医療・介護関連肺炎に対するモキシフロキサシンの有効性と安全性に関する検討

医療・介護関連肺炎に対するモキシフロキサシンの

有効性と安全性に関する検討

山  啓

1）

_{・矢寺和博}

1）

_{・川波敏則}

1）

_{・鈴木 雄}

2）

_{・長神康雄}

1）

_・

赤田憲太朗

1）

_{・生越貴明}

3）

_{・徳山 晋}

4）

_{・長田周也}

1）

_{・井上直征}

4）

_・

野口真吾

1）

_{・西田千夏}

1）

_{・渡橋 剛}

3）

_{・吉田有吾}

5）

_{・川波由紀子}

1）

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田浦裕輔

2）

_{・石本裕士}

1）

_{・川尻龍典}

6）

_{・小畑秀登}

7）

_・

粟屋幸一

5）

_{・吉井千春}

3）

_・迎 寛

1） 1）_{産業医科大学医学部呼吸器内科学} 2）_{小倉記念病院呼吸器内科} 3）_{産業医科大学若松病院呼吸器内科} 4）_{九州労災病院内科} 5）_{北九州市立八幡病院内科} 6）_{鞍手町立病院呼吸器内科} 7）_{山口県済生会下関病院呼吸器科} （2013年7月25日受付） モキシフロキサシン （PR[LÀR[DFLQ0)/;） はグラム陽性および陰性菌に加えて嫌 気性菌に対する抗菌スペクトルを有するキノロン系抗菌薬である。これまでに， 0)/; の医療・介護関連肺炎 （1XUVLQJDQG+HDOWKFDUH$VVRFLDWHG3QHXPRQLD1+&$3） に対する有効性や安全性を前方視的に検討した報告はない。今回，肺炎の重症度分類 （$'523 分類）による重症度が軽症又は中等症のNHCAP症例に対する0)/;の有 効性と安全性を検討した。0)/;PJ を1日1回連日経口投与し，投与後の臨床症 状，炎症所見，胸部; 線写真所見などを総合的に評価し，0)/; 投与終了時の臨床効 果を判定した。結果として45例登録し，有効性安全性解析対象症例は40例（平均年 齢は74.1歳）で，このうち65歳以上の高齢者は82.5%を占めた。0)/;の平均投与 期間は7.1日で，有効率は87.5%であった。年齢別有効率は非高齢者85.7%，高齢者 87.9%，重症度別有効率では軽症91.7%，中等症85.7%であった。0)/;と因果関係 が否定できない有害事象は6例（肝機能障害3例，腎機能障害2例，下痢および乳房 緊満感1例）であった。肝機能障害および腎機能障害はいずれも軽度であり0)/;は 継続投与され，0)/; による治療終了後速やかに改善した。下痢および乳房緊満感を 認めた1例では0)/;の投与を中止し，その後は軽快した。 モキシフロキサシン（PR[LÀR[DFLQ0)/;）は 医 療・介 護 関 連 肺 炎（1XUVLQJDQG+HDOWKFDUH $VVRFLDWHG3QHXPRQLD1+&$3）に対して有効で あり，特に腎機能障害を有する患者でも比較的安

全に使用できることから，NHCAPの有用な治療 の選択肢となり得ると考えられた。 NHCAP は，欧米における医療ケア関連肺炎 （KHDOWKFDUHDVVRFLDWHGSQHXPRQLD+&$3）1）に該当し， 市中肺炎 （FRPPXQLW\DFTXLUHG SQHXPRQLD &$3） や 院 内 肺 炎 （KRVSLWDODFTXLUHGSQHXPRQLD+$3） に加えて，我が国特有の医療体系や医療保険およ び介護保険制度などを考慮した新しい肺炎のカテ ゴリーとして，2011年8月に日本呼吸器学会より 発表された医療・介護関連肺炎診療ガイドライン （以降，NHCAPガイドライン）の中で定義された ものである2）。NHCAPは全身状態（SHUIRUPDQFH VWDWXV36）が低下し，嚥下機能が障害された高齢 者に発症する誤嚥に伴う肺炎（誤嚥性肺炎）が主 たるものであるが，インフルエンザ感染，透析等 の血管内治療，免疫抑制薬や抗癌剤治療による日 和見感染なども危険因子であり，CAPと比較して 重症例が多く，死亡率や耐性菌の関与の頻度が高 いとされている3, 4, 5）。 0)/; は，グラム陽性および陰性菌に幅広い抗 菌スペクトラムを有し，誤嚥性肺炎の原因菌とし ても多い嫌気性菌や口腔常在菌に対しても殺菌的 な抗菌活性を示すレスピラトリーキノロン系抗菌 薬である6）。さらに，0)/; は良好な組織移行性 を有していることや，半減期が比較的長いため， 呼 吸 器 領 域 や 皮 膚 科 領 域 の 感 染 症 で1 日 1 回 PJ の経口投与の有効性と安全性が確認され ている7, 8）。また，高齢者では一般的に軽度の腎機 能低下を含めた腎機能障害を合併する頻度が高 く，腎排泄型の抗菌薬の投与の際には腎機能を考 慮 し た 用 量 調 節 が 必 要 と な る 場 合 が 多 い が， 0)/; は主に胆汁中に排泄されるため，高齢者や 腎機能障害患者への投与に際しても投与量の調整 は不要である。このような薬理学的特長から， 0)/; は高齢者に多く発症するNHCAP に対する 外来または在宅における治療薬としての有用性が 期待され，NHCAPガイドラインでは外来経口治 療薬の1つに推奨されているが2），NHCAPガイド ラインでのエビデンスレベルは「,9D」，0LQGV 推 奨グレードは「C1」であり2），NHCAP治療に関 して0)/; に関する十分なエビデンスがあると いうわけではない。 そこで今回，日本呼吸器学会の成人市中肺炎診 療ガイドライン9）の$'523 分類による肺炎の 重症度が軽症又は中等症のNHCAPの症例におけ る0)/; の有効性と安全性に関する前方視的な 検討を行った。

対象と方法

（1）対象 2011年4月∼2012年3月に産業医科大学呼吸器 内科および関連施設で外来または入院治療を行っ た20歳以上の肺炎患者のうち，後述するNHCAP の基準を満たすNHCAP患者で，文書による本人 又は代諾者による同意が得られ，成人市中肺炎診 療ガイドライン9）の$'523 分類による肺炎の 重症度が軽症又は中等症と判定された患者を対象 とした。なお，本研究は産業医科大学の倫理委員 会 の 承 認 を 受 け た 後 に 実 施 し た。NHCAP は， ①長期療養型病床群若しくは介護施設に入所して いる，②90日以内に病院を退院した，③介護を必 要とする高齢者・身障者，④通院にて継続的に血 管内治療（透析，抗菌薬，化学療法，免疫抑制薬 等による治療）を受けている，の定義の4つの項 目2）のうち，いずれか一つ以上の項目を満たす患 者とした。 （2）方法 解析調査対象例の年齢，性別，NHCAPの定義の 4つの項目，成人市中肺炎における$'523シス テムによる重症度分類，基礎疾患，0)/; の投与 量・投与期間，血液検査所見（白血球数；WBC, C 反応性蛋白；&53EORRGXUHDQLWURJHQ；BUN, 血清

クレアチニン；6FUDVSDUWDWHDPLQRWUDQVIHUDVH$67 DODQLQHDPLQRWUDQVIHUDVH$/7）について調査した。 年 齢 に つ い て は 英 国 胸 部 疾 患 学 会（%ULWLVK 7KRUDFLF6RFLHW\%76）が推奨する肺炎の重症度 の指標CURB 6510）をもとに，65歳未満を非高齢 者，65歳以上を高齢者と分類し，高齢者は更に75 歳未満と，75歳以上に分類した。0)/;の投与量 は原則PJ 日とするが，主治医の判断で減量 も可能とした。0)/; の臨床効果は，「呼吸器感 染症における新規抗菌薬の臨床評価法（第二版）」11） を用いて，①発熱，②胸部; 線陰影の明らかな改 善，③白血球数の正常化，④CRPの改善（最高値 の30%以下）の4項目のうち3項目以上を満たし， 3項目のみ満たす場合は残る 1項目に増悪がみら れない場合を「有効」と判定し，それ以外を「無 効」と判定した。喀痰検査が可能であった症例で は，0)/; 投与開始前に喀痰培養を行い，原因菌 の分離・同定を行った。 0)/; の 安 全 性 に つ い て は，腎 機 能（BUN， Scr），肝機能（AST，ALT）について，0)/;投 与開始後に施設基準値の上限を超える値を呈し， かつ0)/; 投与前が施設基準値内であった場合 に有害事象と判定した。また，その他の有害事象 の発現についても検討した。

結果

登録症例は45 例であったが，解析可能であっ た対象症例は40例であった（図1）。対象症例の患 者背景を表1に示す。解析不能の5症例はいずれ も投与後の検査項目不足であった（白血球数検査 不足2例，CRP検査不足3例）。 患者は男性21例（52.5%），女性19例（47.5%）， 平均年齢は74.1±17.0歳で，65歳以上の高齢者が 82.5%を占めた。NHCAPのリスク因子としては， 「介 護 を 必 要 と す る 高 齢 者・身 障 者」が17 例 （42.5%）と最も多く，次いで「90日以内に病院を 退院した」が15例（37.5%）であった。$'523 分類による肺炎の重症度は軽症11例（27.5%），中 等症29例（72.5%）であった。37例（92.5%）が 慢性呼吸器疾患，中枢神経系疾患，心疾患，高血 圧症，糖尿病，悪性腫瘍などの基礎疾患を有して いた。 0)/; の投与期間と投与量を表2に示す。平均 投与期間は7.1 日であった。投与量は PJ 日 が38例（95.0%），PJ日が2例（5.0%）であ り，PJ 日投与の理由としては，1 例が 75 歳 以上の高齢者，1例が腎機能低下であった。35例 （87.5%）で肺炎の治癒により0)/;の投与が終了 され，無効（4例），有害事象の発現（1例）によ り計5例（12.5%）が0)/;投与を中止された。 0)/; の臨床効果については，40例全体の有効 率は87.5% （例）で，投与量別ではPJ日 投与で86.8% （例），PJ日投与で100.0% （ 例）であった。年齢別の有効率は，65歳未満 の非高齢者で85.7%（例），65歳以上の高齢者 で87.9%（例）であった。さらに，$'523 分類による肺炎の重症度別の有効率は軽症91.7% （ 例），中等症85.7%（ 例）であった。 入院・外来区分別の有効率は入院80.0%（ 例），外来92.0%（例）で，外来患者に比べ て入院患者の有効率はやや低かったが，両群に有 意差はなかった（表3）。無効と判定された5例の 理由の内訳は，胸部; 線陰影の明らかな改善なし 図1. 登録症例，解析対象症例

3例，白血球数の正常化なし 3例，CRPの改善な し4例であり，発熱については全例で改善を認め

ていた（表4）。

喀痰検査が可能であった20 例について細菌学

的検査を実施し，全例から細菌が分離された。内 訳はMoraxella catarrhalis （2例）， Pseudomonas

aeruginosa （2例）， ĮStreptococcus （2例）， Streptococcus pneumoniae （1例）， Haemophilus

influenzae （1例）， Klebsiella pneumoniae （1例），

Corynebacterium VS（1例）， AcinetobacterVS （1 例），複数菌培養6例，菌名不明3例であった（表5）。 0)/; 投与前後の肝機能および腎機能検査値 の推移をそれぞれ図2，図 3 に示す。肝機能は 2 例，腎機能は1例で投与後の検査値が欠落してい たため，それぞれ38例，39例で解析した。0)/; 投与後の臨床検査値異常（基準値上限の2倍以上 表1. 患者背景（有効性解析対象症例：N=40）

表2. MFLX投与状況（有効性解析対象症例：N=40）

表3. 投与終了における各層別臨床効果（有効性解析対象例：N=40）

表5. 喀痰培養結果（N=20）

に上昇）が8例10件であり，内訳はALT上昇1件， BUN上昇2件，Scr上昇7件であったが，いずれも 0)/; 投与前から基準値を超えていた。各臨床検

査値については，0)/; 投与前に基準値内であっ

たものが0)/; 投与後に基準値を超えたものは それぞれAST 2例，ALT 2例，BUN 1例，Scr 1例

であったが，投与後に基準値上限の2倍以上に上 昇した症例は認められず，いずれも0)/; 投与終 了後に速やかに基準値内に改善した。一方で投与 前に基準値上限を超えていた症例においても， 0)/; 投 与 前 後 で 統 計 学 的 な 差 は 認 め ら れ な かった。その他については，1例で下痢及び乳房 緊満感の有害事象が発現し，投与を中止した。な お，今回の検討では0)/; 投与による血糖値の異 常は認められなかった。

考察

今回の検討では，NHCAPに対する0)/;の有 効率は87.5％であった。伊藤12）は0)/; により 外 来 治 療 さ れ た 肺 炎 の 連 続 調 査 に お い て， NHCAP患者（10例）に対する0)/;の有効率は 90%であったことを報告しているが，今回の検討 における外来治療を行った25 症例の有効率は 92.0％であり（表3），有効率は同様であった。ま た以前の我々の$'523 分類における軽症又は 中 等 症 の 肺 炎 患 者 に 対 す る ガ レ ノ キ サ シ ン （*51;）およびシタフロキサシン（67);）の有 効性を検討した臨床研究について後方視的解析の 中でのNHCAP患者に対する*51;および67); の有効率は各々93.8%，96.5%であり13），*51; や67); の有効率と比較しても同様な治療効果で あると考えられた。 図3. MFLX投与前後での腎機能の変化

今回の研究で喀痰培養が実施できた20 例では，

P. aeruginosa, Staphylococcus aureus, K. pneumoniae

などが検出された（表5）。誤嚥性肺炎が多いと考 えられるNHCAP症例での検討にも関わらず嫌気 性菌は分離されなかったのは，喀痰の喀出が困難 な高齢者が多いために，良質な検体としての喀痰 を得ることが困難だったことや，喀痰検査で嫌気 培養が行われなかったことが原因であると考えら れた。 今回の検討において，0)/; 無効例が40例中5 例（12.5%）に認められたが，その内訳は，慢性 下気道感染に合併した肺炎，肺非結核性抗酸菌症 に合併した肺炎，脳出血後日常生活動作（$'/） が低下した患者に生じた肺炎，肺癌，廃用症候群 に合併した肺炎，脳出血後0HWKLFLOOLQUHVLVWDQWS. aureus （056$）保菌状態に合併した肺炎がそれ ぞれ1 例ずつであった（表 4）。1 例目は，0)/; にて一旦改善を認めたものの中止後3日目に再度 増悪し，*51; に変更し改善を認めている。喀痰 より原因菌と推定された P. aeruginosa のキノロ ン系薬剤に対する感受性は保たれていたため，こ れ ら の 薬 剤 の 抗 菌 ス ペ ク ト ラ ム を 考 え る と， 0)/; の投与期間が十分でなかったことが再増 悪の原因と考えられた。2例目は，0)/;にて胸 部画像上やや改善したが，改善が乏しかったため *51; に変更されたが，それ以上の胸部画像上の 改善を認めず，慢性下気道感染の因子が影響して いる可能性が考えられた。なお，3∼5例目の投与 後の詳細は不明であった。 安全性について，肝機能および腎機能障害につ いては，0)/; 投与後の臨床検査値が基準値上限 の2倍以上に上昇したものが8例10件認められた が，いずれも0)/; 投与前から臨床検査値は基準 値を超えていた。また，0)/; 投与前に基準値内 で あ っ た も の が 投 与 後 に 基 準 値 を 超 え た の は AST 2例，ALT 2例，BUN 1例，Scr 1例で認めら

れたが，投与後に基準値上限の2倍以上に上昇し た症例は認められず，いずれも0)/; 投与終了後 に速やかに基準値内に改善した。これらのことか ら，0)/; 投与による肝機能や腎機能への影響は 少ないと考えられた。さらに，腎機能については， 投与前にScr値が基準値を超えていた17症例（透 析患者2例含む）は，全例でPJ日投与が行わ れたが，投与前後でScr 値の有意な上昇はなく， 17例中16例（94.1%）に有効であった。0)/;は 腎排泄ではないため投与量の調整は不要であり， 高齢者や腎機能障害患者に対して使用しやすく， 効果も十分期待できると考えられた。 今回の我々の検討結果において，軽症または中 等症のNHCAPを治療する際に，0)/;は有効か つ安全に使用できる治療選択薬となる可能性が示 唆された。 利益相反自己申告：研究費はバイエル薬品（株） か ら 提 供 さ れ た。著者 迎 寛 は 富 士 フ イ ル ム ファーマ（株）から資金提供を受けている。

参考文献

1） $PHULFDQ 7KRUDFLF 6RFLHW\ DQG ,QIHFWLRXV 'LVHDVHV6RFLHW\RI$PHULFD*XLGHOLQHVIRUWKH PDQDJHPHQW RI DGXOWV ZLWK KRVSLWDODFTXLUHG YHQWLODWRUDVVRFLDWHG DQG KHDOWKFDUHDVVRFLDWHG SQHXPRQLD$P-5HVSLU&ULW&DUH0HG 388∼416, 2005 2）日 本 呼 吸 器 学 会，医 療・介 護 関 連 肺 炎 （NHCAP）診療ガイドライン作成委員会：医 療・介護関連肺炎診療ガイドライン。日本呼 吸器学会，東京，2011

3） ISHIDA7+TACHIBANA, A. ITO, et al.&OLQLFDO

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&KHPRWKHU 3XEOLVKHG RQOLQH  1RYHPEHU 2012 （'2,V）. 5） FUKUYAMA+6YAMASHIRO, H. TAMAKI, et al.

$ SURVSHFWLYH FRPSDULVRQ RI QXUVLQJ DQG KHDOWKFDUHDVVRFLDWHG SQHXPRQLD（NHCAP） ZLWKFRPPXQLW\DFTXLUHGSQHXPRQLD（CAP）. J. ,QIHFW&KHPRWKHU3XEOLVKHGRQOLQH-DQXDU\ 2013 （'2,V）. 6）高 畑 正 裕，福 田 淑 子，二 口 直 子，他： *DUHQR[DFLQのin vitro抗菌活性。日本化学療 法学会雑誌55（6）∼20, 2007 7）小林宏行，青木信樹，二木芳人，他：呼吸器 感 染 症 に 対 す るBAY12–8039 （PR[LÀR[DFLQ） の第III相臨床試験。日本化学療法学会雑誌53 （6）∼59, 2005 8）荒田次郎，渡辺晋一，宮地良樹，他：%$< 8039 （PR[LÀR[DFLQ）の皮膚科領域感染症に対 する第III相臨床試験。日本化学療法学会雑誌 53（6）∼73, 2005 9）日本呼吸器学会。呼吸器感染症に関するガイ ドライン作成委員会：成人市中肺炎診療ガイ ドライン。日本呼吸器学会，東京，2007 10） LIM:600VANDER EERDEN, R. LAING, et

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