九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
ドキシサイクリンは癌幹細胞様特性のある細胞に選 択的に小胞体ストレスを与えアポトーシスを誘導す る : 癌幹細胞可塑性の重要性
松元, 崇
https://doi.org/10.15017/1931780
出版情報：Kyushu University, 2017, 博士（医学）, 課程博士 バージョン：
権利関係：CC BY-NC-SA
氏 名 ： 松 元 崇
論 文 名 ：Doxyc ycline induces apoptosis via ER stress selectively to cells with a cancer ste m cell-like properties: importance of ste m ce ll plastic ity
（ ド キ シ サ イ ク リ ン は 癌 幹 細 胞 様 特 性 の あ る 細 胞 に 選 択 的 に 小 胞 体 ス ト レ ス を 与 え ア ポ ト ー シ ス を 誘 導 す る ： 癌 幹 細 胞 可 塑 性 の 重 要 性 ）
区 分 ： 甲
論 文 内 容 の 要 旨
固 形 癌 細 胞 の 集 団 の 中 に も 、幹 細 胞 に 多 く 見 ら れ る 遺 伝 子 を 発 現 す る 細 胞 が 存 在 す る 。 そ の よ う な 幹 細 胞 様 の 特 性 を 持 つ 癌 細 胞 が 、 化 学 ・ 放 射 線 療 法 に 抵 抗 性 を 示 し 、 転 移 や 再 発 に 寄 与 し て い る と の 癌 幹 細 胞 と い う 概 念 が 提 唱 さ れ て い る 。 し か し 、 そ の よ う な 癌 幹 細 胞 が 真 の 幹 細 胞 な の か は 必 ず し も 確 定 し て い な い 。 ま た 固 形 癌 の 微 小 環 境 に お け る そ の よ う な 癌 幹 細 胞 の 性 質 や 特 異 的 治 療 も 未 だ 明 確 で は な い 。
本 研 究 で は 、前 立 腺 癌 細 胞 株 P C-3 を 用 い た 非 接 着 性・球 形 培 養（Sphere-forming -assa y）
に お い て 、 癌 幹 細 胞 の 代 表 的 マ ー カ ー の 一 つ と さ れ る CD44v9 を 発 現 す る 細 胞 を 幹 細 胞 様 癌 細 胞 と し て 、 幹 細 胞 様 特 性 の 獲 得 及 び 抗 菌 薬 ド キ シ サ イ ク リ ン の 増 殖 阻 害 効 果 に つ い て 検 討 し た 。
Sphere 形 成 培 養 に お い て は 全 て の 細 胞 が 選 択 さ れ る こ と な く CD44v9 お よ び 幹 細 胞 に 特 徴 的 な 多 く の 遺 伝 子 を 発 現 し 、 抗 癌 剤 耐 性 を 示 し た が 、 培 養 環 境 を 元 に 戻 す と そ の 特 性 は 消 失 し た 。 つ ま り 、 こ の 細 胞 株 に お け る 幹 細 胞 様 特 性 の 発 現 は 可 逆 的 で あ り 、 培 養 環 境 に よ る 可 塑 性 が 示 さ れ た 。さ ら に マ ウ ス 異 種 移 植 モ デ ル で も 、CD44v9 発 現 の 可 塑 性 が 確 か め ら れ た 。
Sphere 形 成 細 胞 で は 酸 化 的 リ ン 酸 化 の 亢 進 や ミ ト コ ン ド リ ア と 小 胞 体 の 接 着 膜 (mitochondria-associa te d me mbrane : MAM)の 増 加 が 認 め ら れ 、幹 細 胞 様 癌 細 胞 の 新 た な 特 性 と 考 え ら れ た 。 ミ ト コ ン ド リ ア の リ ボ ソ ー ム も 標 的 と す る ド キ シ サ イ ク リ ン は ミ ト コ ン ド リ ア の 翻 訳 を 阻 害 し 、 Sphere 形 成 細 胞 特 異 的 に 小 胞 体 ス ト レ ス activating transcription factor 4 (ATF4) を 増 加 さ せ 、 続 い て p53-upregulated modulator of apoptosis(P UMA)依 存 的 な ア ポ ト ー シ ス を 誘 導 す る こ と を 初 め て 見 出 し た 。マ ウ ス 異 種 移 植 モ デ ル で も 、ド キ シ サ イ ク リ ン の CD44v9 陽 性 細 胞 に 対 す る 増 殖 抑 制 作 用 を 確 認 し た 。
本 研 究 に お い て 、 い わ ゆ る 固 形 癌 幹 細 胞 の 少 な く と も 一 部 は 、 微 小 環 境 に 依 存 し て 可 逆 的 に 幹 細 胞 様 特 性 を 示 す 細 胞 群 で あ る 可 能 性 を 示 す 新 し い 分 子 学 的 知 見 を 得 た 。 さ ら に 、 酸 化 的 リ ン 酸 化 が 癌 幹 細 胞 に 対 す る 新 た な 分 子 標 的 と な る 可 能 性 も 示 し た 。
