固定化インドリルメタルを利用する生理活性ビスイ
ンドール類の合成
著者
根東 義則
固定化インドリルメタルを用いる生理活性ビスインドール類の合成
(盲果題番号16390002) 平成1 6年度∼平成1 7年度科学研究費補助金(基盤研究(B) )研究成果報告書 平成18年3月 研究代表者 根東 義則 (東北大学大学院薬学研究科教授)はしがき
医薬品の開発においてターゲット分子の周辺化合物(化合物ライブラリー)の
構築とハイスループットスクリーニングは今日の創薬におけるリード探索に多
大な効力を発揮している｡化合物ライブラリーを合成するにあたり､通常の有
機合成の手法を用いた場合では膨大な手間と時間を必要とする為､合成手法の
′自動化及び高効率化に向けたハイスループット合成研究が盛んに行われている｡
その中で主流となっている固相合成法は今日も精力的に研究が行われ､ペプチ
ド合成のみならず､既存の有機反応による低分子化合物合成にまで発展してい
る｡一方で固相合成に代わるハイスループット合成手法の開発も行われており､
通常の有機化合物と同様に扱うことができるフルオラス合成はその中でも注目
､を集めている手法の一つである｡しかし､固相合成は反応性の低下といった問
題点がしばしば指摘されており､また一方でフルオラス合成はその歴史が浅く､
有機合成-の適用がなされ始めたばかりである｡本研究者はこれらハイスルー
プット合成手法を利用して生理活性ビスインドール類の合成を行うことを目的
に以下の研究を行った｡
天然から得られる生理活性物質の中には中心に位置する5, 6員環に対して､
二つのインドール環が結合した構造を共通骨格とするビスインドールアルカロ
イドが多数存在する｡これら化合物の生理活性は強力かつ多様である｡ PEC阻
害活性を有する bisindolylmaleimideや､インスリン受容体活性を示す bisindolylbenzoquinoneなどが天然物の基本骨格として知られているが､ bisindolylpyridineなどの非天然型のビスインドール誘導体も癌細胞-の高い細胞毒性を示すことが確認されている｡そこで様々な中心の環に適用可能など
スインドールアルカロイドの簡便な合成法の確立および先に記した固相合成と
フルオラス合成という二種のハイスループット合成-の展開を検討した｡この
方法論ではインドール環に特異的な反応ではなく､パラジウム触媒によるクロ
スカップリング反応を用いた収束的三成分連結であるため多様性に富んだライ
ブラリー構築が可能になると考えられる｡
平成1 6年度 固定化インドリルホウ素化合物を用いるインドール化合物群の
固相合成
多段階の固相合成は高分子上に反応基質を固定化することで､嬢過と洗浄に
より精製操作を簡略化し､最終的に高分子上から切り出すことで生成物を高効
率的かつ高純度にて合成する手法である｡著者はこの固相法を用いて､固相担
持ホウ素化物を調製し5-HT2アンタゴニストとして知られる､ 3-アリールインドール群の合成を行った｡本手法は報告例の少ない固相担持ホウ素化合物を
用いた固相反応であり､その利点は固相担持-ロゲン化物を使用した場合と比
-1-較し､多様なカップリングパートナーを利用できる点である｡続いてここで用
いた固定化されたインドリルホウ素化合物を共通鍵中間体とし､ビスインドー
ルアルカロイドの固相合成に着手した｡ジハロゲン化された中央ユニットをカ
ップリングパートナーとして用いることで､二種の骨格について中程度の収率
ではあるものの固相合成を達成した｡過去のbisindolylmaleimideの活性研究から､インドールの窒素原子などが置換された非対称分子において高い活性が示
されている｡今回構築した合成法は固相反応特有の擬似的な希釈効果を利用す
ることで､パラジウム触媒によるクロスカップリング反応における副反応を抑
制し､非対称骨格を効率的に得ることのできる合成法である｡
平成1 7年度 生理活性インドール化合物群のフルオラス合成
フルオラス合成は1990年代後半､ Horvathにより報告され､ Curranにより大きな発展を遂げつつある手法である｡分子内にパーフルオロアルキル鎖を導
入しフルオラス溶媒-の溶解性を向上させることによりパーフルオロアルカン
などを用いる液一液抽出や､フルオラスシリカゲルによる固相抽出により精製
の簡略化が可能である｡フルオロアルキル鎖の長さの異なるタグを用いた
mixturesynthesisなども報告されており､ハイスループット合成の観点からも固相合成と並び盛んに研究が行われている｡著者はこの新規手法を用いて固相
合成において達成できなかった高度に官能基化された骨格である
bisindolylbenzoquinoneの合成を行うこととし､フルオラスタグ化中間体-の 二種のアプローチを検討した｡ Strategy Aではmixture synthesisを指向LMitsunobu反応による簡便なタグ化を､ strategy Bではフルオラス保護基の開
発を目的としている｡スルホンアミド型のフルオラスタグは未開拓であったも
のの､両合成ルートにおいて高い全収率にて合成を達成した｡なおフルオラス
タグ導入後から切り出しまでのすべての工程において分液､カラムクロマトグ
ラフィー操作は不要であり､精製は再利用可能なフルオラスシリカゲルによる
固相抽出により簡略化することが可能である.またstrategy Bにおいて､官能基の保護とタグの導入を一挙に可能とするフルオラス保護試薬を見出し､これ
を用いた天然型､非天然型ビスインドールアルカロイドのライブラリー構築を
行った｡通常フルオラス保護基の調製にはパーフルオロアルキル鎖による電子
的影響を考慮し､メチレンスペ-サーが導入される為多段階を必要とする｡し
かし今回用いたフルオラス保護基はベンゼンスルホニル基に近い反応性である
ことが明らかとなっており､合成も短段階かつ安価であることから多目的-の
利用が期待できる｡続いて低フッ素含有量のライトフルオラス化合物と高フッ
素含有量の-ビーフルオラス化合物が容易に分離可能であるという知見を利用
し､ダブルタグ化された分子を経由するフルオラス合成も検討した｡
研究組織
研究代表者:根東 義則(東北大学大学院薬学研究科教授)
研究分担者:田中 好幸(東北大学大学院薬学研究科講師)
塚本 裕一(東北大学大学院薬学研究科助手)
′交付決定額(配分額)
(金額単位:千円)
直接経費 亊I ｨﾆ N 合計 平成16年度 鉄 0 鉄 平成17年度 C 0 C 総計 田C 0 田C研究発表
(1)学会誌等1 ･ Remarkable Ligand Effect on the Palladium-Catalyzed Double Carbony]ation ofAry]
Halides, MuneakHizuka, Yoshinori Kondo, Chem. Commun., 173911741 (2006).
2l Fluorous-Tagged lndolylboron for the Diversity-Oriented Synthesis of
Biolog]cally-Attractive Bisindole Derivative, Takahiro Kasahara, Yoshinori Kondo, Chem. Commun., 8911893 (2006).
3･lmmobHized lndolylboron as a Key Intermediate for SoHd Phase Synthesis of
Bisindole Analogs, Takahiro Kasahara, Yoshinori Kondo, Heterocycles, 67, 95-1 00
(2006).
4･ Palladium-Cata]yzed Alkylative Cyclization ofAlkynals and AZkynones: Remarkable trans-Addition of Organoboronic Reagents, Hirokazu Tsukamoto, Tatsuo Ueno, Yoshinori Kondo, J Am･ Chem. Soc., 128, 1406-1407 (2005).
5･ Organic Synthesis Using Organic Superbase, Yoshinori Rondo, Masahiro Ueno,
Yoshiyuki Tanaka, Yuki Gosei Kagaku Kyoukaishi, 63, 453-463 (2005).
6･ Catalytic Activation ofSilylated Nuc]eophiles Using t-Bu-P4 as a Base, Masahiro Ueno, Chieko Hori, Koichi Suzawa, Masashi Ebisawa, Yoshinori Kondo, Eur J･ Org･
Chemリ1965-1968 (2005).
7･ Functionalization ofAlkynes Cata)yzed by t-Bu-P4 Base, Tatsushilmahori, Hori
Chieko, Yoshinori Kondo, Adv･ Synth･ Catal. 346, 1090-1092 (2004).
8･ Carbonylation Reaction orAryl Halides on Polymer Supprt ln Situ-Generated Carbon
Monoxidewithout theAssistance of Microwaves, Kazuo Yamazaki, Yoshinori Kondo,
J･ Comb･ Chem. 6, 1211125 (2004).
9･ PaIIadium (0)-cata]yzed direct cross-coupling reaction ofallyI alcoho)s with ary1- and
vinylboronic acids, Hirozaku Tsukamoto, Masanori Sato, Yoshinori Kondo, Chem. Commun., 1200-1201 (2004).
-3-(2)国内学会発表 I.笠原貴裕,根東義則,フルオラスタグを用いる生理活性インドール類の合成(口 頭),第35回複素環化学討論会, 2005年10月26-28日(大阪). 2.笠原貴裕,根東義則,固定化インドリルホウ素化合物を用いるビスインドール アルカロイド類縁体の固相合成(口頭),第34回複素環化学討論会, 200 ′ 4年11月17-19日(金沢) 3.塚本裕一,上野達彦,根東義則,パラジウム触媒を利用したアルキナ-ルの鈴 木カップリング反応(口頭)､第3 1回反応と合成の進歩シンポジウム､ 20 05年11月7-8日(神戸). 4.塚本裕一,鈴木理紗子,根東義則,化学選択的パラジウム触媒反応を利用した マッピシンケトン誘導体の固相合成研究(ポスター)､第3 1回反応と合成の 進歩シンポジウム､ 2005年11月7-8日(神戸). 5.須揮孝一,上野正弘,根東義則,フオスフアゼン塩基触媒を用いる芳香族ケイ 素化合物の変換反応(ポスター)､第3 1回反応と合成の進歩シンポジウム､ 2005年11月7-8日(神戸). 6.小林耕土,上野正弘,根東義則,フオスフアゼン塩基触媒を用いる置換アルキ ルケイ素化合物の変換反応(ポスター)､第3 1回反応と合成の進歩シンポジ ウム､ 2005年11月7-8日(神戸). 7.上野正弘,根東義則,有機超強塩基を用いる有機金属化合物の活性化(ポスタ ー)､第31回反応と合成の進歩シンポジウム､ 2005年11月7-8日(神 戸). 8.上野正弘,田中好幸,根東義則,フオスフアゼン塩基を用いる炭素-ケイ素シ グマ結合の触媒的活性化(口頭),第3 0回反応と合成の進歩シンポジウム､ 2004年10月19-20日(札幌). 9.上野正弘,堀千恵子,根東義則, -テロ原子-ケイ素結合の触媒的活性化と芳 香族求核置換反応(ポスター),第3 0回反応と合成の進歩シンポジウム､ 2 004年10月19-20日(札幌). 10.塚本裕一,上野達彦,根東義則,パラジウム触媒によるアルキナ-ル類の鈴木 カップリング反応(口頭),第44回日本薬学会東北支部大会､ 2005年1 0月30日(仙台). ll.塚本裕一,鈴木理紗子,根東義則,パラジウム触媒を利用したベンゼンスルホ ン酸エステルリンカーの官能基変換を伴う切断反応の開発(口頭),第44回 日本薬学会東北支部大会､ 2005年10月30日(仙台). 12.海老滞雅,堀千恵子,上野正弘,根東義則,有機超強塩基触媒を用いるビアリ ールエーテル誘導体の合成(口頭),第44回日本薬学会東北支部大会､ 2 0 05年10月30日(仙台).
13.上野正弘,橋本和啓,根東義則,有機超強塩基触媒を用いるアルコール類の選 択的ケイ素化反応(口頭),第44回日本薬学会東北支部大会､ 2005年1 0月30日(仙台), 14.塚本裕一,鈴木孝典,根東義則,パルビツール酸誘導体を利用したアリルエー テル型保護基の脱保護法(口頭),第44回日本薬学会東北支部大会､ 2 0 0 ′ 5年10月30日(仙台). 15.須滞孝一,上野正弘,根東義則,有機超強塩基触媒を用いる芳香族ケイ素化合 物の変換反応(口頭),第44回日本薬学会東北支部大会､ 2005年10月 30日(仙台). 16.小林耕土,上野正弘,根東義則,有機超強塩基触媒を用いる置換アルキルケイ 素化合物の変換反応(口頭),第44回日本薬学会東北支部大会､ 2005年 10月30日(仙台). 17･飯塚宗明,根東義則,パラジウム触媒カルポニル化反応におけるリガンド効果 (口頭),第44回日本薬学会東北支部大会､2005年10月30日(仙台). 18.須滞孝一,今堀龍志,根東義則,フオスフアゼン塩基を用いる芳香族複素環亜 鉛化合物の調製と反応(口頭),第4 3回日本薬学会東北支部大会､ 2004 年10月24日(秋田). 19.小林耕土,今堀龍志,根東義則,亜鉛アート錯体を用いる芳香環-の選択的な 側鎖導入反応(口頭),第43回日本薬学会東北支部大会､ 2004年10月 24日(秋田). 20･飯塚宗明,根東義則,系内発生一酸化炭素を用いる芳香族アルキニルケトン類 の合成(口頭),第43回日本薬学会東北支部大会､ 2004年10月24日 (秋田). 21.笠原貴裕,根東義則,固定化インドリルホウ素化合物を用いるビスインドール アルカロイド類縁体の固相合成(口頭),第4 3回日本薬学会東北支部大会､ 2004年10月24日(秋田). (3) (国際学会)
1･ Yoshinori Rondo, Selective Generation of Nucleophilic Anions fわr High Throughput Synthesis, The 2005 1ntemational Chemical Congress of Paci丘c
Basin Societies (Pacifichem 2005), Dec. 15-20, Honolulu, U.S.A. (Invited). 21 Ueno Masahiro, Yoshinori Rondo, Functionalization of Silylated
Nucleoplliles Using Phosphazene Base Catalyzed Reaction, The 2005 1nternational Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Paci丘chem 2005), Dec. 15･20, Honolulu, U.S.A‥
TOUR ： Tohoku University Repository コメント・シート 本報告書収録の学術雑誌等発表論文は本ファイルに登録しておりません。なお、このうち東北大学 在籍の研究者の論文で、かつ、出版社等から著作権の許諾が得られた論文は、個別にTOUR に登録 しております。 TOUR http://ir.library.tohoku.ac.jp/
