（様式６

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博士課程用（甲）

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（様式６-Ａ）Ａ. 雑誌発表論文による学位申請の場合

小泉亜矢氏から学位申請のため提出された論文の審査要旨

題目 Prevalence and Risk Factor for Antibiotic-resistant Escherichia Coli Colonization at Birth in Premature Infants: A Prospective Cohort Study

（早産児の出生時における薬剤耐性大腸菌の保菌率と危険因子に関する前方視的研究）

The Pediatric Infectious Disease Journal (in press)

Aya Koizumi, Kenichi Maruyama, Yasushi Ohki, Akifumi Nakayama, Yoshiyuki Yamada, Hajime Kurosawa, Hiroyuki Tsukagoshi, Toru Fujiu, Miki Takahashi, Takao Kimura, Nobuhiro Saruki, Masami Murakami, Hirokazu Arakawa

論文の要旨及び判定理由

新生児早発型敗血症(Early onset sepsis: EOS)は分娩前または分娩時に母体生殖器から子宮内へ菌が垂直伝播し、特に早産児において高い死亡率や重篤な合併症をもたらす。

近年、Ampicillin (ABPC)耐性菌や基質拡張型βラクタマーゼ (ESBL)産生菌等の薬剤耐性大腸菌によるEOSが問題となっている。腸管外病原性大腸菌は様々な病原因子を保有し、感染の成立に関与する。母児間の垂直感染に関する頻度や危険因子、菌の病原因子を調査した研究は未だ十分ではない。本研究は早産児の出生直後の大腸菌保菌率と薬剤耐性率、保菌の危険因子と検出株の病原因子の特徴を明らかにすることを目的とした。

2014年8月から2017年2月に群馬県の３施設のNICUで前向き観察研究を行った。出生体重2kg未満又は在胎週数35週未満の早産児を対象とし、分娩前の母の膣外陰部・直腸肛門部と、出生直後の新生児の咽頭・直腸肛門部・動脈血から培養を行い、大腸菌保菌の頻度と薬剤耐性率（ABPC耐性率およびESBL産生菌保菌率）を調査した。また、大腸菌陽性新生児(EC+)群と大腸菌陰性新生児(EC-)群間で臨床背景を比較し、新生児の大腸菌保菌に関する危険因子についてロジスティック回帰分析を用いて解析した。母児間の菌の垂直伝播はパルスフィールドゲル電気泳動(pulsed-field gel electro- phoresis: PFGE)で相同性を検討した。検出株の主要な18種類の病原遺伝子をmultiple x-PCR法を用いて解析し、EC+群とEC-群、あるいは薬剤耐性別に比較した。

382名の母体と421名の新生児のうち、母の大腸菌保菌率は47.6%で、うちESBL産生菌が5.9%、ABPC耐性菌が20.0%であった。10名(2.4%)の早産児が大腸菌を保菌し、うち3名がESBL産生菌、4名がABPC耐性菌であった。保菌者10例中3例（30％）が薬剤耐性菌（ES BL産生菌２例、ABPC耐性菌１例）による敗血症を発症し２例が死亡した。薬剤耐性菌保菌率は母が25.8%、児が70%で児の耐性菌保菌率は母と比較し有意に高かった(P=0.006)。

ABPC感受性菌、ABPC耐性菌、ESBL産生菌を保菌する母から出生した児の保菌率はそれぞれ2.0、7.0、18.2%であった。多変量ロジスティック解析ではESBL産生菌を保菌した母

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体(オッズ比 19.2, 95%信頼区間 2.5-145.7)と経膣分娩（オッズ比 9.4, 95%信頼区間 1.7-50.7）が早産児保菌の危険因子として見出された。EC+群10例のうち、検体保存できた5組の母児株のPFGE解析により5組中4組を垂直伝播症例と判定した。EC-群の116例の母体株との比較では、EC+群で有意に多くの病原遺伝子を保有していた（P=0.003）が、

個々の病原遺伝子の保有率に差は認めなかった。以上から、出生時に早産児の大腸菌保菌率は低いがその薬剤耐性率やEOSの発症率は高いことが判明した。ESBL産生大腸菌保菌妊婦から出生した新生児ではEOSの発症について注意深く観察する必要がある。垂直伝播と感染成立おける病原因子の役割については今回の検討では症例数が少なく、さらなる研究が望まれる。

本研究で得られた成果は、薬剤耐性大腸菌の垂直伝播とそのリスク因子が新生児予後に与える影響に関する新たな知見と認められ、博士（医学）の学位に値するものと判定した。

令和２年３月２３日

審査委員

主査群馬大学教授（医学系研究科）

細菌学分野担任富田治芳印

副査群馬大学教授（医学系研究科）

産科婦人科学分野担任岩瀬明印

副査群馬大学教授（医学系研究科）

内分泌代謝内科学分野担任山田正信印

参考論文なし

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（様式６, ２頁目）

最終試験の結果の要旨

早産児の出生時における大腸菌保菌の危険因子について、および腸管外（妊産婦の膣会陰部定着）大腸菌におけるβ− ラクタム剤耐性と分娩時の新生児への菌移行率増加

（付着・定着性）との因果関係について試問し、満足すべき解答を得た。

令和２年３月２３日

試験委員

群馬大学教授（医学系研究科）

分子細胞生物学分野担任石崎泰樹印

群馬大学教授（医学系研究科）

細菌学分野担任富田治芳印

試験科目

主専攻分野小児科学 A判定副専攻分野細菌学 A判定