 べ た.. な り,恒 温 槽. に 温 め ら れ て 後,頸 動 脈 に設 置 され た 特 殊. び循 環 しな い. 開 放 式 で あ る.気 道 確 保 に 当 っ て は 市 河 思 誠 堂 製R. 実 験 方 法 表1. Ⅰ. 脳 潅 流 実験 法(図1). 1). 実 験 動物 及 び手 術.. 体 重2‑4kgの pentobarbitone. 成 熟猫 を使 用 した.ま ずsodium 45mg/kgを. 腹 腔 内注 射 し麻 酔 を行 い. 人 工 呼吸 下 にお い て脳‑体 血 液循 環 分 離 手術 を行 っ た.術 式 はGeigerの 原 法32)を改 良 した もの で あ る 70)72) .原 理 は猫 の頸 部 に て 頸 動 脈 とそ の分 枝 の すべ て 及 び椎 骨動 脈 を結 紮 して,体 側 よ りの動 脈 血 の頭 蓋 内流 入 を遮 断 し,頸 動脈 よ り人 工血 液 を流 入 して脳 機 能 を維 持 させ る.更 に頭 蓋 内 よ りの静 脈 系 血管 を 特 殊 ク リ ッ プ や 結 紮 に よ りす べ て 遮 断 し, Sinus transversus上. の 頭 蓋 骨 に挿 入 した 特殊 カ ニ ユ ー レ. に よ り頭 蓋 内静 脈 血 を導 出す る術 式 で あ り, 1度 脳 機 能 維 持 に使 用 され た 血液 は再 び頭 蓋 内へ 入 らな い 開 放 式 と した. 2). 潅 流装 置 及 び方 法(図1).. 人 工 血 液(後 述)は 氷 冷貯 血 槽 よ り人工 心 ポ ン プ (メ ラD型 小 流 量 用 血 液 ポ ン プLB‑914型. の改 良 型). 標 準 潅 流 人 工血 液組 成(1l中).
(3) リチ ウ ム イ オ ンの脳 機 能 及 び イ ン ドー ル ア ミン代 謝 に及 ぼす 作 用 Snyderら. 60型 人工 呼吸 器 を使 用 した が,自 発 呼 吸 の回 復 が 見. の 方 法90)に 従 っ た.即. られ た時 に は人工 呼吸 は中 止 した.こ の 間 に血 流 量,. N過 塩 素 酸 溶 液8mlで. 血 液温 度,脳 波,心 電 図 を各 々 日本光 電 製電 磁 流量. 1.0N水. 計,日 本 光電 製MCTA230型. M硼. 温 度計,日 本 光 電 製脳. 3). 人 工血 液 組 成(表1).. 標 準 潅 流 の人 工 血 液 の組 成 を表1に 示 した.低分子 デ キス トラン(平 均 分 子量40,000)を 使 用 す る こ とに 64). よ り63),必須 ア ミノ 酸 混 合 液 を 添 加 す る こ と に よ り, 71). 酸 化 ナ ト リ ウ ム でPH. 酸 緩 衝 液0.5mlを. た.こ. 更 に シチ ヂ ン モ ノ燐酸 ソ ー ダ を添加 す る こ と によ. 加 え,. 機 溶 媒 層(ブ とn‑ヘ. 加 え,. 実 が報 告 きれて い るので,本 実験 に於 て もこれ らを添. 時 間 放 置 し た 後, 204型. 100ml)を 4). 組成 の ごと く9μg/ml (4.4μmole/. ③. 加 えた.. 75℃ で30分. 脳 内5. 対光 反 射,眼 球 結 膜 反 射,ヒ ゲ の触 覚 反射,耳. の痛. 酸 緩 衝 液1.4ml. ン ヒ ド リン. 間 加 温 した.室. 温 で1. 日立 分 光 螢 光 比 色 光 度 計 に よ 収 率 は80.4‑85.9%で. HIAAの. 定量. の 方 法1)に 従 っ た.即. 過 塩 素 酸 溶 液2mlで. 脳 機 能 の判 定.. 酸緩 に,有. あ っ た.. Antonら. 脳 機 能 の 判 定 に あ たつ て は,猫 の 瞳 孔 の変 化 及 び. .1N硼. 2分 間 振 盪 後 遠 沈 し た.. り螢 光 比 色 定 量 を 行 っ た.回. 血 中 トリプ トフ ァン濃 度 は 正常 ネ コの そ れ95)と同. 層)に0. 間 振 盪 後 遠 沈 し た.更. 有 機 溶 媒 層 を 取 り去 っ た 後 水 層 に0.1Nニ 加 え,. ち,脳. 試 料 を0.4N. ホ モ ジ ナ イ ズ し,上 清 に1M燐. 酸 緩 衝 液1.0mlを. 加 え10分 間 放 置 し,更. ン 酸 液0.5mlを. 加 え,蒸. に1Mク. 留 水 を 加 え て10mlと. エ. こ れ に80%(W/V)フ. て判 定 し,そ れ をA. B. C. の3群 に分 類 した.脳 潅. 後 遠 沈 し た.上. 流実 験 は複 雑 な操 作 を要 す るた め に実験 終 了 時 の脳. え振 盪 後 遠 沈 し て 徐 蛋 白 を 行 っ た.上 清 を1N水. 脳 波が 速 波 成分 を 主体 と して い る もの を"A",徐 成 分 が 多い が速 波 が 混 じる もの を"B",脳. 波. 波が全 く. 徐 波化 され て い るか もし くは平 担 化 して い る もの を "C"と 分類 した68)70) . 5). 脳 試 料 の生 化学 的 分析 及 び測 定 方 法.. 潅 流 脳 は潅 流実 験 開 始 約65分 後 に頭 蓋 骨 を切 開 し て摘 出 し,直 ちに氷 冷 下 にお い て大 脳皮 質,海 馬, 尾 状 核,視 床,小 脳,延 髄,延 髄 背 部 の 各部 分 を分 離 摘 出 し,す み や か に ドラ イア イ ス アセ トン に よ り. ェ ノ ー ル 溶 液0.5mlを. し た.. 覚 反応 な ど も観 察 したが,主 に脳 波 所 見 を 中心 に し. 機 能の 水 準 に は か な りの 段階 差 が見 られ る.即 ち,. 清 に11.6N過. 化 ナ ト リウ ム 溶 液 でPH リウ ム3‑4g.と 遠 沈 し,次. 1.8‑2.2に. 合 わ せ,塩. ク ロ ロ フ ォル ム20mlを. い で 水 洗 し た.こ. え振 盪 後 遠 沈 を 行 い,エ 燐 酸 緩 衝 液1.5mlを. 加 え て 発 色 させ,. 収 率 は67.1‑70.6%で ④. 脳3‑塩. 化 酢 酸 上 清 を水酸 化 ナ トリウ ム溶 液 にて 50×4H+型. カ ラ ム に 添 加 し,水 に よ る. 回 繰 り返 し て ア ン モ ニ ア を 除 去 し た . ト リ ウ ム 溶 液 でPH. mlに 塩 化 第 Ⅱ鉄‑塩 酸 溶 液(3×10‑4M.塩. ナ ト リ ウ ム溶 液 を 加 え て4時. を含 む10‑4M.塩 酸) 5.4ml及 び75% 3‑塩 化 酢 酸0.6. た.こ. mlを 加 え て除 蛋 白 し, 20,000gで10分. 間遠 沈 を行 い,. LC‑4型. ル マ リン溶 液0.6mlを 加 え, 100. CG‑120. れ をPH. 7.2‑7. 2.2ク. (0.9×100cm)型. 硫酸. 間 放 置 し た 後 乾 燥 させ. ,. の 変 法)6).GABAはAmberlite. 率 は87.5‑95.0%で. 型 カ ラ ム に よ り,. 本. Amberlite. カ ラ ム に よ り, PH. Nク. 脳 内 セ ロ トニ ンの 定 量. 酸化 ナ. エ ン 酸 緩 衝 液 に と か し ,柳. ℃ で1時 間 加温 した.室 温 に 冷却 した後, 204型 日立. ②. 1N水. .5に 調 整 し, 0.5N亜. ア ミノ 酸 自 動 分 析 器 を 用 い て. 分 光 螢 光比 色 計 に よ り螢 光 比色 定 量 を行 った.回 収 あ つ た.. ン モ ニ ア水. ミ ノ酸 分 画)を 分 取 し減 圧 乾 燥 を3. % 3‑塩 化酢 酸 で ホ モ ジ ナ イズ し,ホモ ジネ イ ト0.12. そ の上 清 に1.8%ホ. 日立 分. あ っ た.. に よ る 溶 出 液(ア. 化 第 Ⅱ鉄. の水 層. 204型. 遊 離 ア ミ ノ酸 の 分 離 と 定 量. 溶 出 後(中 酸 性 分 画 を除 去 した 後), 4Nア. Dencklaら の 方 法24)に従 っ た.即 ち,脳 試 料 を10. 加. 取 り0 .5M. 光 螢 光 比 色 光 度 計 に よ り螢 光 比 色 定 量 を 行 っ た.回. 5 HIAA,ア. ミノ酸 の分 析 試 料 に供 した.. 酸. 化 ナ ト. れ に エ ー テ ル25mlを. 加 え振 盪 後 遠 沈 し た.こ. に 燐 酸 緩 衝 液2mlを. 加. 加 え振 盪 後. ー テ ル 層20mlを. 中 和 後Dowex. 脳 内 トリプ トフ ァンの定 量. 加 え振 盪. 塩 素 酸 溶 液0.35mlを. 凍結 固 定 した後,脳 内 トリ プ トフ ァン,セ ロ トニ ン,. ①. 0 .5. 加 え再 び振 盪 後遠 沈 し. タ ノ ー ル 層)に0.05N燐. プ タ ン15mlを. 液0.1mlを. 濃度 と し,表1の. 10.0に 合 わ せ た.. タ ノ‑ル. 2分. り33)73)脳 機 能をよ り良好 に,よ り長 時 間維 持 で き る事. 加 した人 工 血 液 を標 準 潅 流血 液 と して 使 用 した.. 試 料 を0 .4. 加 えて振 盪 後 に塩 化 ナ ト リウ. の 有 機 溶 媒 層(ブ. 衝 液2mlを. ち,脳. ホ モ ジ ナ イ ズ し,上 清4mlを. ム1 .5g, n‑ブ タ ノ ー ル15mlを. 波 心 電 計 によ り約60分 間連 続 記 録 した.. 19. 2 .86, 0.3. エ ン 酸 リ チ ウ ム 緩 衝 液 で 分 離 定 量 し た(Benson. PH. CG‑120 4.5,. 緩 衝 液 で 分 離 定 量 し た.. 0.5Nク. (0.9×30cm) エ ン酸 リチ ウ ム.
(4) 20. 江. Ⅱ. リチ ウ ム イオ ン急 性 挿 間 投与 実 験. 表1で 示 した標 準 人工 血 液 に よ り約30分 間の 標準. 原. 嵩 リチ ウム濃 度)② 塩 化 リチ ウム510mg/1500ml mEq/lリ. チ ウ ム濃 度)の2種. (8.095. 類 を含 む人 工 血 液 で 各. 潅 流実 験 を行 い,血 流途 絶 を起 こす こ とな く塩 化 リ. 々4例 づつ 潅 流 実験 を行 い,主 に脳 波 検 査 を中 心 に. チ ウム付 加 人 工血 液 に 切 り換 えて引 き続 き約30分 間. して脳 機 能 の 時 間的 経 過 を観 察 した.. の脳 潅 流 実 験 を行 った.塩 化 リチ ウ ム付 加 人 工 血 液. Ⅲ. ナ トリウ ム‑リ チ ウ ム置 換 血 に よ る脳 潅 流 実験. は,① 塩 化 リチ ウ ム濃度51mg/1500ml. 図2. 実 験1‑1. 実 験1‑2. 実験1‑4. (0.810mEq/l. 表1の. 塩 化 リチ ウ ム0.810mEq/l付. ご と くの標 準 人 工血 液 の代 りに本 実験 に お. 加 血潅 流 実 験.
(5) リチ ウム イ オ ンの脳 機能 及 び イ ン ドー ル ア ミン代 謝 に及 ぼ す作 用 い て はKrebs‑Ringerは リ ウ ム‑リ. 全 く使 用 せ ず,す. べてナ ト. チ ウ ム 置 換 リ ン ゲ ル を 使 用 し た.本. で は ナ ト リ ウ ム‑リ. 表2. Na‑Li置. 21. 換 リンゲ ル組 成. 報告. チ ウ ム 置 換 リ ン ゲ ル(Na‑Li置. 換 リ ン ゲ ル と 略 す)と 便 宣 上 名 づ け て い る が,そ の 組 成 は 表2に. 示 す ご と くKrebs‑Ringerの. 塩 化 カ リウ. ム及 び 炭 酸 カ ル シ ウ ム は そ れ ぞ れ0.30g/l, と本 来 の 濃 度 と し,塩 化 ナ ト リ ウ ム8.6g/lを チ ウ ム6.238g/lで. 0.33g/l 塩化 リ. 置 換 し た もの で あ りナ ト リウ ム イ. オ ン 濃 度146.9mEq/lは 度 と な っ て い る.本. 実 験 で は8例. を 行 い,主. に脳 波. 検 査 に よ り脳 機 能 の 経 時 的 変 化 を追 求 し, 60分 実 験 終 了 後 は 脳 を 摘 出 し脳 内 ト リ プ ト フ ア ン,脳 ノ酸 の 分 析,脳. (単 位: その ま ま リチ ウ ムイ オ ン濃. 内 セ ロ ト ニ ン,脳 内5. HIAA濃. 内ア ミ 度の変. 分 後頃 で は,実 験1‑1,. 1‑2,. 1‑4に. 於ては. 速 波の 出 現 は非 連 続 的 とな り,その振 巾 も約50μVか ら約30μVと 小 さ くな り同 時 に徐 波 の 混入 が 見 られ た.実 験1‑1で. は速 波 が 主体 を しめ るが徐 波 の 混. 入 が見 られ紡 錐 波 状 を示 した.実 験1‑2で. 化 の 研 究 の た め の 脳 試 料 と し た.. は速 波. は多 く見 られ るが 徐波 の 混入 も多 く見 られ た.実 験 実 験 結 果. 1‑4で. Ⅰ. リチ ウ ム イオ ン急 性 挿 間投 与 の脳 機 能 に及 ぼす. (0.810mEq/lリ. チ. は40‑50μVの 速 波 が主 体 を しめ るが,わ ず. か に徐 波 を混 じて い た.実 験1‑3で A‑Bク. 作 用. 1) 塩 化 リチ ウ ム51mg/1500ml. g/l). 付 加血 潅 流 開始 後 約5分 で平 担 脳 波 に陥 った.し か し,塩 化 リチ ウム51mg/1500ml付. ウム濃 度)付 加 血潅 流 実 験(表3). 約30分 間 の標 準 人工 血 潅 流 に よ りネ コの 脳機 能 を 確 認 した 後63),塩 化 リチ ウ ム51mg/1500ml付. 加人工. は速 波 主 体 の. ラスの脳 波 所見 を示 す こ とな く塩 化 リチ ウム. 後 頃 に於 て も実験1‑1,. 加血 潅 流 開 始30分. 1‑4に. 於 て はや や低 電. 位 で あ り徐 波 の混 入 が見 られ る もの の 尚速 波 成 分 が. 血 に切 り換 えて潅 流 を続 行 し,脳 波 所 見の 時 間 的経. 主 体 を しめ るBク ラス の脳 波所 見 を しめ した.よ. 過 を表3に 示 した.標準 人工 血 潅 流 の脳 波 所 見 は,実. て 脳機 能 は塩化 リチ ウム51mg/1500ml. 験1‑3に. 付 加血 潅 流 に於 て は,標 準血 潅 流 に比 べ て同 等 もし. 於 て は標 準血 潅 流 開始30分 後 に至 って も. っ. (0.810mEq/l). 高振 巾徐 波 が続 き正 常脳 波 所 見 を呈 さず正 常 脳 機能. くは軽 度 の脳 機 能 低下 の傾 向 を示 す が活 動 的 な状態. に回復 し得 な か った が,こ れ を除 いた 実験1‑1,. にあ る と考 え られ た.実 験1‑1,. 1‑2,. を図2に 示 した.. 1‑4で. は50‑60μVの 中〜低 振 巾 の15‑30Hz. の速 波 が支 配 的 なA‑Bク. ラス63)の脳 波 所見 を示 し良. 好 な脳 機 能 に あ る もの と思 われ た.塩 化 リチ ウ ム51 mg/1500ml付. 加 血 潅 流開 始 後,時 間 の 経過 に従 って. 2). 塩 化 リチ ウ ム510mg/1500ml. 1‑2,. 1‑4. (8.095mEq/l)付. 加 血 潅 流 実 験(表4).. 塩 化 リチ ウ ム510mg/1500ml付. 加 血 潅 流 に よ る脳. 徐 波 の混 入 が 多 くな り電 位 も低 下 の傾 向 が見 られ た.. 波 所 見 の時 間 的経 過変 化 を表4に 示 した.標 準 血 潅. 即 ち,塩 化 リチ ウム51mg/1500ml付. 流 実験30分 後 に お け る脳 波 所 見 は4例 と もにす べ て. 表3. 塩 化 リ チ ウ ム0.810mEq/l血. 加 血潅 流 開 始15 潅 流 の脳 波 所 見.
(6) 22. 江. 図3. 原. 塩 化 リチ ウ ム8.095mEq/l付. 嵩. 加血潅流実験.
(7) リチ ウ ムイ オ ンの 脳 機能 及 び イ ン ドール ア ミン代 謝 に及 ぼ す作 用. 図4. Na‑Li置. 換血潅流実験. 23.
(8) 24 表4. 江 塩 化 リチ ウ ム8.095mEq/l血. ラ スの 脳 波. 所 見 を示 し良 好 な脳 機 能 に あ る と思 わ れ た.塩 化 リ 加 血 潅 流 開始 後 時 間 的 経 過. に従 って や や速 波 の 周 波数 が減 少 は した が,速 波 の 振 巾 は 増加 の傾 向 を示 した.即 ち,塩化 リチ ウ ム510 mg/1500ml付. 嵩. 潅 流 の脳 波 所 見. 中 〜低 振 巾 の 速 波 を主 体 と したA‑Bク. チ ウ ム510mg/1500ml付. 原. 加 血 潅 流 開始15分 頃 に 於 ては実 験2‑. 速 波 の 振 巾 が, 40‑60μVで. あったが リチ ウ ム510mg/. 1500ml付 加 血 潅 流に よ り60‑80μVと 高 振 巾 化 の 傾 向 を示 し紡 錐 波 状 に 見 られ たが,速 波 の周 波 数 はや や 減 少 して い た. 塩 化 リチ ウ ム510mg/1500ml付. 加 血 潅流実験開始. 30分 後 に お いて は,実 験2‑1で. は標 準 血 潅 流 と ほ. 1で は 標 準血 潅 流 時 と同 様 の50‑70μVの 中等 振 巾の. ぼ 同様 の 中等 振 巾 速 波 が主 体 を しめ るAク ラス脳 波. 速 波 が 比 較 的連 続 して 見 られ た が,徐 波 も混 在 して. 所 見 を示 した.実 験2‑2,. い た.実 験2‑2に. 巾徐 波 が混 入 は して い る もの の 低振 巾 で は あ るが 速. お いて は,速 波 は徐 波化 の傾 向. に あ り徐 波 の 混入 を見 るが,な お速 波 成 分 が主 体 を しめ て い た.実 験2‑3に. お い て は,標 準血 潅 流 時. 2‑3に. お いて は高 振. 波 が存 在 しBク ラス の脳 波 所 見 を示 した.実 験2‑ 4で は速 波 成 分 が 主 体 を しめ るが,や や周 波 数 が 減. に は 徐 波 の 混 入 が 見 られ たが 塩 化 リチ ウ ム510mg/. 少 し高 振 巾化 され て お り紡 錐 波 状 に 見 られ た がAク. 1500ml付 加 血 潅 流 によ り徐 波 は減 少 し,速 波成 分 が. ラ ス と推 され た.. 主 体 を しめ る状 態 を呈 した.実 験2‑4に 表5. Na‑Li置. 換 血 潅 流 の脳 波 所 見. おい て は,. い ず れ に して も 塩 化 リ チ ウ ム510mg/1500ml付. 加.
(9) リチ ウ ム イ オ ンの脳 機 能 及 び イ ン ドー ル ア ミン代 謝 に及 ぼす 作 用. 25. 血潅 流 に於 て は,速 波 成 分 が や や周 波 数 の減 少 傾 向. の徐 波 の高 振 巾 化 とわ ず か な速 波 化 を示 してい たが,. は示 す が連続 的 に 出現 す る脳 波所 見 を示 し, A‑Bク. 生理 的 な反 射 や 反応 は 全 く見 られ ず,脳 機 能 は極 め. ラス と判 定 され 得 る こ と よ り脳 機 能 は活 動 的 な状 態. て低 下 して い る もの と考 え られ た. Na‑Li置. にあ る もの と推 測 し得 た. 実 験2‑1,. 2‑2,. 2‑4を. 図3に 示 した.. Li+急 性 挿 間 投与 実 験 において は塩化 リチ ウ ム510 mg/1500ml. (8.095mEq/l),. 51mg/1500ml. (0.810mEq. 換血 潅 流 実 験 にお け る特 異 的 な所 見 の1. つ に全 実 験 で 認 め られ た ご と く, 10〜30秒 間 に わ た って連 続 す る200μV以 上 の 高 振 巾 な 棘波 の発 作 波 群 とそ の後 に続 く比 較 的低 振 巾 波群 が周 期 的 に出 現 し. /l)付 加血 潅 流 実 験 の い ず れ に於 て も,速 波成 分 の 持. た事 実 が あ げ られ る.こ の 発作 波 群 は各 実 験 と も,. 続 が長 時 間 続 き徐 波 の 混 入 は比 較 的 少 く電 位 の低 下. Na‑Li置 換 血 潅 流 開 始 後15〜20分 頃 よ り出 現 し, 40. も著 明 では な く,標 準 血 潅 流 実験 の 脳 波所 見 と類 似. 〜50分 頃 ま で頻 回 に 出現 し,そ して50〜60分 後 に脳. の状 態 で あ り, 510mg/1500ml付. 加 血 潅 流 実 験 に於. 波 が低 振 巾徐 波 とな る に従 って 出現 しな くな った.. て は やや 高 振 巾 化 の傾 向 を示 した が,い ず れ に して. 実 験7に お い て は60分 実験 終 了 時 に於 て もなお70‑. もA‑Bク. 100μVと 比 較 的抵 振 巾 で は あ るが 発 作 波 が 出 現 して. ラスの速 波 を主 体 と した脳 波 所 見 を示 した. 事実 よ り,塩 化 リチ ウ ム付 加 血 潅 流 実 験 に お け る脳. い た.実 験7を 除 く実 験 で は, Na‑Li置. 機能 は標 準血 潅 流 実 験 の そ れ と同程 度 の活 動 的 な 状. 始 後60分 で脳 波所 見 は平担 化,低 電 位 化,徐 波 化,音. 態 を維 持 で きた もの と思 わ れ る.. 刺 激 に無 反応 化 とな った た め,同 時 に生 理 的 反射 や. Ⅱ. ナ ト リウム‑リ チ ウ ム置 換 血 潅 流 の脳 機 能 に 及. 反 応 が 消 失 した た め に脳機 能 は ほぼ 停 止 して い るか. ぼす 作 用(表5.図4). Na‑Li置. 換血 潅 流 開. も し くはそ れ に近 い状態 に ま で活 動 性 が低 下 して い. 換 血 潅 流 実験 の脳 波 所 見 の経時 的 変 化 を. る もの と思 わ れ た.実 験1.. 4. 7.を 図4に 示 した.. 表5に 示 した.潅 流 実験 開始 後15〜20分 頃 まで は脳. Ⅲ. ナ ト リウ ム‑リ チ ウム置 換 血 潅 流 の脳 ト リプ ト. 体 循 環 分離 手 術 に際 して使 用 したsodium. フ ァン濃度 に及 ぼ す作 用(表6). pentoba. rbitoneの 影 響 に よ る麻 酔 脳 波 が 混入 す る た め63),表 5に は 潅流 実 験 開始 後25分 頃, 40分 頃及 び55分 頃 の. 表6. Na‑Li置 換 血 潅 流 実験 に お け る 脳 内 トリプ トフ ァ ン濃 度. 脳 波 所 見 を記 載 した. 潅 流 実験 開 始25分 頃 に於 て は,全 実 験 で 中 〜低 振 巾(30‑60μV)の β波 が 主体 を しめ るが あ ま り律 動性 の良 くな い脳 波 が続 くが,瞳 孔 の縮 瞳,結 膜 反射 の. 単 位:μmole/100g. ()内. 敏 感 性,痛 覚 へ の反 応 な ど と合 わ せ考 え脳 機 能 は活 動 的 で あ る と判 断 し得 た.し か し,実 験5.. 7.に. Na‑Li置. brain. p<0.005. は実験 例 数. 換 血 潅 流 実験 に お け る大 脳皮 質100g.あ. 於 て は徐 波 の混 入 が 比較 的 多 く認 め られ,更 に実験. た りの ト リプ トフ ァン濃 度(μmole)と 標 準 血 潅 流 実. 7を 除 く全 実験 に於 て10〜30秒 間 持 続 す る200μV以. 験 にお け る大 脳 皮 質 の それ とを表6に 示 した.実 験. 上 の 発作 波群 が出 現 した.時 間 的 経過 に従 って脳 電. 例 数 は各 々5例 で あ った.す で に報 告 した ごと く,. 位 は徐 々 に低 下 し,潅 流実 験 開 始40分 頃 に は全実 験. 脳 部 位 別 トリ プ トフ ァン濃 度 に お い て は延 髄 は他 の. に於 て低 振 巾 脳 波 とな り徐 波 を多 量 に混 入 す る所 見. 大 脳 皮 質,海 馬,視 床,尾 状 核,小 脳 に く らべ約1/2. とな った が,速 波成 分 は わず か で は あ るが 残 存 して. 濃 度 とな って い るが,後5者. いた.し か し,実 験1.. 差 が な い 事 実 が報 告 され て い るの で,大 脳 皮 質 の ト. 4.. 8.で. は徐 波 の 混入 は. につ い て は部 位 別 濃 度. ます ます 増 加 し β波 の 出現 率 は低下 して い った.潅. リプ トフ ァ ン濃度 の み を測 定 して標 準 血 潅 流 実 験 の. 流 実験 開始55分 頃 に は脳 波 所 見 は 全 くの低振 巾化 と. それ と を比較 した.. な りβ波 もほ とん ど見 られ な い 状態 とな った.即 ち, 実験1.. 4.. 5.. 8.に. お いて は 全 くの平担 脳 波 と. Na‑Li置. 換 血 潅 流 脳 に お け る トリプ トフ ァン濃 度. は0.946±0.082μmole/100g.. brainで あ り,標 準 血. な り,音 刺 激 に対 して も反 応 は 認 め られ ず,生 理 的. 潅 流 脳 にお け る1.567±0.199μmole/100g.. 反 射 や 反 応 も消 失 し脳 機 能 は ほ ぼ停 止 した もの と思. 比 較 して60〜70%に. わ れ た,実 験2.. いた.. 3.. 6.. 7.に. 於 て は,速 波成 分. 危 険 率0.5%で. brainと. 有 意 に減 少 して. は全 く見 られ な い が低 振 巾 徐 波 が連 続 す る脳 波所 見. Ⅳ. ナ ト リウ ム‑リ チ ウ ム置 換血 潅 流 の脳 内 ア ミノ. を示 し,音 刺 激 に よ りわ ず か に反 応 を示 して これ ら. 酸 バ ラ ンス に 及 ぼす 作 用(表7). ..
(10) 26. 江. 表7. 原. 嵩 は認 め られ なか った.一 方 ア スパ ラギ ン酸 とGABA. Na‑Li置 換 血潅 流 実験 にお け る 脳 ア ミノ酸 分布. はNa‑Li置. 換 血 潅 流 脳 に お いて 増 加 の傾 向 に は あ. った が有 意 の差 は 認 め られ なか った. Ⅴ. ナ トリウ ム‑リ チ ウ ム置 換 血 潅 流 の脳 部 位 別 セ ロ トニ ン濃 度 に及 ぼ す作 用(表8). Na‑Li置. 換 血潅 流実 験6例 に お い て,大 脳 皮 質,. 海 馬,尾 状 核,視 床,小 脳,延 髄,延 髄 背 部 に お け る各100g.あ. た りの セ ロ トニ ン濃 度(μmole)と 標 準. 血 潅 流 実 験5例 に お け るそ れ とを比 較 して 表8に 示 した.標 準 血 潅流 実 験 にお け る脳 部 位 別 セ ロ トニ ン 濃度 につ いて は,視 床>尾 状核>海 馬>大 脳 皮 質 の 順 位 で高 濃 度 に 存在 す る事 実 はす で に報 告 して い る が67), Na‑Li置. 換 血 潅 流実 験 にお け る脳 部 位 別 濃 度 は. 視 床>尾 状 核>海 馬>大 脳 皮 質 ・小脳 の順 位 で 高 濃 度 に存在 し,標 準 血 潅 流実 験 と同順 位 で あ った. Na‑ Li置 換 血 潅流 実 験 の 脳 部位 別 セ ロ トニ ン濃度 と標 準 血 潅 流 実験 の各 々 と を比 較 す る と,海 馬 及 び小 脳 に お いて は 各 々165%と135%に. 増 加 の傾 向 を示 し,延. 髄 で は80%に 減 少 の傾 向 を示 して いた が 統 計 的 有意 差 は認 め られ な か った.ま た,大 脳 皮 質,尾 状 核, 単 位:μmoles/g. ()内. brain. 視床 に於 て は変 動 は認 め られ な か っ た.. は実験 例 数 Ⅵ.. 脳 ト リ プ ト フ ァ ン 以 外 の 遊 離 ア ミ ノ 酸 に つ き 脳1 g.あ た りの 濃 度(μmole)をNa‑Li置 標 準 血 潅 流5例 Na‑Li置. 換 血 潅 流4例. に つ い て 測 定 し表7に. と. チ ウ ム 置 換 血 潅 流 の 脳 部 位 別5. 9).. Na‑Li置 換 血 潅 流 実験8例 の 脳部 位 別100g.あ. 示 し た.. 換 血 潅 流 脳 に お い て ス レオ ニ ン,セ. ナ ト リ ウ ム‑リ. ‑ヒ ド ロ キ シ イ ン ドー ル 酢 酸 濃 度 に 及 ぼ す 作 用(表. リ ン,. りの5 HIAA濃. た. 度(μmole)と 標 準 血 潅 流 実 験5例 の. メ チ オ ニ ン は 標 準 血 潅 流 脳 の そ れ と比 較 し て 各 々60. そ れ と を表9に 示 した.標 準血 潅 流 脳 にお け る脳 部. %,. 位 別5. 65%,. 30%と. グ リ シ ン,バ. 危 険 率5%で. リ ン はNa‑Li置. 有 意 に 減 少 して い た. 換 血 潅流 脳 で 減 少 の傾. 向 に は あ っ た が 有 意 差 は認 め られ な か っ た.グ ミン,グ イ シ ン,タ. ル タ ミ ン酸,ア. 表8. イ ロ シ ン,フ. ラ ニ ン,イ. ル タ. ソ ロ イ シ ン,ロ. ェニ ー ル ア ラニ ンに は変動. Na‑Li置 換血 潅 流 実 験 に お け る 脳 部位 別 セ ロ トニ ン濃 度. HIAA濃. 度 は尾 状 核>視 床>海 馬>延 髄>小. 脳>大 脳 皮 質 の 順 位 で高 いが, Na‑Li置. 質 の順 位 で高 濃 度 に 存 在 して お り,標 準 血 潅 流脳 と 表9. Na‑Li置 換 血 潅 流 実 験 に お け る 脳部 位 別5 HIAA濃 度. 単 位:μmoles/100g. 単 位:μmoles/100g.. brain. ()内 は 実 験 例 数. 換血潅流脳. の そ れ は延 髄 ≒ 視 床 ≒尾 状 核>海 馬 ≒ 小脳 ≒大 脳 皮. ()内. braln. は実 験 例数.
(11) リチ ウ ム イオ ンの脳 機 能 及 び イ ン ドー ル ア ミン代 謝 に及 ぼす 作 用. は 分 布 状 態 が 変 化 し て い た.各. HIAAが. oportら78)は 塩 化 リチ ウ ムは塩 化 ナ ト リウ ム と同等 に脳 細 胞 内へ の オ リー ブ油 の 取 り込 み現 象 を起 こ し. 高 濃 度 に存 在 して い る海 馬 で の そ の濃. 得 る.即 ち, Li+は 血 液 脳 関 門 を開 かせ 得 る事 実 を. 度 は0.307±0.079μmole/100g.. brainと. 標準血潅 流. 実 験 海 馬 の0.512±0.076μmole/100g. し て60%に. 度 と. 換血 潅 流 実 験 にお い て は本. を 比 較 す る と, Na‑Li置 来5. 次 に脳 生 理 に対 す るLi+の 効 果 に つ い て は, Rap. 部 位 に お い てNa‑Li. 置 換 血 潅 流 実 験 と標 準 血 潅 流 実 験 の5 HIAA濃. 27. 危 険 率5%で. brainと. 比 較. 有 意 に 減 少 を 示 し て お り,. 報告 して い る.更 に, Hertzら41)は ネ ズ ミの脳 切 片 を 用 い てNa+とLi+を. 全 く置 換 した リ ンゲ ル を用 い. て 酸素 消 費 の 経 時 的変 化 を調 べ,実 験50分 後 に於 て. 尾 状 核 と 視 床 に お い て も減 少 の 傾 向 が 見 ら れ た が 統. はNaリ. 計 的 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た.. に お け る脳 切 片 へ の酸 素 の 取 込 み が 多 いが,時 間 経. 考 Ⅰ.. 過 に従 っ てNa‑Li置. 察. リ チ ウ ム イ オ ン の 脳 機 能 に 及 ぼ す 作 用 に つ い て.. リ チ ウ ム は ア ル カ リ金 属 に 位 置 し,そ ナ ト リ ウ ム イ オ ン(以 下Na+と イ オ ン(以. 下K+と. の イオ ン は. 略 記 す る)や カ リウ ム. 略 記 す る)と. ンゲル中 よ りもNa‑Li置. 等量 に置 換 しな が ら. 換 リンゲル培 養 液 中. 換 リンゲル中 で の脳 切 片 へ の 酸. 素 の取 込 みが 急 激 に減 少 す る事 実 を報 告 して い る. 一方 ,一 般 組 織,筋 肉 に対 して のLi+の 生 理 作 用 に つ い て は, 5mEq/l以. 下 のLi+濃 度 の培養 液 中では ネ. ズ ミ横 隔 膜 へ の グ リコ ー ゲ ンの取 込 み が増 加 し,乳 酸 の遊 離 が 減 少 す る15)など, Li+に よ りグ ル コー ス. 細 胞 内 へ 比 較 的 速 か に 入 っ て い く事 実 は よ く知 られ. の 細胞 内へ の 取 込 み が増 加 す う との報 告54)も見 られ. て お り3)13)20), Li+の 電 気 生 理 的 作 用 と して は,神. る.. 電 位 に 関 して はNa+と Na+とLi+と. 経膜. ほ ぼ 同 等 の 作 用 態 度 を示 し,. を置 きか え る事 が 可 能 で あ る と され て. い る43)44)45)62).そ し て,. Meves60)は. ア ル カ リ金 属 の イ オ. 以上 の ごと きLi+の 神 経 及 び組織 に対 す る基 礎 生 理 的作 用機 序 を考 慮 しつ つLi+の 脳 機 能 特 に脳 波 に 及 ぼ す作 用 につ い て考 え る と,リ チ ウ ム塩 の 経 口投. ン につ き神 経 膜 活 動 電 位 に 対 す る作 用 の 割 合 をLi:. 与 や腹 腔 内投 与 な どの比 較 的 低 濃度 慢 性 投 与 に よ り. Na:K:Rb:Cs=1.1:1:1/12:1/40:1/61.. 脳 波 所 見 が変 化 す るとの 報 告 は 多 く見 られ5)66),低 電位. と 示 し て お り, Na+とLi+は. ほ ぼ 同等 の 神 経 膜 電位. 活 動 を 行 う も の と して い る.更. にGiacobini35)も. 経 節 や 筋 肉 細 胞 に 対 し てLi+はNa+と. 同等 の 生 理 的. 作 用 を 持 っ て い る こ と を 報 告 して お り,培 Li+を. 神. 養液中に. 付 加 し て も電 気 刺 激 に 対 す る 筋 膜 電 気 活 動 に. は 影 響 を 与 え な い と 報 告 して お り30)31), Ichioka45)も エ ル の 皮 フ を 用 い てLi+はNa+と 内 へ 侵 入 し,神. カ. 置 換 し な が ら細 胞. 経 細 胞 の 刺激 閾 値 を高 め る と報 告 し. 徐 波,高 振 巾徐 波,類 て んか ん 棘‑鋭 波 の 出現 な ど の 報告 が一 般 的 で あ る.永 田 ら66)は覚 醒 う さ ぎの 静 脈 内 へ 塩 化 リチ ウ ム50mg/kg, 100mg/kgを. 波 群 の 出現 を見 てい る.更 に 同条 件 で20mg/kgの. し か る に,. Na+とLi+を. 置 換 した 培 養 液 を用 い た. 塩. 化 リチ ウ ムを7日 間 連 続 投与 した実 験 で も同 様 の脳 波 所 見 を確認 して い る. 本 報 告 で の51mg/1500ml塩. 化 リチ ウ ム付 加 血 潅 流. 実 験 で は,即 ら0.810mEq/lリ. て い る.. 各 々1回. 注 射 し脳 波検 査 を行 った結 果,大 徐 波 の 出現 と紡 錐. チ ウ ム濃 度 は 臨 床 的. に用 い られ る濃度 で あ り,本 実験 開始 後20分 頃 にお. 度の低下. け る脳 波 所 見 は 臨床 リチ ウム脳 波 の所 見27)28)50)と 酷似. に 伴 っ て 膜 活 動 電 位 の 減 弱 が 起 こ り遂 に は 非 可 逆 的. して い た.即 ち,基 礎 波 の 徐 波 化,低 振 巾化 が認 め. 実 験 に お い て は,. Li+濃. 度 の 上 昇 とNa+濃. な 状 態 に 陥 る 事 実 が 報 告 さ れ て い る.即 man52)は 種 々 のLi+濃. ち,. Kling. られ紡 錐 波 や 汎 発性 徐 波 は混 入 は す るが,速 波 成 分 が主 体 を しめ る所 見 で あ った.塩 化 リチ ウ ム510mg. 度 で 置 き換 え られ たNa‑Li置. 換 リ ン ゲ ル 中 で ラ ッ ト上 顎 神 経 節 の 電 気 刺 激 に 対 す. /1500ml付. る 伝 達 活 動 を 調 べ,. チ ウ ム濃 度 は臨 床 的 に は中 毒,致 死 濃 度 に 当 るが,. Na+濃. 度 の 低 下 及 びLi+濃. 増 加 に 伴 っ て 伝 達 活 動 が 低 下 し,. 度の. Li+濃 度 が70%を. 加血 潅 流 実 験 で は,即. ち, 8.095mEq/lリ. この よ うな高 濃 度 で の急 性 投 与 実 験 の 報 告 は 見 られ. 越 え る と遂 に は 非 可 逆 的 な 状 態 に な る と報 告 して い. な い が, Delgadoら23)は0.154Mの. る.更. 100μlを 覚 醒 ザ ル のamygdalaやhippocampusに. に,. Pappanoら74)は. ネ コ の上 顎 神経 節 の 電 気. 刺 激 の 伝 達 活 動 を 調 べ て い る が,. Na+をLi+で. 全 く. 射 した と ころ,高 振 巾 の1Hz鋭. 塩 化 リチ ウ ム50‑ 注. 波や電気的後発射. 置 換 し た 培 養 液 中 で は 伝 達 活 動 が 全 く消 失 す る 事 実. が 出現 した事 実 を報 告 して い る.即 ち, Na+が 正 常. を 報 告 し て お り, Li+は. 濃 度 で 存 在 しLi+を 追 加 した 条 件 下 に於 て は, 0.810. 神経 節 に お け る神 経 伝 達 物. 質 の 効 力 を 制 限 す る と の 見 方 が あ る55).. mEq/lの. 治 療 濃 度Li+付 加 血 で の潅 流 実 験 で の脳 波.
(12) 28. 江. 原. 嵩. 所 見 に は著 明 な 変 化 は認 め られ なか った が, 8.095. い.. mEq/lの. 謝 に 与 え る 影 響 に つ い て 考 え る に 当 っ て は,種. 中 毒 濃 度 を は るか に凌賀 す る高 濃度Li+付. Johnson88)が. 指 摘 す る ご と くLi+の. 脳 ア ミン代 族差. 加 血で の 潅流 実 験 に於 で は速 波 の振 巾 の増 大 とその. が あ る点 や リ チ ウ ム投 与 か ら ア ミ ン定 量 ま で の 時 間. 持 続 時 間 の延 長 及 び基 礎速 波 の 徐 波化 を認 め た.. 的 因 子 やLi+濃. い づ れ に して も,高 濃度 のLi+投 与 実 験 で は,高 振 巾 大 徐 波 や 棘 鋭 波 が 出 現 す るな どの報 告 と も考. 度 な ど が 問 題 と な り,こ. 本 実 験 で はNa+は. え合せ,脳 機 能 は非 生理 的 な状 態 に陥 って い る もの. Na+とLi+と. と思 わ れ, Na+とLi+と. Perez‑Cruetら76)は. は完 全 に は 代 用 し得 な い と. 思 わ れ る. 一 方 , Na‑Li置 換 血 潅 流 実験 で は, Na+が 殆 ん ど. 回5日. 存 在 しない 血 液 の た め細 胞 内Na+は. 165%に. 潅 流 実験 開始 後. 比 較 的速 か に細 胞 外へ 輸 出 されLi+と 置 換 されて い く3)13)20)85)が,そ れ に伴 って脳 波 所 見 に於 て は高 振 巾 の 棘 波発 作 波 群 が 出現 し,更 に潅 流 実験 開 始60分 後 において は 脳細 胞 内 にはNa+は. 極 めて 低 濃度 とな り. れ らの要 因. が そ の 値 を よ り繁 雑 に して い る 事 は 言 う ま で もな い. 殆 ん ど存 在 しな い 条 件 下 で あ り. が 共 存 す る 条 件 下 の 報 告 と し て は, 塩 化 リ チ ウ ム85mg/kgを1日2. 間 連 続 し て マ ウ ス 腹 腔 内 へ 注 射 す る と,塩. 化. ナ ト リ ウ ム 投 与 群 に 比 して 脳 ト リ プ トフ ァ ン濃 度 は 増 加 し た と 報 告 し て い る.同. onteら94)も. 様 にTagliam. 炭 酸 リ チ ウ ム60mg/kgを1日2回5日. 間. 連 続 投 与 し脳 ト リ プ トフ ァ ン は 対 照 群 に 比 較 して, 200%に. 増 加 し た 結 果 を 報 告 し て い る.脳. ト リ プ トフ. ァ ン は 他 の ア ミ ノ 酸 と異 りす べ て を 血 液 よ り の 供 給. ほ ぼLi+の み の 存在 とな るた め脳 機 能 は極 め て非 生. に 依 存 し て お り,脳. 理 的 な状 態 に陥 り平 担 脳 波 化 す る もの と考 え る.細. プ トフ ァ ン 濃 度 が 平 行 す る 事 実 は す で に 報 告 され て. 胞 内 に お い てNa+はNa+‑K+‑ATPaseを. い る67)93)98)の で,本 実 験 に お い て は 血 液 ト リ プ トフ ァ. せ87),細 胞 膜 の 透 過 性 を高 めNa+を Na‑K‑pump活. 活性化 さ. 細 胞 外へ押 し出 し. 性 に 関 与 して い る が,一 方Li+に. この よ うな作 用 が な い か,あ って もNa+の1/30し. ト リ プ ト フ ァ ン 濃 度 と血 液 ト リ. ン 濃 度 を 正 常 ネ コ の そ れ と 同 様 に9.0μg/mlと. 一 定. は. に 保 っ た.. か. フ ァ ン濃 度 はLi+に よ り増 加 す る と の 報 告 が あ る が, 76)94)本実 験 で はNa+は 全 く存 在 せ ずLi+の みの条件. な い2)58)77)99)た め に, Na+が 殆 ん ど欠 如 しLi+の み の. Na+とLi+の. 共 存 条 件下 で は脳 トリプ ト. 存 在条 件 下 で は細胞 膜 の水 電 解質 代 謝 が 障害 され 水. 下 で あ る ため 血 清 トリプ トフ ァ ンの脳 内へ の 輸 送 が. 電 解質 平 衡 の 均 衡維 持 が極 め て 困難 な状態 に陥 つ て. 制 限 さ れ 脳 ト リ プ トプ ァ ン 濃 度 の 低 下 が 起 こ る もの. い る.更 に は, Li+に よ りcyclic. と推 測 され る.. AMPが. 抑 制 され. る事 実84)など も考 慮 せ ね ば な らな い. 人工 血液 にNa+を mEq/lと. したNa‑Li置. 流 実験 とはNa+の. 次 にLi+の. 全 く添 加 せ ずLi+濃. 度146.9. 換 血 潅流 実 験 とLi+付 加 血 潅. 存 在 に関 す る条件 が 異 って い る し. Li+濃 度 が極 め て 高 いの で 単 純 な比 較 は困 難 で あ る が, 8.095mEq/lリ. チ ウ ム付 加 血 潅 流 実験 で 見 られ. い て は,. 脳 ア ミノ 酸 バ ラ ン ス に 及 ぼ す 作 用 に つ. Li+とNa+共. 存 条 件 下 で の 報 告 と して は. DeFeudisら21)22)は0.1M塩 1.0, 2.0mlを. 化 リ チ ウ ム の0.25,. マ ウ ス 腹 腔 内 へ 注 射 し た5〜10分. は,グ. ル タ ミン 酸 は 減 少 しGABA,ア. し,更. に 炭 酸 リチ ウ ム300mg/kgを. 0.5, 後で. ラ ニ ン は増 加 マ ウ ス腹 腔 内投. た ご と き速 波 の 振 巾 の増 大 や そ の持 続 時 間 の延 長 や. 与 実 験 に お い て は,リ. 基 礎速 波 の徐 波 化 な ど とは異 って, Na‑Li置 換 血 潅. と グ リ シ ン は 不 変 で あ っ た と報 告 して い る. Thomas. ジ ンは 減 少 しア ス パ ラギ ン酸. 流 実験 に お いて は早 期 よ り高 振 巾棘 波 群 発 や大 徐 波. ら96)97)はセ リ ン の 脳 ス ラ イ ス へ の 取 込 み の 抑 制 と ア. が 出現 し,比 較 的速 か に低 電 位 及 び平 担脳 波 に陥 り. ル ギ ニ ン の 取 込 み 増 加 を 認 め て い る .以. 脳 電気 活 動 の 哀 退 と消 失 を来 た す.即. はNa+の. ち, Na+の 欠. 存 在 す る 所 へLi+を. 如Li+高 濃 度 の 条件 下 では 脳 は電 気 生 理学 的 に機 能. が,. を維 持 し得 な い こ とを証 明 して い る.. る い は 全 くのNa‑Li置. Ⅱ. リチ ウ ム イ オンの 脳 イ ン ドー ル ア ミン代 謝 に及 ぼ す作 用 につ いて.. 度 の 低 下 と そ れ に 伴 うLi+濃. ノ 酸 の 取 込 み や,脳. 度 の上昇あ. 換 培 養 液 中 で の脳 切 片 へ の ア ミ 切 片 か ら培 養液 中 へ の ア ミノ酸 の. 遊 離 に つ い て の 報 告 と し て は, Berlら7)はNa‑Li置. 表6に 示 した様 にNa‑Li置. 換 血潅 流脳 に おける. トリプ トフ ァン濃 度 は0.946±0.082μmde/100g.. 換 培 養 液 中 で は 脳 切 片 内 の グ ル タ ミン 酸,グ ア ス パ ラ ギ ン酸, GABAは. brainと標 準 血 潅 流脳 の それ と比 較 して60〜70%に 有. 一方. 意 に減 少 した. Li+の 脳 トリプ トフ ァン濃 度 に 及 ぼ. Na+濃. す 作 用 につ い て のin. Na+濃. 上 の 各報 告. 付 加 した 条 件 下 で あ る. vivoの 実験 や 報 告 は 見 られ な. ル タ ミン,. 増加 した と報告 して い る .. , Wheelerら100)はLi+濃. 度 を一 定 に保 ち なが ら. 度 を低 下 させ て い っ た培 養 液 中 で の ウ サ ギ 赤 血. 球 へ の グ リ ミ ン,ア. ラ ニ ンの 取込 み が著 し く減 少.
(13) リチ ウ ム イオ ンの 脳 機 能及 び イ ン ドール ア ミン代 謝 に及 ぼ す作 用. した事 を報 告 して い る. Cherayilら14)はNa+欠. 如培. 養 液 中 で は脳 切片 よ りの ア ミノ酸 の流 出 が増 加 しNa+ とLi+を 全 く置換 し た 培 養 液中 で は その 流 出 が更 に 著 明 に な る事 を報告 して い る. Lahiriら57)は,リ ン,ア. ミノ イ ソ酪酸,サ. ジ. イ ク ロ ロイ シ ン,ロ イ シ ン. 29. る に もか か わ ら ず 脳 セ ロ トニ ン に は 変 動 が 認 め ら れ な か っ た 結 果 と は 類 似 し て お り,そ protein. bound. poolな. の 理 由 と し て,. ど か ら ト リプ トフ ァ ン が 供 給. され るhomeostasisが. 保 存 さ れ て い る もの か,あ. い は 脳 セ ロ トニ ン 代 謝 が 抑 制 され て い る た め と考 え. につ い て,培 養液 中のNa+を 減 じLi+を 増 加 して い く. られ る.又. に従 って脳 ス ラ イス 内 の各 ア ミノ酸 濃 度 が低 下 す る. 謝 回 転 の 差 に 由 来 す る も の と も考 え られ る.. が, Na+とLi+を. 全 く置 換 した場 合 よ り も各 ア ミノ. る. 更 に,ト. Na‑Li置. リ プ ト フ ァ ン と セ ロ トニ ン の 代. 換 血 潅 流 実 験 で の 脳 部 位 別5 馬,視. 床,尾. 度. 酸 は脳 内 に 多 く残 存 した と報 告 して い る. Li+添 加 のin vitroの 実験 に於 て は,脳 内 ア ミノ酸 取込 み に. 本 来 高 濃 度 に5 HIAAの. 存 在す る部 位 で は 減 少 の傾. は差 異 が あ るが, in vivoで の 実 験 で はNa+が. 向 に あ り,特 にNa‑Li置. 換 血潅 流 実 験 で の 海 馬 に お. 減少. 示 す ご と くで あ り,海. HIAA濃. は 表10に. 状核 の. す る と脳 内 ア ミノ酸 濃 度 も減 少 して い く.そ して,. け る セ ロ トニ ン 濃 度 は 標 準 血 潅 流 の そ れ と は 変 化 が. Na+とLi+の. 共 存 の条 件 下 で は, Na+が ほ とん ど存. 認 め ら れ な か っ た に もか か わ らず, 5 HIAA濃. 在 せ ずLi+の. みの 場 合 よ り も脳 内 ア ミノ酸 レベ ル は. 本 報 告 で は潅 流 人 工 血 液 中にはNa+は せずLi+の. 殆 ん ど存 在. み の条 件 下 で あ り,こ の条 件 下 で の ス レ. オ ニ ン,セ. 0.307±0.079μmole/100g. 部 位 の5 HIAA濃. 高 い よ うで あ る.. リン,メ チオ ニ ンの有 意 な減 少 と更 に脳. トリプ トフ ァ ンの 減 少 して い る現 象 が,Ⅰ). Na+の. 度 は,. brainと. 標 準 血 潅 流 の同. 度 に 比 し て60%に. 有 意 に 減 少 して. い た. Na+存. 在 下 で のLi+の. 脳 イ ン ドー ル ア ミ ン 代 謝 に. 及 ぼ す 影 響 に つ い て は, 2.25mg/kg/日. を2週. Blissら8)は. 炭 酸 リチ ウ ム. 間 餌 に 混 ぜ て ネ ズ ミに 与 え た と. 減少 あ るい は,欠 如 に起 因す る もの で あ る場 合 と,. こ ろ,全. Ⅱ) Li+独 自 の 作 用 によ る もので あ る場 合 の 二 つ の. は な く5 HIAA濃. 度 もわ ず か に 増 加 した に す ぎ な か. 作用 機 序 が 考 え られ,本 実験 のみ か らは判 断 で きな. っ た 点 よ り,炭. 酸 リチ ウ ム 慢 性 投 与 で は ネ ズ ミ脳 セ. い 問題 であ り今後 の 検 討 が必 要 で あ る.. ロ トニ ン代 謝 に は 影 響 を 与 え な い と結 論 して い る.. いづ れ に して もNa+とLi+を. 置 換 した人 工 血 液 で. 脳 に お け る セ ロ トニ ン濃 度 は 対 照 群 と変 化. 急 性 投 与 実 験 で もKuriyamaら56)も. マ ウス腹 腔 内 へ. 1時 間 ネ コ脳 を潅 流 す る と,脳機 能 は極 度 に低 下 し,. 塩 化 リチ ウ ム を 注 射 し12時 間 後 に 断 頭 処 置 を し た と. 脳 トリプ トフ ァン濃 度 が標 準 潅 流 の そ れ に比 して60 〜70%に 有 意 に減 少 した 事実 は明 らか で あ る.. こ ろ 脳 セ ロ トニ ン 濃 度 に は 変 化 を 認 め な か っ た と報. 次 に脳 セ ロ トニ ン濃 度 に つ いて は表8に 示 す ご と く, Na‑Li置. 換血 潅 流 脳 で は すべ て の部 位 にお い て. 告 し て い る.同 様 の 急 性 投 与 実 験 で はin. vitro,. in vivo18)に 於 て も ト リプ トフ ァ ン 代 謝 回 転 に は 変 化 を 認 め て お らず,更. にSchildkrautら82)のC14‑5HT. 標 準血 潅 流 脳 の そ れ と有 意 の変 動 は認 め られな か っ. を 用 い た 実 験 で も塩 化 リチ ウ ム 腹 腔 内 投 与 に よ る脳. た.脳 セ ロ トニ ン濃 度 は そ の前 駆 物 質 で あ る脳 ト リ. C14‑5 HIAAに. プ トフ ァンの 量 に規 制 され て い る事 実 は確 認 され て い るが61)67),本 報 告 で はNa‑Li置. 換 血 潅 流 の脳 ト リプ. トフ ァン濃 度 が標 準 血 潅 流脳 の60〜70%に. 低 下 して. い るに もか か わ らず,本 実験1時 間 の範 囲 で は脳 セ. は 変 化 を 認 め て お らず,. Li+は 脳 イ ン. ドー ル ア ミ ン 代 謝 に は 何 ら影 響 を 与 え な い と の 報 告 が あ る.一. 方,. Li+が. との 報 告 も あ る.即. 脳 セ ロ トニ ン 代 謝 を 抑 制 す る ち,慢. 性 投 与 実 験 で はCorrodi. ら18)は 塩 化 リ チ ウ ム を1日. 当 り0.4‑0.5mEq/lリ. チ. ロ トニ ン濃 度 は変 化 を示 さな か っ た.渡 辺 ら98)によ. ウ ム 濃 度 で3週. る と,ト リプ トフ ァン を欠 如 した人 工 血 液潅 流 実 験. 脳 ト リ プ ト フ ァ ン濃 度 に は 変 化 を 認 め な か っ た が,. で は脳 ト リプ トフ ァンは60分 後 に は消失 す るが,脳. Li+とtryptophan. セ ロ トニ ンは標 準 血 潅 流脳 に比 して63〜89%に. と こ ろ 脳 セ ロ トニ ン 濃 度 が 阻 害 剤 単 独 投 与 に く らべ. は低. 下す るが 全 くは消 失 は しな か っ た と報 告 して い る. 脳 トリプ トフ ァン は血 液 ト リプ トフ ァンに全 て 依 存. 間 餌 に 混 ぜ て ネ ズ ミに 与 え た と こ ろ. hydroxylase阻. て 低 下 す る 結 果 を 得,脳. 害 剤 と を与 え た. セ ロ トニ ン 代 謝 がLi+に. り抑 制 され た と 結 論 し て い る.急. よ. 性 投 与 実験 に お け. して い るの で93)98),渡 辺 ら98)の実 験 にお い て 血 液 ト リ. る 同 様 の 結 果 はKnappら53)のin. vivoの. プ トフ ァンが欠 如 し脳 ト リプ トフ ァンが 消失 して い. 認 さ れ て お り, Carlossonら12)も. 炭 酸 リチ ウ ム を マ. る に もか か わ らず,脳 セ ロ トニ ン が一 定 量 に保 たれ. ウ ス 腹 腔 内 へ 注 射 し た30分 後 に 断 頭 処 置 を し た と こ. た事 実 と本報 告 での 脳 ト リプ トフ ァンが低 下 して い. ろ,脳. 実 験 で も確. セ ロ ト ニ ン 濃 度 は 低 下 し た と報 告 し て い る..
(14) 30. 江. 原. 脳部 位 別 セ ロ トニ ン濃度 にLi+が 与 え る影 響 に つ. 嵩 ミン代 謝 に 及 ぼ す作 用 を調べ る目的 で,脳 潅 流 実 験. いて は, Na+と の共 存 の条 件 下 に おい てHoら42)の. 法 を用 い リチ ウム付 加 人工 血 液 に よ る挿 間 投 与 実 験. 報 告 で は リチ ウム2.0mEq/kgを. と, Na+とLi+を. ラツ ト腹 腔 内 へ 注射. 全 く置 換 した 人工 血 液 を作 製 し,. した急 性投 与 実 験 で,脳 幹 と視 床 下 部 で の セ ロ トニ. それ に正 常 濃 度 の トリプ トフ ァン を添 加 し,ネ コ脳. ン濃度 が 各 々45%と26%減. を約1時 間 潅 流 した.そ して脳 波 の 変 化,脳. 少 した が,大 脳 皮 質 と間. ト リプ. 脳 で は変 動 しなか った と して い る.し か し反 面 リチ. トフ ァン濃 度,脳 部 位 別 セ ロ トニ ン濃 度,脳 部 位 別. ウ ム塩 投 与 に よ り脳 セ ロ トニ ン濃 度 が 増加 した との. 5 HIAA濃. 報 告 もあ る.即 ち, Murphyら65)はC145‑hydroxy. 較 した.. tryptamineを. 用 い血 小 板 で 実 験 を した が, Li+存 在. 1). 度 を測定 し標 準 血 潅 流 実 験 の そ れ と を比. 塩 化 リチ ウ ム51mg/1500ml. (0.810mEq/lリ. チ. 下 で はC14‑セ ロ トニ ン濃度 の増 加 を確認 して い る.. ウ ム濃度)付 加 血 潅 流 で の脳 波 所 見 の 経 時 的変 化 は,. 更 にPerez‑Cruetら76)は. 徐 波 の 混 入 の 増 加 と基 礎 波 の低 電 位 化 が 認 め られ た. 炭 酸 リチ ウ ム と塩 化 リチ. ウ ムを 各 々60mg/kg,. 85mg/kgラ. ツ ト腹 腔 内 へ 急 性. 投 与 した とこ ろ脳 セ ロ トニ ン濃 度 が15〜20%増 脳5 HIAA濃. 加し. 度 が80%増 加 した結 果 を得,こ れ は脳 ト. が,基 礎 波 は速 波 成 分 が主 体 を しめ る所 見 を示 した. 2). 塩 化 リチ ウ ム510mg/1500ml. (8.095mEq/lリ. チ ウ ム濃 度)付 加血 潅 流 で の脳 波 所 見 の 経 時 的 変 化. リプ トフ ァン濃 度 が 増加 す る ため に脳 セ ロ トニ ン合. は,徐 波 の 混 入 と基 礎 波 の 軽 度徐 波 化 を認 めた が 基. 成 が促 進 され るた め で あ る と結 論 して い る.. 礎 律 動 は速 波 が 連続 しその 振 巾 の増 加 を認 めた.. これ らの報 告 はin vivoは 言 うに及 ばずin に お い て もすべ てNa+の. vitro. 存 在 下 でLi+を 比 較 的 低 濃. 3). Na‑Li置 換血 潅 流 にお け る脳 波 所 見 の経 時 的. 変 化 は,潅 流 実 験 開始10〜15分 頃 に は標 準 血 潅 流 実. 度 で付 加 した 条 件 下 で の実 験 であ り,本 報 告 で の ご. 験 と同様 で あ るが, 20分 頃 よ り45分 頃 ま で10〜30秒. と く潅 流 血 液 中 にはNa+が. 間持 続 す る200μV以 上 の発 作 波群 の頻 回 な 出現 を見. mEq/lの. 殆 ん ど存在せずLi+ 146.9. 高 濃 度 の実 験 とは条 件 が全 く異 って い る し,. 実 験動 物 が ネ コ で あ る種族 差 も問 題 とな り本 実 験 で の 結 果 とを一 様 に対 比 させ る こ とは 困難 で あ る. ま た 更 に,リ チ ウ ム投 与 に よ る脳5 HIAA濃. 時 間的 経 過 に従 って低 電 位 化,徐 波 化 し,実 験 終 了 時 に は平 担 脳 波 とな っ た. 4). 度 に関. 以 上 よ りNa+の 存在 下 で はLi+の 濃 度 に は顕. 著 な関 係 な く脳 電 気 活 動 は比 較 的活 動 的 に保 た れ る. して は, Tagliamonteら94)の 炭 酸 リチ ウ ム60mg/kg. が, Na+の 欠 如 の場 合 は 脳細 胞 内Li+濃 度 の 増 加 に. を マ ウス腹 腔 内へ1日2回5日. 従 って 脳 電 気 活動 は非 生 理 的 な状 態 に陥 り,つ い に. 間 注 射 した後 断 頭 処. 置 した 亜 急性 投 与 実 験 によ って,脳 セ ロ トニ ン濃 度 は20%増 加 し脳5 HIAA濃. 度 も60%増 加 した との報 告. もみ られ るが,本 報 告 で は 逆 に脳5 HLAA濃. 度 は海. は脳 機 能 は 停 止 す る もの と考 え られ る. 5). Na+‑Li+置 換 潅 流 に お け る脳 トリ プ トフ ァン. 濃度 は0.946±0.082μmole/l00g.. 馬 に於 て は 有意 に減 少 し視床 と尾 状 核 で も減 少 傾 向. 流脳 に比 して60〜70%に. を示 して お り,こ の よ うな差 異 を生 じた機 序 につ い. %).. て は実 験 方 法 が異 って い る点 を第1に 考慮 せ ね ばな らな いが,今 後 は 放射 性5‑hydroxytryptamineな を用 い脳5 HIAAの. ど. 排 泄 機 構 に対 す るLi+の 作 用 に. つ いて の 研究 が必 要 で あろ う.. トリプ トフ ァン濃 度 は60〜70%に. 有意 に減 少 は した が,脳 セ ロ トニ ン濃 度 は脳 各 部 位 で変 化 は認 め られず,脳5. HIAA濃. 度 は 海 馬 で60%. 有 意 に減 少 した(危 険 率0.5. 脳 セ ロ トニ ン濃 度 は,大 脳 皮 質,海 馬,尾 状 核,. 視床,小 脳,延 髄 の 各部 分 で 標準 血 潅 流 脳 と差 異 は 認 め られな か った. 7). いず れ に して も本 報 告 の ご と きNa+欠 如,高Li+ の条 件 下 で は,脳. 6). brainと 標 準血 潅. 脳5 HIAA濃. 度 は 海 馬 に お いて0.307±0.079. μmole/100g. brainと 標 準 血 潅 流脳 に比 して60%に 危険 率5%で. 有 意 に減 少 を示 し,尾 状核 と視 床 に お. いて も減 少 の傾 向 を示 した. 8). 以上 よ りNa+が 存 在 せ ずLi+ 146.9mEq/lの. に有 意 に減 少 し視 床 と尾 状 核 で減 少 の 傾 向 に あ っ た. 高 濃度 の 条件 下 で1時 間 ネ コ脳 を潅 流 実 験 を行 うと. 事 実 よ り, Na‑Li置. 脳 セ ロ トニ ン代 謝 は抑 制 され る もの と考 え られ る.. 換 血 で ネ コ脳 を1時 間潅 流す る. と脳 セ ロ トニ ン代 謝 は抑 制 され る もの と考 え られ る. 総. 括. in situに お け るLi+の 脳 機 能 及 び脳 イン ドールア. 稿 を終 え るに臨 み,御 懇篤 な る御 指 導,御 校 閲 を 賜 った 大月 三 郎教 授 に謹 ん で感 謝 の意 を表 します . また,終 始 御指 導 頂 いた 渡辺 昌祐 現 川 崎 医 大 教 授 ,.
(15) リチ ウ ムイ オ ンの脳 機能 及 び イ ン ドール ア ミン代 謝 に及 ぼ す作 用. 31. 光 信克 甫講 師,中 島良 彦 医 学 博 士,実 験 に御 協 力 下 さ. 医学士,実 験 施 設を提供 して下 さった伊原重彦慈圭. った鈴 木,河 野 医学 博 士,井. 病 院精神医学 研究所長 に心か らお礼申 し上 げます.. 口,中 屋,田. 口,大 下. 文. 献. 1) Anton, A. H. and Sayre, D. F.: The distribution of 5-Hydroxyindole acetic acid in various animals and its fluorometric analysis in diverse biological material. J. Pharmacol. exp. Therap.,. 179, 207-217,. 2) Armett,. 1971.. C. J. and Ritchie,. sodium and lithium ions. 3) Aronoff, lism. 4). M. S., Evens,. J. Psychiat.. J. M.: On the permeability. J. Physiol.. (London),. R. G. and Durell,. Res.,. 8,. 139-159,. J.:. of mammalian nonmyelinated. 165, 130-140, Effect. 5) Barratt, E. S., Creson, D. L. and Russell, in the cat. Am. J. Psychiat., 125, 530-536, J. V. Jr.,. Gordon,. of lithium salts. 18, 228-240, 7) Berl, ine,. on electrolyte. S. and Clarke, and. fluids. D. D.: Effects. GABA. from. E. L. and Ailion,. 305-310,. of suicidal W. E. Jr.,. from depression -1027 , 1970. J. F. J.:. 349-352, 12) Carlsson, the. J.:. Murphy,. to mania;. acetate. Accelerated. glutamine. chromatographic. and aspargine.. analysis. Anal.. in. vitro.. Biochem.,. in brain of glutamate,. Brain. Res.,. 36,. 203‑213,. of lithium upon brain neuroamines.. of. 13) Carmeliet, 14) Cherayil,. A., Kandera,. of inhibitors. 15) Clausen,. H.,. Fuxe,. glutam 1972.. Brain. Res.,. 24,. Biophysics. Acta,. 1968.. which alter. of psychotic. K. and Hokfelt, 5,. G. F.:. excitement.. J. and Lajtha,. tissues.. R. W., Goodwin,. A.:. from brain. between the IV.. The. I,. by. 1022. Aust., 36, drugs. on. 4‑methyl‑α‑. 1969. in cardiac. Purkinje. and. 1962.. Cerebral. slices.. Med. J.. caused. of lithium ions on the membrane potential 70, 296-297,. process. Lancet,. of antidepressant. stores. 357-366,. The switch. brain amines.. T.: Effect. 5‑Hydroxytryptamine. int. Physiol.,. 150, 66-72,. uptake of noradrenaline. J. M., Davis, J. N., Shaw, D. M. and 5-hydroxyindolacetic acid in. F. K. and Brorge,. to drugs. J. Pharmacol.,. T.: The relationship in isolated. Goodwin,. brain. on exit. membranes. II, 805-808,. in the treatment. Europ.. Archs.. Lancet, D. L.,. intraneuronal. E. E.: Effect. muscle fibres.. Colburn, R. W., Davis, 5-hydroxytryptamine,. Relationship. Lithium salts. ethyl-meta-tyramine.. 16) Colburn,. of lithium salts on brain activity. of Li+ on the metabolism. The effect. patients.. 1949. A., Corrodi,. depletion. effect. metabolism. 1970.. hindbrain. 11) Cade,. J. A.:. containing. 〔I‑14C〕. 9) Bourne, H. R., Bunney, W. E. Jr., and Coppen, A. J.: Noradrenaline, 10) Bunney,. metabo. 1967.. aspartate. 8) Bliss,. G..: The effects 1968.. M. J. and Patterson,. of amino acids in physiological. to. 1971.. Baldessarini, R. J. and Yorke, C.: Effects of lithium and of PH on synaptosomal of noradrenaline. Nature (London), 288, 1301-1303, 1970.. 6) Benson,. fibres. 1963.. amino acid transport. J. Neurochem.,. transport. of glucose. "insulin-like". in vitro-IV.. 14, 105-115,. effect. and cations of. The. 1967.. Li+.. across Biochemica. cell et. 1968.. F. K., Bunney,. by synaptosomes.. W. E. Nature. and Davis, (London),. J. M.: Effect. of lithium on the. 215, 1395-1397,. 1967..
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