Title
非ステロイド性抗アンドロゲン剤ビカルタミド
(Casodex)の前立腺癌患者における第1相臨床試験
Author(s)
古武, 敏彦; 宇佐美, 道之; 井坂, 茂夫; 島崎, 淳; 大石, 賢二;
吉田, 修; 大園, 誠一郎; 岡島, 英五郎; 金武, 洋; 斉藤, 泰; 塚
越, 茂; 赤座, 英之; 小磯, 謙吉; 亀山, 周二; 本間, 之夫; 阿曽,
佳郎; 中野, 悦次; 奥山, 明彦; 内藤, 誠二; 熊澤, 浮一; 仁井
谷, 久暢; 田口, 鐵男
Citation
泌尿器科紀要 (1996), 42(2): 143-153
Issue Date
1996-02
URL
http://hdl.handle.net/2433/115668
Right
Type
Departmental Bulletin Paper
Textversion
publisher
泌 尿 紀 要42:143-153,1996 143
非 ス テ ロ イ ド性 抗 ア ン ドロ ゲ ン剤 ビ カ ル タ ミ ド(Casodex(R))の
前 立 腺 癌 患 者 に お け る 第1相
臨 床 試 験
ICIl76,344研
究 会(治
験 総 括 医 師:古
武 敏 彦)
大 阪府 立 成 人 病 セ ン ター泌 尿 器 科(部 長:古 武 敏彦)
古 武
敏 彦*,宇
佐 美 道 之**,***
千葉 大学 医学部 泌尿 器科学 教室(主 任:島 崎
淳教 授)
井 坂
茂 夫**,島
崎
淳*
京都 大学 医学部 泌尿 器科学 教室(主 任:吉 田
修教授)
大 石
賢 二**,吉
田
修
奈 良県立医科大学泌尿器科学教室(主 任:岡 島英五郎教授)
大 園 誠 一 郎,岡
島 英 五 郎*
長崎大学 医学 部泌尿 器科学 教室(主 任:斉 藤
泰教授)
金 武
洋**,斉
藤
泰*
癌 研 究 会癌 化 学 療 法 セ ン ター
塚
越
茂****
筑 波大 学 臨床 医学 系 泌 尿 器 科(主 任:小 磯 謙吉 教 授)
赤 座
英 之**,小
磯
謙 吉*
東京 大学 医学部泌 尿器科 学教室(主 任:阿 曽佳郎教 授)
亀 山
周 二**,本
間
之 夫**,阿
曽
佳 郎*
大 阪大学 医学部泌 尿器科 学教室(主 任:奥 山明彦 教授)
中 野
悦 次**,奥
山
明 彦
九 州大学 医学部泌 尿器科 学教室(主 任:熊 澤浮一 教授)
内 藤
誠 二**,熊
澤
浮 一
日本 医科 大学臨床 病理学 教室(主 任1仁 井谷 久暢 教授)
仁 井 谷
久
暢****
大 阪大 学微 生物 研 究 所 臨床 部 門外 科
田
口
鐵
男****
*:中 央 委 員 ,**:評 価 委 員,***:論 文 執 筆 者,****:効 果 安 全 性 評 価 委 員PHASE I STUDY OF BICALUTAMIDE
(CASODEX(R)), A NONSTEROIDAL
ANTIANDROGEN
IN PATIENTS WITH PROSTATIC
CANCER
ICI 176,334 study group (Chief investigator : Toshihiko KOTAKE)
Toshihiko KOTAKE* and Michiyuki USAMI**'***From the Department of Urology,
The Center for Adult Diseases, Osaka
Shigeo ISAKA** and Jun SHIMAZAKI*
From the Department of Urology,
School of Medicine, Chiba University
Kenji OIsHI** and Osamu YOSHIDA
From the Department of Urology,
Faculty of Medicine, Kyoto University
Sei-ichiro
OZONO and
Eigoro
OKAJIMA*
From the Department of Urology,
Nara Medical UniversityHiroshi
KANETAKE** and
Yutaka
SAITOH*
From the Department of Urology,
Nagasaki University School of Medicine
Shigeru TsuxAoosm****
From Cancer Chemotherapy Center,
Japanese Foundation for Cancer Research
Hideyuki AKAZA** and Kenkichi Koiso*
From the Department of Urology,
Institute of Clinical Medicine, University of Tsukuba
Shuji KAMEYAMA**,
Yukio HONMA**
and Yoshio Aso*
From the Department of Urology,
Faculty of Medicine, University of Tokyo
Etsuji NAKANO** and Akihiko OKUYAMA
From the Department of Urology,
Osaka University Medical SchoolSeiji NAITO** and Joichi KUMAZAWA
From the Department of Urology,
Faculty of Medicine, Kyushu University
Hisanobu NIITANI****
From the Department of Clinical Pathology,
Nippon Medical
College
Tetsuo TAGUCHI****
From the Department of Surgery,
Research
Institute
for Microbial Diseases, Osaka University
* : Member
of central
committee
, ** : Member
of extramural
review
board
***: Author
, **** : Member of efficacy/safety evaluation committee
A phase I study (open trial) of bicalutamide (Casodex®), a non-steroidal antiandrogen, was
conducted on 16 patients with prostatic cancer (stage C to D). The patients were given 10, 30, 50, 80
144
泌尿 紀 要42巻2号1996年
or 100 mg of bicalutamide orally daily for 12 weeks. Adverse reactions were observed in 8 out of 16
patients, but almost all were mild. Breast pain, gynecomastia and hot flushes were observed in 6
patients.
Adverse reactions regarding liver function tests were observed in 3 patients. These were
increased
glutamic-oxalacetic
transaminase
(GOT),
glutamic-pyruvic
transaminase
(GPT),
alkaliphosphatase (AL-P) or gamma guanosine 5'-triphosphate (y-GTP).
However, during or after
the treatment period the elevated values were reversed to the pretreatment level. In terms of efficacy,
anti-tumor effect was observed in 1 or 2 patients at each dose. Serum concentrations of luteinizing
hormone (LH), follicle stimulating hormone (FSH), testosterone and estradiol increased during
treatment.
Plasma concentrations of the R (— ) enantiomer, which has antiandrogenic activity,
reached the steady state 6-8 weeks after the initiation of treatment ; its apparent plasma elimination
half-life observed following repeated administration was 8.4± 1.1 days.
In conclusion, bicalutamide (10-100 mg od) is considered to be tolerated well enough to be
administered to patients with prostatic cancer and has shown evidence of anti-tumor effect.
(Acta Urol. Jpn. 42: 143-153, 1996)
Key words : Prostatic cancer, Antiandrogen, Bicalutamide, Phase I study
緒 言 近 年,前 立 腺 癌 に 対 す る 新 し い 内 分 泌 療 法 薬 と し て,標 的 臓 器 に お い て5α 一dihydrotesteroneの ア ン ド ロ ゲ ン 受 容 体 へ の 結 合 を 阻 害 す る 抗 ア ン ドロ ゲ ン剤 が 注 目 さ れ て い る.わ が 国 に お い て も,前 立 腺 癌 に 対 す る 抗 ア ン ドロ ゲ ン 剤 の 有 効 性,安 全 性 に つ い て い くつ か の 臨 床 研 究 が な さ れ て お り1'2),非 ス テ ロ イ ド性 の 抗 ア ン ドロ ゲ ン 剤 で あ る フ ル タ ミ ドの 臨 床 的 有 効 性 が 報 告 さ れ て い る3) ビ カ ル タ ミ ド(ICIl76,334,Casodex⑧)は 英 国 ゼ ネ カ社 で 開 発 さ れ た 非 ス テ ロ イ ド性 の 抗 ア ン ドロ ゲ ン 剤 で あ る(Fig,1).ラ ッ ト前 立 腺 の ア ン ドロ ゲ ン 受 容 体 に 対 し て,本 薬 は5α 一dihydrotestosteroneの 約 1/50,フ ル タ ミ ドの 活 性 代 謝 体 で あ るOH一 フ ル タ ミ ドの 約4倍 の 親 和 力 を 示 す4),反 復 投 与 に よ り,雄 性 成 熟 ラ ッ ト の 前 立 腺 お よ び 精 嚢 重 量 の 増 加 が 抑 制 さ れ る こ と が 認 め ら れ て い る4)ラ ッ ト で の 可 移 植 Dunning前 立 腺 腫 瘍 に 対 す る 増 殖 抑 制 作 用 は 去 勢 術 と ほ ぼ 同 等 で,ま た,去 勢 ラ ッ ト に お け る 可 移 植 Dunning前 立 腺 腫 瘍 の 増 殖 に 対 し て は,刺 激 作 用 を 示 さ な い こ と が 報 告 さ れ て い る5)各 種 毒 性 試 験 で は,前 立 腺 癌 治 療 に お い て 特 に 問 題 と な る よ う な 毒 性 所 見 は み ら れ て い な い5) 海 外 で の 前 立 腺 癌 患 者 を 対 象 と し た 第1相 試 験 に お
世隈 一 一◎ 一
〔)臨
さ
。
Fig.1.Chemicalstructureofbicalutamide (Casodex⑱) い て は,安 全 性 に 特 に 問 題 は み ら れ ず,連 続 投 与 後 の 血 中 半 減 期 は約1週 間 と 長 く,1Bl回 投 与 が 可 能 で あ る と 考 え ら れ た6)本 薬1日1回10mg,30mgお よ び50mgの 有 効 性 と 安 全 性 を検 討 し た 初 期 臨 床 試 験7)で は,腫 瘍 マ ー カ ー(PAP)の 低 下 は10mgに 比 し30mgお よ び50mgで よ り有 効 で,抗 腫 瘍 効 果 に お い て も10mgに 比 べ,30mgお よ び50mgの 奏 効 率 が や や 高 か っ た と報 告 さ れ て い る. 今 回,わ れ わ れ は 前 立 腺 癌 患 者 を 対 象 と して 第1相 試 験 を 実 施 し,本 薬 の 安 全 性 と と も に 臨 床 効 果 を検 討 した の で,そ の 成 績 を 報 告 す る 。 対 象 お よ び 方 法 本 治 験 は1991年1月 か ら1992年5月 ま で の1年5カ 月 の 問,全 国9施 設 の 共 同 研 究 と し て 実 施 し,そ の 実 施 に 際 して は厚 生 省 の 「医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 に 関 す る基 準 」(以 下GCP)を 遵 守 し た. 1.対 象 対 象 は 病 理 組 織 学 的 に 前 立 腺 癌 と診 断 さ れ た 新 鮮 例 (未 治 療 例)で,以 下 の 選 択 基 準 を 満 た す 患 者 と し た. 1)原 則 と して,80歳 以 下 の 患 者 2)臨 床 病 期 がC,Dの 患 者 で,か つ 癌 病 巣 が 客 観 的 に 測 定 ま た は評 価 可 能 な 患 者 3)日 本 癌 治 療 学 会 のperformancestatus(pS)が gradeO∼3(た だ し,骨 転 移 に よ る・み か け 上 のgrade 4を 含 む)で,少 な く と も3カ 月 以 上 の 生 存 が 期 待 さ れ る 患 者 な お,下 記 の い ず れ か に 該 当 す る 患 者 は 治 験 の 対 象 か ら 除 外 し た. D前 立 腺 癌 に 対 す る 既 治 療 歴 の あ る 患 者 2)活 動 性 重 複 癌 を 有 す る 患 者 3)心 電 図 上 で 心 筋 梗 塞 の 既 往 ,重 度 な 虚 血 性 変 化,リ ズ ム 異 常 等 が 認 め ら れ る患 者 4)重 度 な合 併 症(肝 腎 ・循 環 器 系 ,呼 吸 器 系,古 武,ほ か:前 立 腺 癌Casodex⑪ 145
骨 髄機 能系)を 有 す る患 者
5)輸
血 等 に よ りウイ ル ス性 肝 炎 等 に感染 して い る
患 者
6)そ
の他,治 験 担 当 医 師が 対 象 と して不 適 当 と判
断 した患 者
2.患
者 の 同 意
本 治 験 の 開 始 に先 立 ち,治 験 担 当 医 師 はGCPに
定
め られ た下 記 の事 項 につ い て対 象 とな る患者 本人 また
は法 定 代 理 人 に十 分 な説 明 を行 い,患 者 本 人 また は法
定 代 理 人 よ り文 書 も し くは口頭 に て治 験 参加 の 同意 を
え る こ と と した,
1) 2) 3) 内 容 4)治験 の 目的 お よ び方 法
予期 され る効 果 お よび 危 険性
当 該 疾患 に 関す る他 の 治療 法 の有 無 お よび その
患 者 が 治験 へ の参 加 に 同 意 しない 場 合 で あ って
も不 利 益 は 受 け な い こ と 5)患 者 が 治 験 へ の 参 加 に 同 意 し た 場 合 で も随 時 こ れ を撤 回 で き る こ と 6)そ の 他,患 者 の 人 権 保 護 に 関 し必 要 な 事 項 3.方 法 被 験 者 の 登 録 は 電 話 登 録 法 に よ り 行 い,登 録 セ ン タ ー が 各 被 験 者 に 対 す る 投 与 量 を 治 験 担 当 医 師 に 指 示 し た.試 験 は ス テ ッ プ1(1日1回10mg,30mg, 50mg投 与),ス テ ッ プ2(1日1回80mg投 与)お よ び ス テ ッ プ3(1日1回IOOmg投 与)に 分 け て 行 い,低 用 量 の ス テ ッ プ で の 安 全 性 を 確 認 後 に 次 の ス テ ッ プ に 移 行 す る こ と に した. 1)2台 験 薬 斉り 治 験 薬 剤 は1錠 中 ビ カ ル タ ミ ド を10mg,30mgま た は50mgを 含 有 す る3種 類 の 錠 剤 を 使 用 した. 2)投 与 方 法,投 与 量 お よ び 投 与 期 間 観 察 期 は 治 験 薬 投 与 前1カ 月 以 内 と し,治 験 薬 の投 与 期 間 は12週 間 と し た.ス テ ッ プ1で は 本 薬10mg (10mg錠 を1錠),30mg(30mg錠 を1錠),50mg (50mg錠 を1錠)を,ス テ ッ プ2で は80mg(30mg 錠 お よ び50mg錠 を 各1錠)を,ス テ ッ プ3で は 100mg(50mg錠 を2錠)を1日1回 朝 食 後30分 以 内 に 経 口投 与 し た.な お,投 与 に あ た っ て は 緊 急 事 態 の 対 応 が 十 分 に で き る こ と を考 慮 して,投 与 開 始 前 後 は 一 定 期 間 入 院 さ せ,観 察 し た. 症 例 数 は 各 用 量 あ た り3例 と し た が,日 本 癌 治 療 学 会 の 固 形 が ん 化 学 療 法 効 果 増 強 の 判 定 基 準8)の 副 作 用 の 記 載 様 式 に お け るgrade2以 上 の 副 作 用 が 認 め られ た 場 合 は,当 該 用 量 で さ ら に3症 例 を 追 加 し て,安 全 性 を検 討 す る こ と と した. 3)併 用 薬 お よ び 併 用 療 法 本 薬 の 評 価 に 影 響 を お よ ぼ す と考 え ら れ る 薬 剤(エ ス トロ ゲ ン剤,抗 ア ン ドロ ゲ ン剤,LH-RHア ゴ ニ ス ト.化 学 療 法 剤,α 一遮 断 剤 等)お よ び 放 射 線 療 法 の 併 用 を 禁 止 し た. 4)観 察 検 査 項 目 (1)自 他 覚 症 状,検 査 所 見 治 験 薬 投 与 中 の 自他 覚 症 状 を 観 察 し た. 血 圧 測 定,血 液 学 的 検 査(赤 血 球 数,白 血 球 数,ヘ モ グ ロ ビ ン.ヘ マ ト ク リ ッ ト.血 小 板 数,白 血 球 分 画,血 沈),血 液 生 化 学 的 検 査(GOT,GPT,Al-P, LDH,γ 一GTP,総 ビ リ ル ビ ン.総 コ レ ス テ ロ ー ル, HDL一 コ レ ス テ ロ ー ル,中 性 脂 肪,血 糖,総 蛋 白, A/G比,BUN,ク レ ア チ ニ ン.尿 酸,Na,Cl,K, Ca,P)お よ び 尿 検 査(尿 糖,尿 蛋 白,ウ ロ ビ リ ノ ー ゲ ン.pH,沈 渣)を 観 察 期,投 与2週,4週,6週, 8週 お よ び12週 後 に 実 施 した.ま た,安 静 時 心 電 図 検 査 は観 察 期 投 与4週 後 お よ び 投 与12週 後 に 実 施 し た. (2)副 作 用 観 察 期 に は み ら れ ず,本 薬 投 与 後 に 新 た に 発 現 し た 症 状 お よ び 臨 床 上 意 義 の あ る 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 で, 本 薬 と の 因 果 関 係 が 否 定 で き な い も の を 副 作 用 と し た. (3)前 立 腺 癌 に起 因 す る 自 覚 症 状 所 見 前 立 腺 癌 に 起 因 す る と考 え ら れ る 症 状(排 尿 困 難, 夜 間 頻 尿,排 尿 痛,血 尿,癌 性 痙 痛),performance status(PS)お よ び 鎮 痛 剤 使 用 状 況 を観 察 期,投 与1 週,2週,4週,6週,8週 お よ び12週 後 に 観 察,評 価 した. (4)病 巣 所 見 原 発 巣 一転 移 巣 の 検 査 は 前 立 腺 癌 取 扱 い 規 約(第1 版)9)に 準 じ た 方 法 で,観 察 期 お よ び 投 与12週 後(可 能 な ら ば 投 与4週 お よ び8週 後)に 実 施 した. 腫 瘍 マ ー カ ー と し て,前 立 腺 酸 性 フ ォス フ ァ タ ー ゼ (PAP),前 立 腺 特 異 抗 原(PSA)お よ び γ一セ ミ ノ プ ロ テ イ ン(γ 一Sm)を 投 与 直 後,投 与4週,8週 お よ び12 週 後 に 測 定 し た.な お,測 定 は ピ ー 一エ ム エ ル ㈱ にてPSAお よ びPAPはRIA2抗 体 法(正 常 値:3.O
ng/ml以 下),γ 一SmはEIA法(正 常 値:4.Ong/ml 以 下)を 用 い て 行 っ た. (5)血 清 中 ホ ル モ ン 濃 度 血 清 中 ホ ル モ ン 濃 度 と し て,luteinizinghormone (LH),f()llicle-stimulatinghormone(FSH),testo-sterone,estradio1お よ びprolactinを 投 与 直 前,投 与 24時 間,1週,2週,4週,6週,8週 お よ び12週 後 に 測 定 し た.な お,測 定 は ビ ー エ ム エ ル ㈱ に て prolactinはRIA固 相 法,そ の 他 の ホ ル モ ン はRIA2 抗 体 法 を 用 い て 行 っ た. (6)血 漿 中 薬 物 濃 度 本 薬 は ラ セ ミ体 で あ る た め 血 漿 中 薬 物 濃 度 と して, 本 薬 のR(一)体 お よ びS(+)体 を投 与 前,投 与6 時 間,12時 間,24時 間,1週,2週,4週,6週,8週
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泌 尿紀 要42巻2号1996年
お よ び12週 後 に 測 定 し た.な お,連 日投 与 に お け る 血 漿 中 薬 物 濃 度 測 定 の た め の 採 血 は 原 則 と して 本 薬 投 与 前 に 行 い.測 定 は ビ ー エ ム エ ル ㈱ に てHPLC法 を 用 い て 行 っ た. 5)効 果 判 定 本 薬 投 与 終 了 後 に,抗 腫 瘍 効 果,自 覚 症 状 総 合 改 善 度 お よ び 安 全 度 に つ い て 評 価 を 行 っ た. (1)抗 腫 瘍 効 果 原 発 巣,転 移 巣 な ど の 病 巣 部 位 別 効 果,腫 瘍 マ ー カ ー(PAP)の 改 善 度 お よ び そ れ ら を 総 合 し た 総 合 効 果 は,前 立 腺 癌 臨 床 効 果 判 定 基 準 研 究 グ ル ー プ の 臨 床 効 果 判 定 基 準10)に 従 い.CR(completeresponse), PR(partialresponse),NC(nochange),PD(pro-gressivedisease)の4段 階 で 判 定 し た. (2)自 覚 症 状 総 合 評 価 自覚 症 状,PSお よ び 鎮 痛 剤 使 用 状 況 の 評 価 を 総 合 評 価 し,「ll著 明 改 善 」,「2:中 等 度 改 善 」,「3:軽 度 改 善 」,「4!不 変 」,「5:悪 化 」の5段 階 と 「6:な し→ な し」で 判 定 し た. (3)安 全 度 本 薬 の 安 全 性 を 副 作 用 の 有 無 お よ び そ の 程 度 か ら 「1:副 作 用 な し」,「2=副 作 用 を 認 め た が,処 置 を必 要 と し な か っ た 」,「3:副 作 用 を認 め た た め 処 置 を必 要 と し た 」,「4:副 作 用 の た め 試 験 を 中 止 し た 」の4 段 階 で 判 定 し た. 6)中 止 脱 落 例,問 題 症 例 の 取 扱 い 症 例 の 取 扱 い は 「固 形 が ん 化 学 療 法 直 接 効 果 判 定 基 準 」11)に準 じ て 行 っ た.対 象 選 択 条 件 に 合 致 し な い 例,中 止 脱 落 例,観 測 不 備 例 に つ い て は,そ の 取 扱 い を 評 価 委 員 会 に て 協 議 し た. 7)デ ー タ の 解 析 血 清 中 ホ ル モ ン濃 度 等 の 計 量 値 につ い て 投 与 前 値 と 比 較 す る 場 合 は,対 応 の あ る レ 検 定 を用 い た.ま た, 検 定 は 両 側 検 定 と し,そ の 有 意 水 準 を0.05と し た.用 量 と血 漿 中 濃 度 と の 関 係 を 解 析 す る場 合 は,一 次 の 回 帰 分 析 を 行 っ た.回 帰 係 数 を 検 定 す る と と も に 寄 与 率 を 算 出 し た.連 日投 与 時 の 血 漿 中 濃 度 の 推 移 か らR (一)体 の み か け の 消 失 半 減 期 の 算 出 に は,Cockshott ら と 同 様 の 方 法(MKMOD肌)6)を 用 い た.な お,計 量 値 に つ い て は 平 均 値 ± 標 準 偏 差(mean±SD)で 示 した が,血 中 濃 度 お よ び 薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ に つ い て は 平 均 値 ± 標 準 誤 差(mean±SE)で 示 し た.成
績
1.対 象 症 例 登 録 症 例 で は16例,全 例 が 適 格 例 で あ っ た.投 与 量 別 で は,10mg群,30mg群,50mg群 お よ び80mg 群 が 各3例,100mg群 が4例 で あ っ た.対 象 症 例 の お も な 患 者 背 景 をTablelに 示 し た. 投 与 が 中 止 さ れ た 症 例 は,5週 でNCで あ っ た10 mg群 の1例,患 者 希 望 に よ る30mg群 の1例,50 mg群 お よ び80mg群 は な く,偶 発 症(皮 疹)が 出 現 した100mg群 の1例 お よ び8週 で 進 行(水 腎 症 の 悪 化)が み ら れ た30mg群 の1例 の 計4例 で あ っ た. 副 作 用 に よ る 中 止 例 は な か っ た. 安 全 性 の 評 価 は適 格 例16例 を対 象 と して 検 討 した. 有 効 性 の 評 価 に つ い て は 投 与 が 中 止 さ れ た4例 中1例 は 水 腎 症 の 悪 化 に よ る 中 止 で あ る た め 評 価 に 加 え た が,他 の3例 は 投 与 期 間 不 足 の た め 評 価 を 不 採 用 と し,計13例 を 有 効 性 評 価 の 対 象 と して 検 討 し た. Tablcl.Patients'backgroundDose PatientAgeBWClinicalNo.(yrs)(kg)stage TNMclaSS differentiationHistological PS
10mg 10-l lO-2 10-3 7462.0 5962,0 7550.2 D2 D2 D2 TsNoMipoor T4N4Mlpoor T4NIMImoderate 1 0 0 30mg 30-1 30-2 30-3 6544.0 6467.0 7757.9 D2 C Dl T,N.Mlmoderate T4NoMoundifferentiated T4N2Mopoor 0 0 3 50mg 50-1 50-2 50-3 6145.0 7964.0 7568.0 D2 C D2 T3NoMipoor T3NoMowell T3NoMipoor 0 0 0 80mg 80-1 80-2 80-3 5464.3 6379.0 6350.6 D2 C D2 T4N4Momoderate T2NoMowell T3NoMIwell 1 0 0 100mg 100-1 100-2 100-3 100-4 7350.0 7057。0 7763。5 6367.0 D2 C C C TIN4Mtmoderate T3NoMowell T3NoMopOQr T3NoMomoderate 0 0 0 0
古 武,ほ か:前 立 腺 癌Casodex⑪ 147 Table2.Adversereactions PatientD oseN o. AdversereactionGradeOnset 30mg GOTincreased 30-lGPTincreased 7-GTPincreased* 1 2 1 2w 2w 4w GOTincreased 30-2GPTincreased Al-Pincreased 2w 2w 2w 50-2Gynaecomastia*50 mgB reastpain' 8w 6w 80-lBreastpain* 1 13w Gynaecomastia* 80mg80-2 Breastpain* .IOw 6w 80-3Hotflushes* 1 lday Gynaecomastia* 100-3Breastpain* 100mgGPTincreased 6w 6w 4w 100-4Gynaecomastia* 1 8w
*:Physician'sjudgement(grade1;mild)
2.安 全 性t-1)副 作 用 16例 中8例 に 認 め ら れ た 副 作 用 をTable2に 示 し た.発 現 し た 副 作 用 の 程 度 はGPT上 昇 の1件 を 除 き い ず れ も軽 度(gradel)で あ っ た. 乳 房 腫 脹,乳 房 圧 痛 ま た は,顔 面 の ほ て りが50mg 群 で3例 中1例,80mg群 で3例 中3例 お よ び100 mg群 で4例 中2・例 に 認 め ら れ た.50mg群 の1例 (50-2)に 発 現 し た 乳 房 腫 脹 お よ び 乳 房 圧 痛,80mg 群 の1例(80-1)の 乳 房 圧 痛 は い ず れ も 本 薬 投 与 中 に 消 失 し た.ま た,80mg群 の1例(80-3)に 認 め られ た 顔 面 の ほ て り は,本 薬 初 回 投 与2時 間 後 に 発 現 し, 当 日中 に 消 失 し た.し か し,80mg群 の1例(80-2) と100mg群 の1例(100-3)の 乳 房 腫 脹,乳 房 圧 痛 お よ び100mg群 の1例(100-4)の 乳 房 腫 脹 は 本 薬 の 投 与 期 間 中 持 続 し た. そ の 他 の 副 作 用 と し て,30mg群 に お い て1例 (30-1)でGOT,GPTお よ び γ一GTPの 上 昇,他 の 1例(30-2)でGOT,GPTお よ びAl-Pの 上 昇,ま た,100mg群 の1例(100-3)でGPTの 上 昇 が 認 め ら れ た が30mg群 の1例 で のGPT上 昇 を 除 き,そ の 程 度 は い ず れ もgradelで あ っ た.症 例30-1で GPTが 投 与4週 後 に108Uま で 上 昇 した が,投 与 前 値 は58Uと 異 常 値 で あ り,ま た 投 与 中 止 時 は82U で あ っ た.同 様 に そ の 他 の 症 例 も 本 薬 投 与 中 ま た は 投 与 終 了 後 に 正 常 値 に 復 す る か,ま た は 軽 快 した. 血 圧,心 電 図 所 見 に お い て は,投 与 前 後 で 臨 床 上 問 題 と な る よ う な 変 動 が 認 め ら れ た 症 例 は な か っ た. な お,100mg群 の1例(100-2)で 投 与3週 後 に 皮 疹 の 発 現 が 認 め ち れ た が,本 薬 の 投 与 を 中 止 し,皮 疹 の 治 療 に よ り消 失 した,本 薬 と の 関 連 性 を 確 認 す る た め 本 薬 お よ び 併 用 薬 の パ ッチ テ ス ト.本 薬 の 内 服 テ ス トを 実 施 し た が,い ず れ も陰 性 で あ っ た た め 皮 疹 と 本 薬 に は 関 連 性 は な い と判 断 さ れ た. 副 作 用 が 認 め ら れ た8例 の 安 全 度 の 判 定 は,い ず れ も 「副 作 用 を 認 め た が,処 置 を 必 要 と し な か っ た 」 で あ っ た. 2)臨 床 検 査 値 治 験 担 当 医 師 に よ り本 薬 と の 関 連 性 が 否 定 さ れ な か っ た 異 常 変 動(関 連 性 が 不 明 を 含 む)が 認 め ら れ た 臨 床 検 査 値 の 推 移 をTable3に 示 し た.こ れ ら の う ち,症 例30-1のGOT,GPTお よ び γ一GTPの 上 昇, 症 例30-2のGOT,GPTお よ びAl-Pの 上 昇,症 例 100-3のGPT上 昇 の 計7件 は 治 験 担 当 医 師 に よ り副 作 用 と判 定 さ れ た.症 例30-3の γ一GTPの 異 常 値(84 U/1)は 本 薬 投 与 終 了9日 後 の 検 査 結 果 で あ り,症 例 Table3.Abnormallaboratory丘ndings Dose Patient No. Laboratorytests Serumlevels Pre-dose2w4w8wl2wFollow一 叩.GOT(U)
30-1`GPT(U)
7-GTP(U/1)
55* 58* 3676*99*82*
82*108*82*
4'i56*77*
39 33 66* 30mgGOT(U)
GPT(U)
30-2
Ai-P(U) T-cholesterol(mg/d旦) 29 23 99 177 65*2928 75*37*30 158*124*78 237260*22230-37-GTP(U/1)
21 28 29 2884*a} 80mg80-3GPT(U)
GOT(U)
20 21 303236*21 35*41*45*18 100mg100-3GPT(U)
31 33 41*50*28 *:Abnormalvalue ,a):Measurcmentwasdonegdaysafterdiscontinuationofbicalutamideadministration148
泌 尿 紀 要42巻2号1996年
Table4.Anti-tumoreffect Dose CRPRNCPDTota且CR十PR Overallresponse 且Omg 30mg 50mg 80mg lOOmg 0 0 0 0 0 1 1 1 2 1 1 0 1 1 2 O l l O O 2 2 3 3 31/2
1/2
1/3
2/3
1/3
Total 0 6 5 2 136/13
Primary(prostate)1esion 10mg 30mg 50mg 80mg 100mg 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 2 2 3 1 3 0 0 0 0 0 2 2 3 3 30/2
0/2
0/3
2/3
0/3
Bonemetastases 10mg 30mg 50mg 80mg 100mg 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 1 1 1 0 0 1 0 0 2 0 2 1 10/2
0/0
0/2
0/1
0/1
Lymphnodemetastases 10mg 30mg 50mg 80mg 100mg O l O 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 1 0 1 1 1/1 1/1 0/O l/1 0/1 Othermetastases 10mg 30mg 50mg 80mg lOOmg 0 0 0 0 0 0 0 0 1b) 0 0 0 0 0 0 0 1a) 0 0 0 O l O l O0/0
0/1
0/0
1/1
0/0
PAP 10mg 30mg 50mg 80mg lOOmg 1 0 1 2 1 1 0 1 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 2 0 2 2 3 2/2 0/0 2/2 2/2 1/3 a)二worseningofhydronephrosis,b):lungmetastasis 80-3のGOTお よ びGPTの 上 昇 は 一 過 性 で 軽 度 で あ り,い ず れ も 本 薬 と の 関 連 性 は 不 明 と さ れ た.ま た,症 例30-2の コ レ ス テ ロ ー ル の 上 昇 は 一 過 性 で, 軽 度 で あ っ た. そ の 他 の 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 と し て,中 性 脂 肪 上 昇 が6件,ク レ ア チ ニ ン上 昇 が5件,赤 血 球 数 減 少 が4 件 等 み ら れ た が,い ず れ も一 過 性 で,投 与 前 と比 べ 軽 度 の 変 動 で あ り,治 験 担 当 医 師 に よ り本 薬 と の 関 連 性 は 否 定 さ れ た. 3.有 効 性 1)抗 腫 瘍 効 果 総 合 効 果 お よ び評 価 可 能 病 変 別 効 果 をTable4に 示 した.総 合 効 果 で80mg群 で2例,10mg群,30mg 群,50mg群 お よ び100mg群 で 各1例 にPRが 認 め ら れ た.30mg群 と50mg群 の 各1例 でPDと 判 定 さ れ た が,30mg群 の1例 は 水 腎 症 の 悪 化,ま た,50 mg群 の1例 は 骨 転 移 の 新 病 巣 出 現 に よ る も の で あ っ た.病 巣 部 位 別 で は,前 立 腺 原 発 巣 で80mg群 の2 例 にPRが 認 め ら れ た.リ ンパ 転 移 巣 で は,30mg群 お よ び80mg群 の 各1例 にCRが,ま た10mg群 の 1例 にPRが 認 め ら れ た.そ の 他,80mg群 の1例 で Table5.Effectsonprostate-speci丘cantigen(PSA) and7-seminoprotein(艶Sm) DoseCRPRNCPDTotalCR十PR 10mg 30mg PSA50mg 80mg lOOmg 1010 0010 1200 0210 0210 2 1 3 3 31/2
0/1
3/3
2/3
2/3
10mg 30mg 7・Sm50mg 80mg lOOmg 1 0 0 1 0 0 0 1 0 0 1 0 0 1 3 0 1 1 0 0 2 1 2 2 31/2
0/1
1/2
1/2
0/3
古 武,ほ か:前 立 腺 癌 ・Casodex⑪ Table6.Globalimprovementratingofsubjectivesymptoms 149 Dose Marked lmprove・ Moderate lmprove・ Slight
lmprove・ No.changeWorsening Total
≧Slight lmprove・ 10mg 30mg 50mg 80mg lOOmg 0 0 0 1 0 1 1 0 1 0 1 0 0 1 0 0 0 1 0 2 O I O O O 2 2 1 3 2 2/2 1/2 0/1 3/3 0/2 Total 1 3 2 3 1 10 6/10 Patientsrevealingnosymptomswereexcluded m夏Ul皿 且 50 40 30 20 10 0 ● o■
LH
■ ● m1U1皿1 100 go 80 70 ω 釦 40 30 20 10 0 0 48 Tre臨tmentPer且od(weeks) Testosterone 12 ● ■ 皿臼ノml 30FSH
20 10 0 ■ ■ P91m且 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 0 48 Tre8加en重Period(weekS) 48 Tre蝕tmentPer監od(wee脈s)Estradio1
12 12 ■ 0 48 TreatmentPeriOd(weeks) 12Prolactin
nV皿1 20 15 10 5 0 ◆ ◆10mg ▲ ▲30mg ▲ ▲50mg ● ●80mg o-0100mg pairedt-test(▼spre・ ▼alue) *=p<0 .05,**:p<0.01 0 4812 TrO騎 ㎞ ●凪愈Perlod(woek5) Fig.2.Changesinmeanserumconcentrationsofhormone150
泌 尿 紀 要42巻2号1996年
肺 転 移 のPRが 認 め ら れ た.PAPに 対 す る 効 果 で は, 投 与 前 に 異 常 値 を 示 し た 例 が な か っ た30mg群 を 除 き 各 群 と も1な い し2例 でCRま た はPRが 認 め ら れ た. な お,治 験 実 施 計 画 書 作 成 時 点(1990年)で は,そ の 有 用 性 が 確 立 し て い な か っ た た め,本 試 験 で は 総 合 効 果 判 定 にPSAお よ び γ一SM値 を腫 瘍 マ ー カ ー と し て 採 用 し な か っ た が,参 考 と してTable5に そ れ ぞ れ の 値 の 治 療 に よ る 変 動 を 示 し た.PSAで は,50mg 群,80mg群 お よ び100mg群 に お い て3例 中2な い し3例 で,PR以 上 の 改 善 が 認 め ら れ た. 2)自 覚 症 状 自覚 症 状,PSお よ び 鎮 痛 剤 使 用 状 況 を 総 合 し て 評 価 し た 自覚 症 状 総 合 改 善 度 をTable6に 示 した 。 投 与 前 後 と も に 自 覚 症 状 が な か っ た3例 を 除 い て,改 善 度 が 評 価 さ れ た10例 中6例(10mg群:2例,30mg 群:1例,80mg群:3例)で 「軽 度 改 善 」 以 上 の 改 善 が 認 め ら れ た.自 覚 症 状 の 評 価 項 目 別 に み る と,排 尿 困 難iを 有 し た7例(10mg群 お よ び100mg群:各 2例,30mg群,50mg群 お よ び80mg群:各1例) 中4例(10mg群:2例,50mg群:1例,80mg 群:1例)で,排 尿 痛 は2例(30mg群:2例)中1 例 で,夜 間 頻 尿 は8例(10mg群,30mg群 お よ び 100mg群 各1例,50mg群:2例,80mg群:3 例)中4例(10mg群:1例,80mg群:3例)で 改 善 が 認 め られ た.な お,血 尿 あ る い は 癌 性 痺 痛 が み ら れ た 症 例 は な か っ た. PSに 関 し て は 投 与 前 にgradel以 上 を 示 し た 症 例 が3例 で,30mg群 の1例 は3か ら1に,80mg群 の 1例 は1か ら0に 改 善 が 認 め られ た.10mg群 の1例 は 不 変 で あ っ た.な お,30mg群 の1例 に は 非 麻 薬 性 鎮 痛 剤 が 常 時 使 用 さ れ て い た が,本 薬 投 与2週 以 降 は 不 必 要 と な り,使 用 さ れ な か っ た.他 の12例 で は 投 与 後 と も鎮 痛 剤 は 使 用 さ れ な か っ た. 4.ホ ル モ ン 動 態 投 与 前,投 与2週,4週,8週 お よ び12週 後 の 血 清 中 ホ ル モ ン 濃 度 の 平 均 値 の 推 移 をFig,2に 示 し た. LH,FSH,testosteroneお よ びestradiolは 投 与 後 に 平 均 値 で 上 昇 が み ら れ,い くつ か の 測 定 時 点 で 有 意 な 上 昇 が 認 め ら れ た.平 均 血 清 中testosterone濃 度 は 50mg群,80mg群 お よ び100mg群 で,そ れ ぞ れ 投 与 前3,1±2.1,5.2±1.8お よ び5.7±3.2ng/mlか ら 投 与12週 後6.6±2.0,10.1±4.8お よ び13.4±9.7 ng/mlと 上 昇 し た, Testosteroneが 投 与 中 に 正 常 値 上 限(11.Ong/m1) を 超 え た 症 例 は,30mg群 お よ び80mg群 の 各1例, 100mg群 の3例 で,投 与 中 のtestosterone濃 度 の 最 高 値 は100mg群 の 例 に お け る 投 与4週 後 の20.5 ng/ml(投 与 前7.5ng/mDで あ っ た.な お,prolactin は特 に 一 定 の 変 動 を 示 さ な か っ た. 5.血 漿 中 薬 物 濃 度 初 回 投 与 後 の 本 薬 のR(一)体 お よ びS(+)体 血 漿 中 濃 度 の 推 移 をTable7に 示 し た.抗 ア ン ド ロ ゲ ン 作 用 を 示 すR(一)体 血 漿 中 濃 度 と用 量 に つ い て 一 次 の 回 帰 分 析 を行 い,回 帰 係 数 を 検 定 した と こ ろ,投 与6時 間,12時 間 お よ び24時 間 後 に お い て 有 意(い ず れ もp〈0.005)と な っ た.ま た,そ れ ぞ れ の 寄 与 率 はO.91,0.93お よ び0.59で あ っ た.R(一)体 に 比 べ, 抗 ア ン ド ロ ゲ ン 作 用 を ほ と ん ど 示 さ な いS(+)体 は,10mgお よ び30mg群 の ど の 測 定 時 点 に お い て も検 出 限 界 以 下 で あ っ た.50mg以 上 の 投 与 量 で は, S(+)体 が 検 出 さ れ,用 量 の 増 加 に 伴 っ て 血 漿 中 濃 度 が 増 加 す る 傾 向 を 示 し た. 本 薬1日1回12週 間 連 日投 与 時 のR(一)体 血 漿 中 濃 度 の 推 移 をFig.3に 示 し た.投 与1週 か ら6週 後 に か け て 血 漿 中 漂 度 の 増 加 が み られ,投 与6・-8週 後 に ほ ぼ 定 常 状 態 に 達 した.用 量 と 定 常 状 態 に お け る R(一)体 血 漿 中 濃 度 に つ い て 一 次 の 回 帰 分 析 を 行 い, Table7, PlasmaconcentrationsofR(一)andS(十)enantiomersafter initiationofbicalutamideadministrationPlasmaconcentrations(ng/ml)
Dose n 6hr n 12hr n 24hr 10mg 30mg 50mg 80mg 100mg R(一) S(+) R(一) S(+) R(一) S(+) R(一) S(+) R(一) S(+) 3 3 3 3 3 233±46 ND 705±109 ND l,294±29 93±11 1,507±214 86±9 1,996±95 142±2 3 3 3 3 4 230±34 ND 687±126 ND 1,221±7 ND l,651±123 56±5 2,128±131 84±9 3 3 3 3 4 283±54 ND 682±128 ND l,169±74 ND l,537±235 ND 2,632±675 124±69 ND:belowdetectionlevel(50ng/ml),mean±SE古 武,ほ か:前 立 腺 癌 ・Casodex⑪ 151 P9/ml 30、 ゴ, 25 20 15 10 s 0 ◆ 一 ◆10mg(n=3) ▲ 一 △30mg(n=3) ムー ▲50富 皿9(n=3) ● 一 ●80mg(n冒3) o-0100mg(n=4) 24h1246812 TreatmentPeriOd(weeks) Fig.3.Changesinplasmaconcentrations(mean) ofR(一)enantiomerinbicalutamideduring l2weekstreatmentofoncedailyrepeated administration. 回 帰 係 数 を 検 定 し た と こ ろ,投 与6週,8週 お よ び12 週 後 の 各 時 点 に お い て 有 意(い ず れ もp<0.005)で あ っ た.ま た,そ れ ぞ れ の 寄 与 率 は0.81,0.77お よ び 0.71で あ っ た.投 与24時 間 後 お よ び8週 後 に お け る R(一)血 漿 中 濃 度 の 比 か ら 求 め た 蓄 積 率 お よ び MKMODELか ら 求 め た 半 減 期 に は 用 量 の 増 加 に 伴 う一 定 の 変 動 は 認 め ら れ ず,1日1回10mgか ら100 mg投 与 時 に お け る 蓄 積 率 は10.9±1.2(甲qan±SE), み か け の 消 失 半 減 期 は8.4±Ll日(mean±SE)で あ っ た.
考
察
前 立 腺 癌 の ほ と ん ど は ホ ル モ ン依 存 性 で あ り,従 来 外 科 的 去 勢 術 や エ ス トロ ゲ ン剤 投 与 な ど の 内 分 泌 療 法 が 行 わ れ て き た.し か し,去 勢 術 は 患 者 に と っ て 心 理 的 苦 痛 が 大 き く,性 機 能 障 害 ば か りで な く,生 活 全 体 も 無 気 力 に な る こ と が あ り,qualityoflifeの 面 か ら 問 題 が あ る と い え る.エ ス ト ロ ゲ ン療 法 に 関 して は, 欧 米 に お い て 問 題 と な っ て い る 心 血 管 系 に 対 す る 副 作 用12)が,日 本 人 で も 多 発 す る 様 に な っ た.近 年.精 巣 由 来 のtestosteroneの 産 生 を ほ ぼ 完 全 に 抑 制 す る と い う 点 で 従 来 の 内 分 泌 療 法 と ほ ぼ 同 等 の 効 果 を 示 す LH-RHア ゴ ニ ス トが 開 発 さ れ た13;14)LH-RHア ゴ ニ ス ト は副 作 用 が 少 な く,か つ 心 理 的 苦 痛 も大 き くな く,現 在 広 く臨 床 の 場 で 使 用 され て い る が,薬 剤 本 来 の 薬 理 作 用 に よ り投 与 直 後 に 一 過 性 のtestosteroneの 産 生 促 進 に よ る 病 状 の 増 悪 が 時 に み ら れ る.こ れ ら の 内 分 泌 療 法 で は,副 腎 由 来 の ア ン ドロ ゲ ン を 抑 制 で き ず,ま た,標 的 臓 器 で あ る 前 立 腺 で の 直 接 作 用 は ほ と ん ど示 さ な い.前 立 腺 に 直 接 作 用 す る薬 剤 と して は ス テ ロ イ ド骨 格 を 有 す る酢 酸 サ イ プ ロ テ ロ ン.酢 酸 ク ロ ル マ ジ ノ ン な どが あ り,わ が 国 に お い て は 酢 酸 ク ロ ル マ ジ ノ ン が 広 く使 用 さ れ て い る.こ れ ら の ス テ ロ イ ド 性 抗 ア ン ド ロ ゲ ン 剤 【は 血 清 中testosteroncを 低 下 さ せ,性 欲 減 退 や イ ンポ テ ン ス を 引 き起 こす こ と が 知 ら れ て い るls,16) 今 回,著 者 ら は 前 立 腺 癌 患 者(臨 床 病 期C,D)を 対 象 と して,非 ス テ ロ イ ド性 抗 ア ン ドロ ゲ ン 剤 で あ る ビ カ ル タ ミ ド を 用 い て 第1相 試 験 を 実 施 した.1日 投 与 量 は,3ス テ ッ プ に 分 け,ス テ ップ1で は 海 外 臨 床 試 験7'17)で 安 全 性 が 認 め ら れ た10mg,30mgお よ び 50mgと し,安 全 性 を 確 認 し た 後,ス テ ッ プ2で80 mg,ス テ ッ プ3で100mgに 増 量 す る こ と と し たt ま た,本 薬 の 連 続 投 与 後 の 血 中 半 減 期 は 約1週 間 と長 く6),1日1回8週 間 連 日投 与 で 血 中 濃 度 が 定 常 状 態 に 達 す る と 考 え ら れ た た め,投 与 期 間 は12週 間 と し た. 本 試 験 に お い て 認 め ら れ た お も な 副 作 用 は,乳 房 腫 脹,乳 房 圧 痛 お よ び 顔 面 の ほ て りで あ っ た.こ れ ら の 副 作 用 は 低 用 量 の10mg群 お よ び30mg群 で は み ら れ ず,50mg群 で1例,80mg群 で3例 お よ び100 mg群 で2例 に 認 め ら れ た.海 外 臨 床 試 験5)に お い て も,こ れ ら の 副 作 用,特 にgynecomastiaお よ び breasttcndernessは 比 較 的 高 頻 度 に み ら れ て お り,50 mg投 与 例 に お け る 発 現 率 は そ れ ぞ れ52%お よ び60% と 報 告 さ れ て い る.そ の 他,30mg群 の2例 お よ び 100mg群 の1例 でGOT,GPT等 の 肝 酵 素 値 の 上 昇 が 副 作 用 と さ れ た が,い ず れ も軽 度 の 変 動 で あ り,臨 床 使 用 で 特 に 問 題 と な る も の で は な い と考 え ら れ た. ま た,臨 床 検 査 値,心 電 図所 見 に お い て も,臨 床 上 問 題 と な る よ う な 異 常 所 見 は 認 め ら れ ず,本 薬 は1日 100mgま で の 投 与 量 で は 安 全 性 に 特 に 問 題 は な い と 考 え られ た. 有 効 性 に 関 し て は,各 投 与 量 で1例 な い し2例 で 抗 腫 瘍 効 果 が 認 め ら れ た.病 巣 部 位 で は,前 立 腺 原 発 巣,リ ンパ 節 転 移 巣,肺 転 移 巣 でCRま た はPRを 認 め た 症 例 が あ っ た.投 与 前 に 異 常 値 を 示 して い た 腫 瘍 マ ー カ ー(PAP,PSA,γ 一Sm)は,ほ と ん ど の 症 例 で 投 与 後 に低 下 した.PSAで は,50mg,80mgお よ び100mg群 に お い て2例 ま た は3例 でPR以 上 の 改 善 が 認 め られ た 。 ま た,排 尿 困 難 等 の 前 立 腺 癌 に 起 因 す る と考 え ら れ る 自覚 症 状 が 改 善 し た 症 例 も認 め ら れ た. 動 物 実 験 に お い て,本 薬 は フ ル タ ミ ド と異 な り血 清 中LHお よ びtestosterone濃 度 を 上 昇 さ せ な い と報 告 さ れ て い る18)し か し,本 試 験 に お い て は 血 清 中 LH,FSH,testosteroneお よ びestradiol濃 度 の 上 昇 が 認 め ら れ た.こ れ は ヒ トに お い て は,末 梢 系 ば か り で な く中 枢 系 の ア ン ド ロ ゲ ン受 容 体 も 遮 断 し,視 床 下 部 お よ び 脳 下 垂 体 で のnegativefeedbackを 阻 害 す る 結 果,LHお よ びtestosteroneの 分 泌 が 促 進 さ れ た も の と考 え ら れ る.Mahlerら19)の 前 立 腺 癌 患 者 を対 象152
泌 尿 紀 要42巻2号1996年
と し た 臨 床 試 験 に お い て も,1日50mgの 投 与 に よ り,LH,testosterone,estradiol濃 度 の 上 昇 が 認 め ら れ て い る.こ れ ら の ホ ル モ ン は,投 与2カ 月 以 内 に 最 大 濃 度 に 達 し,そ の 後,や や 低 下 す る こ とが 認 め ら れ て い る.本 試 験 に お い て も,こ れ ら の ホ ル モ ン は個 人 差 は あ る も の の ほ ぼ投 与2週 か ら8週 後 に か け て 最 大 濃 度 に 達 し た.こ の 様 に 抗 ア ン ド ロ ゲ ン剤 は 血 清 中 testosterone濃 度 を 上 昇 さ せ る の で,そ の 有 効 性 に つ い て 危 惧 す る 議 論 が あ る20)本 試 験 に お い て,血 清 中testosterone濃 度 の 最 高 値 を 示 した 症 例 は,投 与 前 の7.5ng/mlか ら 投 与4週 時 に20.5ng/mlに 上 昇 し,以 後12週 時 ま で17∼20ng/mlを 示 し たIOOmg 投 与 の 例 で あ っ た.R(一)体 の 投 与4週 時 の 血 漿 中 濃 度 は17,517ng/mlで,以 後,ほ ぼ 同 じ 濃 度 が 維 持 さ れ て い た.前 立 腺 の ア ン ドロ ゲ ン受 容 体 に 対 す る ビ カ ル タ ミ ドの 親 和 力 は5α 一dihydrotestosteroneに 比 し 低 い が,testosterone濃 度 に 比 べ,R(一)体 の 血 漿 中 濃 度 は き わ め て 高 い た め,ア ン ドロ ゲ ン 受 容 体 は 十 分 に 遮 断 さ れ て い る も の と考 え ら れ る. 薬 物 動 態 に つ い て は,McKillopら21)が50mg単 回 投 与 時 のR(一)体 お よ びS(+)体 に つ い て 健 常 人 で 検 討 し て い る.薬 理 活 性 を示 すR(一)体 は,投 与 15・-48時 間 後 に 最 高 血 漿 中 濃 度(559--970ng/ml)に 達 し,消 失 半 減 期 は4.2日 で あ っ た.こ れ に 対 し て, ほ と ん ど 薬 理 活 性 を 示 さ な いS(+)は,投 与2∼5 時 間 後 に 最 高 血 漿 中 濃 度(32--66ng/ml)を 示 し,消 失 半 減 期 は19時 間 で あ っ た.本 試 験 に お け る 初 回 投 与 後 の 血 漿 中 濃 度 測 定 は 投 与6,12お よ び24時 間 後 の3 時 点 で あ っ た.R(一)体 血 漿 中 濃 度 は こ の3時 点 に お い て ほ ぼ 同 じ値 を 示 し た が,S(+)体 血 漿 中 濃 度 は50mg群,80mg群 お よ び100mg群 で 投 与6時 間 後 に 最 高 値 を 示 し た 後,減 衰 し た.ま た,R(一)体 血 漿 中 濃 度 に 対 す るS(+)体 血 漿 中 濃 度 の 割 合 は, 50mg群 の 投 与6時 間 お よ び12時 間 後 で7.2%お よ び 4.1%未 満 で あ り,McKillopら の 結 果(投 与1時 間 お よ び12時 間 後 で10%お よ び5%未 満)と ほ ぼ 一 致 し た.本 薬10mgか ら100mg初 回 投 与 時 に お い て,用 量 とR(一)体 血 漿 中 濃 度 の 間 に統 計 学 的 な 直 線 性 が 示 さ れ た.海 外 臨 床 試 験 に お い て,前 立 腺 癌 患 者 に お け る12週 間 連 日 投 与 後 の 本 薬 の 血 漿 中 濃 度 は,10 mg,30mgお よ び50mgで,そ れ ぞ れ1,797±ll3 (mean±SE),6,889±713お よ び9,333±332ng/ml で あ り,8週 間 連 日投 与 で 定 常 状 態 に な る こ とが 示 さ れ て い る5)本 試 験 に お い て も,連 日投 与 に お け る血 漿 中 濃 度 は,海 外 で の 結 果 と比 較 し て や や 高 い も の の,同 様 に 投 与6∼8週 後 に ほ ぼ 定 常 状 態 に 達 した. 投 与6週,8週 お よ び12週 後 に お い て,用 量 と(一) 体 血 漿 中 濃 度 の 間 に 統 計 的 な 直 線 性 が 示 さ れ た.ま た,連 日投 与8週 後 の 蓄 積 率 は10.9±1.2,連 日 投 与時 の血 漿 中濃 度 か ら算 出 した み か け の 消 失 半 減 期 は
8,4±Ll日
で あ り,Cockshottら
の 報 告6)と ほ ぼ 同様
の値 で あ っ た.
な お,本 治 験 終 了 後,効 果
安 全1生評価 委 員会 で 治
験 結果 が報 告 され,安 全 性 に特 に問 題 な く,有 効 性 も
期 待 で きる ため 前 期 第1相 試 験 に移 行 して も問 題 な い
と され た,
結
語
前 立 腺 癌 患 者(臨 床 病 期C,D)を 対 象 と し て,抗 ア ン ドロ ゲ ン剤 ビ カ ル タ ミ ドの12週 間 連 日投 与(1日 1回10mg,30mg,50mg,80mg,100mg)の 第1 相 試 験 を実 施 し,以 下 の 結 果 を え た 、 1.登 録 症 例 は16例(10mg群,30mg群,50mg 群,80mg群 各3例 お よ び100mg群4例)で,全 例 が 適 格 例 で あ っ た.安 全 性 の 評 価 は 適 格 例16例 を,有 効 性 の 評 価 は13例 を対 象 と して 検 討 し た. 2.副 作 用 は16例 中8例 に 認 め ら れ た が,軽 度 で, 臨 床 上 特 に 問 題 は な か っ た.乳 房 圧 痛,乳 房 腫 脹 等 の 副 作 用 が50mg群 で1例,80mg群 で3例 お よ び100 mg群 で2例 に 認 め ら れ た.ま た,GOT上 昇 が30 mg群 で2例,GPT上 昇 が30mg群 で2例 お よ び 100mg群 で1例,Al-P上 昇,γ 一GTP上 昇 が30mg 群 で そ れ ぞ れ1例 に 認 め られ た が,30mg群 の1例 の GPT上 昇(grade2)を 除 き,い ず れ もgradelで あ っ た. 3.有 効 性 に 関 して は,各 投 与 群 の1例 な い し2例 に お い て,PR以 上 の 抗 腫 瘍 効 果 が 認 め ら れ た.ま た,排 尿 困 難,排 尿 痛,夜 間 頻 尿 の 改 善 が み ら れ た. 4.血 清 中 ホ ル モ ン で は,LH,FSH,testosterone お よ びestradiol濃 度 の 上 昇 が 認 め ら れ た. 5.本 薬 の初 回 投 与 後,抗 ア ン ドロ ゲ ン活 性 を 示 す R(一)体 の 血 漿 中 濃 度 は 用 量 依 存 的 に 増 加 し,連 日 投 与 で 投 与6--8週 後 に ほ ぼ 定 常 状 態 に 達 し た.連 日 投 与 時 の 血 漿 中 濃 度 か ら 算 出 し たR(一)体 の み か け の 消 失 半 減 期 は8.4±Ll日 で あ っ た. 以 上 の 結 果 か ら,本 薬(1日1回10--100mg)は 前 立 腺 癌 患 者 に 対 して,安 全 性 に 特 に 問 題 が な く,抗 腫 瘍 効 果 を 有 す る こ とが 示 唆 さ れ た.文
献
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