保存期腎不全におけるリコンビナント　ヒト　エリスロポイエチンの腎機能に及ぼす影響

原

著

〔東女医大誌 第64巻 第3号頁198∼207平成6年3月〕

保存期腎不全におけるリコソビナント

ヒト

エリスロポイエチソの腎機能に及ぼす影響

東京女子医科大学 第四内科学教室（主任 二瓶 宏教授）

      ヤマ    ダ    ユ     キ        山  田 由 紀 （受付 平成5年11月16日）

Ef正ect of Recombinant Huma血Erythropoietin oll Renal Function in

      Pre・dialysis Patiellts and Uremic Rats        Yuki YAMADA Department of Medicine（Director：Prof． Hiroshi NIHEI）， Kidney Center，        Tokyo Women’s Medical College    The administration of recombinant human erythropoietin（rHuEPO）has been generally accepted as an effective treatment for hemodialysis patients。 However， there is concern that correcting anemia may accelerate the progression of renalδysfunction in pre−dialysis patients． Therefore， we investigat・ ed whether the long・term administration of rHuEPO to pre・dialysis patients and an experi：nental model of renal failure influence the deterioration of residual renal function．    To assess the effect of rHuEPO on renal function in pre−dialysis patients， the slopes of the regression lines of the reciprocal serum creatinine were examined for 17．4 months量n 10 pre−dialysis outpatients in our hospita1． rHuEPO was given subcutaneously at a dose of 6，000∼9，000 U once every two weeks． There were no significant differences in renal function before and after erythropoietin therapy in 7 patients， whereas 2 patients showed statistically significant increasesl    Nephrectomiz6d Wistar rats with cryosurgery were used as experimental models of renal failure， which were divided into three groups：an anemia group， an EPO group and a control group． Seven

weeks after the surgery， glomerular filtration rate（GFR）and renal plasma flow（RPF）were

investigated． GFR and RPF were lower in the EPO group and the anemia group than in the control group。 Although the clinical administration of rHuEPO tended to preserve residual renal functiop in pre−dialys三s patients， rHuEPO caused the progression of renal dysfunction in animal models． This discrepancy might be due to the． differences in．the rnechanism Of renal failure and hyperfiltration with acute increase of hematocrit（Ht）in animal models．    In conclusion， rHuEPO is highly efficient in the treatment of anemia in pre・dialysis patients． However， we should pay close attention．to the dose of rHuEPO， the frequency of it忠administration and the target Ht level in order to preserve residual renal function in patients w五th renal failure．        緒  ．言

 慢性腎不全患者においては腎臓の排泄器官とし

ての機能低下とともに，内分泌器官としての機能

低下が問題となる．いわゆる腎性貧血については，

腎臓でのエリスロポイエチン（EPO）産生の低下

がもっとも大きな原因である．1985年Linらによ

りEPOのクローニングに成功し1），本邦では1990

年4月より血液透析患者の貧血治療薬として保険

適応となって以来，．透析患者の貧血はリコンビナ

ント・ヒトEPO（rHuEPO）の投与により飛躍的

に改善され，患者の．quality of life（QOL），自覚 症状などの問題は解決されつつある2）∼5）．

一198一

 また，保存期腎不全の患者においては，阻害物

質が存在するためEPOに充分反応しない可能性

があるが，多くの症例で透析患者と同等の量で充

分な効果が期待できるという報告が増えてい

る6）心9）．

 一方，5／6ラヅト腎摘モ・デルにおいて，EPOによ

る貧血の改善が残腎機能の低下を加速するという

報告10）∼12）がある反面，臨床試験ではSchwartsら

の腎機能を低下させるという報告13）以外は，影響

を及ぼさないという報告が多い14）∼17）．しかし，い

ずれの場合もrHuEPOの短期投与による報告が

多く，長期投与による腎機能への影響に関する検

討は少ない’8）∼20）．

 本研究は，外来通院中の保存期腎不全患者およ

びcryosurgeryによるラット慢性腎不全モデル

に対してrHuEPOを長期投与し，腎機能への影

響を再検討した．

       対象および方法

 1．臨床試験

 対象は当科に外来通院中の保存期慢性腎不全患

者10名で，rHuEPO投与開始前のHt値が30％未

満の症例とした．性別は男9名，女1名で平均年

齢は61．3歳であった．原疾患は，慢性糸球体腎炎

9例，糖尿病1例であった．rHuEPO開始時の平

均のクレアチニン（Cr）値は5．5mg／dlで，降圧剤

を投与されていた症例は10例中7例であった．表

1に全症例のプロフィールを示す．

 rHuEPO 3，000∼9，000単位を，1週間または2

週間に1回皮下投与，または静脈内投与後皮下投

表1 エリスロポイエチン開始時の患者のプロフィール

No

年齢 性別 原疾患 Cr（mg／dl） 降圧剤の有無 1 59

M

CGN

6．2 有 2 76

M

_CGN

3．8 無 3 65

M

_CGN

4．2 有 4 47

M

CGN

2．3 無 5 74

M

CGN

7．2 有 6 61

M

DM

7．3 有 7 72

M

_CGN 1 4．0 ． 有 8 58

M

_CGN

7．0 有 9 33

M

CGN

6．1 無 10 68

_F

CGN

6．6 有 CGN：慢性糸球体腎炎， DM：糖尿病．

与を施行した．外来受診時，全身倦怠感や食欲不

振などの自覚症状の変化，血圧および血清Crを

チェックし，1ヵ月毎のCrのデータより1／Crの

グラフを作成した．rHuEPO投与前後の回帰直線

の傾きの差ゐ検定は，analysis of covariance21）を

用いp値0．05以下を有意差ありと判定した．「その

結果より腎機能の進行度を「改善」「不変」「増悪」

の3段階で比較検討した．

 2．動物実験

 日本チャールズリバー社より購入した8週齢の

雄性ウイスターラットを用いた．飼料は標準食

（Na含有量410mg／100g，日本クレア株式会社）を

与え，飼料摂取および飲水は自由とした．慢性腎

不全モデルは，以下のようにして作製した．8週

前でpentobarbital（Nembutal⑧，50mg／kg体重）

の腹腔内麻酔後，左側腹部に縦切開を加え左腎を

露出し，熊野らのcryosurgery法22）に準じ約40秒

液体窒素に浸した棒状銅線（1×1×15cm）の先端

で圧迫接触させた後，出血のないことを確認し切

開部を縫合した．1週間後，再びpentobarbital

（Nembutal⑭，50mg／kg体重）で腹腔内麻酔後，

右側腹部を縦切開して右腎臓を露出し，周囲の脂

肪組織と副腎を剥離後，腎門部で腎動静脈と尿管

を結紮切離し右腎臓を摘出した．その1週間後，

ラットを以下のように3群に分類した．

 ANEMIA群（n＝6） 週2回，1回2mlから3

mlの脱血を行った．

 EPO群（n羅8） 1湯あたりrHuEPO 60単位

を週2回皮下投与した．

 CONTROL群（n；8） cryosurgeryと対側の

腎摘のみ行った．

 いずれの群も1，3，5，7週目で体重，収縮

期血圧（systolic blood pressure：SBP）とヘマ

トクリット（Ht）を測定した． SBPはラットを，

37℃，30分間preheating boxに入れ，無麻酔，無

拘束の覚醒下にtail cuff法にて測定した．また，

Ht測定用の血液は，エーテル麻酔下で尾動脈よ

り採取した．7週目（16週齢）で10％sodium

thiobutabarbital（lnactin⑧，100mg／kg体重）に

よる腹腔内麻酔下に気管切開にて気道を確保し，

恒：温テーブル上でclearance studyを行った．右

頸静脈にポリエチレンチューブを挿入し，0．9％

inulin（IN），0．15％para−aminohippurate（PAH），

1回目annitolを含む0．9％NaCl溶液を1．5ml／

100g体重／hrで持続静脈内投与した．右大腿動脈

にカニューレを挿入し採血ラインとした．また右

大腿静脈にもカニューレを挿入し，採血した血液

と同：量（0．8m1）のうヅト新鮮全血を補った．膀胱

カテーテルにて採尿を行った．持続静脈内投与開

始60分後より30分間毎に2回採尿し，その中間点

で採血を行った．血中，尿中のIN， PAHはanth・

rone法，β一dietyl amino ethyl一γ一naphthylamin

oxalate法を用いた．既報23）のごとく，glomerular

五1tration rate（GFR）はinulin clearance， renaI

plasma且ow（RPF）はPAH clearanceで算出し

た．Filtration fraction（FF）はGFR／RPFで求

めた．7週目で各群の腎を摘出後，periodic acid・

Schif6（PAS）染色を施行し光学顕微鏡で病理組織

学的検討を行った．結果は平均値±標準偏差で表

し，one way analysis of variance（ANOVA）

で検定後p値0．05以下を：有意差ありと判定した．

各群山の有意差はScheffeの方法で検討した．

 以上の実験はヘルシンキ宣言および東京女子医

科大学の実験動物に関する規程に基づいて施行し

た．

         結  果

 1．臨床試験

 EPO投与の平均観察期聞は17．4±15．5カ，月で，

反応例（10例中9例）は，全身倦怠感や食欲不振

などの貧血による自覚症状の著明な改善を認め

た．投与前の平均Htは24．1±1．9％，投与後は

29．4±2．8％であった．症例9は反応不良であり，

3ヵ月後に透析導入どなった．また，反応良好で

透析導入となった症例は，症例5，6，7，8，

10め5例でありCr gmg／dl以上でrHμEPOに対

する反応が不良となった．10例中3例，rHuEPO

開始後3ヵ月以内に，降圧剤が必要となったり投

与量を増量したが，いずれもコントロール良好で

あった（表2）．rHuEPO投与前後の1／Crの傾き

は，2例が改善，7例が不変，1例が増悪であっ

た．rHuEPO反応不良の症例9は，不変例であり，

早期に透析導入となった．また，増悪例の症例10

表2 貧血に対するエリスロポイエチンの効果

No

経過観察の期間

前Ht

i％）

後Ht

i％） 維持量（u）

降圧剤

摎ﾊ

転帰 1 _37ヵ月 23．1 30．0 3，0001／2w 無 一 2 _39ヵ月 23．8 33．1 3，0001／2w 無 _一 3 _8ヵ月 20．6 26．2 6．0001／2w 有 ｝ 4 _40ヵ月 23．7 29．0 9，0001／2w 無 _一 5 _21カ月 26．0

3L2

6，0001／2w 無 透析 6 _8ヵ月 23．・8 28．8 6，0001／2w 無 透析 7 _9ヵ月 23．9 29．3 3，0001／2w 有 透析 8 _4ヵ月 22．5 27．2 3，0001／w 無 透析 9 _3カ月 26．5 25．0 6，0001／w 有 透析 10 _5ヵ月 26．6 33．9 3，0001／w 無 透析 ：透析導入前の保存期腎不全， 表3 腎機能に対するエリスロポイエチンの影響

No

EPO前傾ぎ

EPO後傾ぎ

進行度 1 一〇，00949 一〇．00034 改善 2 一〇．02178 一〇．00166 改善 3 一〇．01566 一〇．00873 不変 4 一〇．00619 一〇．00150 不変 5 一〇．00304 一〇．00290 不変 6 一〇．00417 一〇．00435 不変 7 一〇．01150 一〇．00754 不変 8 一〇．01289 一〇．01260 不変 9 一〇．01262 一〇．02743 不変 10 0．00008 一〇．00385 増悪

はEPOに対する反応も良く，降圧剤の増量もな

かった（表3）．改善（症例2），不変（症例6），

増悪（症例10）の代表例を示す（図1）．

 2．動物実1験

 1）体重

 図2に示すように，経過中EPO群で他の2群

に比し体重増加傾向を認めた．3週でEPO群と

CONTROL群およびANEMIA群の間に17週

ではEPO群とANEMIA群の間に有意差を認め

た．

 2）Ht

 EPO群は3週目で他の2群に比し有意なHt

の上昇を認めた．CONTROL群とANEMIA群

の間には有意差を認めなかった（図3）．EPO群で

は1週目38．6±1．5％，3週目53．4±2．4％，5週

目56．0±4．1％，7週目55．8±6．6％であった．

CONTROL群では1週目40．0±0．6％，3週目

一200一

A

1／Cr 0．8 0．7 0．6

05

0．4 0．3 0．2 0，1 o．o 回 回  b③fore EPO X  during EPO 0  10  20  30  40  50  60  70 

80

      months

Wt（9） 450 400 350 300 250

11Cr

0．30 200

B

150 ＃  ＋ 一一香[一@ Epo 一一一_{Z一噛  α㎜} 一一?鼈黶@ ANEMIA 俘：pくO．05EPO VS． CONTROL ＋：pく0，05EPO VS， ANEMA 0．25 0．20 0．15 O．10 口   ’・回 ・回 回  before EPO 冨  during EPO 十 凹 0

51015202530

      months

o H重（％） 65 60 55『

11Cr

0，18 50 0．16 0．14 CO．12 O．10 45 回 回回 。回   回     x誕 日  beずore EPO 翼  during EPO 翼 駕x 40 35 30 1 0．08 2 3 4 5

図2 各群の体重の変化

一一㊧黶@  日℃ 州レー一  ㏄㎜ 一一一Q一一  ANEMIA ＃：p《0．05EPO VS． CONTROL ＋：p＜0．05EPO VS． ANEMIA       拝 ＋ α06 霧 零 6 7 ＃ ＋ 8 weeks

x

0 5

_{10  15  20  25  30}

      months

図1 各群の代表例

A：改善例（症例2），B：不変例（症例6）， C：増悪 0 1 2 3 4 5 6 _{7    8}   Wegks

図3 各群のヘマトクリット（Ht）の経過

例（症例10）．

．37．7±4．0％，5週目40．8±3．4％，7週目41．8±

2．0％であった．ANEMIA群では1週目40．0±

1，6％，3週目，37．0±2．8％，5週目37．7±3．6％，

7週目39．7±2．3％であった．EPO群では7週目

以降に，急速にHtの低下が認められた．

 3）BP

BP（mmHg｝ 190 480 170 160 150 140 130 120 110 ＃ ＃ 一一 一一  日＝O 一一怐E一一  C㎜

一  ANEMIA

＃：pく0．05EPO VS． ANEMIA ＋：pく0，05CONTROしVS． AN［≡MIA 拶 ＋ GFR（ml／min／100gBW）    0．3

A

0．2 0．1    0．O       ANEMIA RPF（ml／min／100gBW） 1．2 ＃ ＃ ’ ’ ’ ’ ” 、 、 、 、 、 、 ’ ’ ’ ’ ” 、 馬L 、 、 、 、 ’ ’ ’ ” ノ A 、 、 、 、 、 f ’ ’ ’ ” ＃＝P〈0．05 、 、 、 、 、 、 ’ ’ ’ ’ ” 、 、 、 、 、 、 ’ ’ ’ ’ ” 、 、 、 、 、 、 ’ ’ ’ ’ ” 、 、 、 、 、 、 ’ ’ ’ ’ ” 、 、 、 、 、 、 ’ ’ ’ ’ ” ’ ’ ’ ’ ” 、 、 、 、 、 、 、 ㌔ 、 、 、 、 、 ’ ’ ’ ’ ” ’ ’ ” ！ ’ ’ ’ ’ ’ ” 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ’ ’ ’ ’ ” ’ ” ノ ” ’ ’ ’ ’ ” 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ’ ” ノ ” ’ ’ ’ ’ ” ’ ’ ’ ’ ” 、 ㌔ 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ’ ’ ’ ’ ” ’ ’ ’ ’ ” ’ ’ ’ ’ ” 、 、 、．、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ’ ’ ’ ’ ” ’ ’ ’ ’ ” ’ ’ ’ ’ ” 、 、 、 、 、 、 f ’ ” ノ ’ f ’ ’ ’ ”、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、f ’ ’ ’ ” 、 、 、 、 、  、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ’ ’ ’ ’ ” ’ ’ ’ ” ノ ．’ ’ ’ ’ ” 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ’ ’ ’ ’ ” ’ ’ ’ ’ ” ’ ノ ’ ’ ” 、 馬L 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ’ ’ ’ ’ ” ’ ” ！ ” ’ ’ ’ ’ ” 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ’ ’ ’ ’ ”、 、 、 馬L 「」 、 ’ ノ ’ ’ ”、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、’ ’ ’ ’ ” ’ ノ ’ ’ ” ’ ” ノ ” ’ ’ ’ ’ ” 、 、 、 、 、 、 、 、 馬」 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ’ ’ ’ ’ ” ’ ’ ’ ’ ” ’ ’ ’ ’ ” 、 、 、 、 、 、 、 ㍉ 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ’ ’ ’ ’ ” ’ ’ ’ ’ ” ’ ’ ’ ’ ” CONTROL EPO 0    1 2    3    4    5    6

図4 各回の血圧の変化

7    8   Weeks

 EPO群では3週目以降にANEMIA群に比し

有意なBPの一上昇を認めた． EPO群とCON−

TROL群の間には有意差を認めず， CONTROL

群とANEMIA群の間には7週目で有意差を認

めた（図4）．EPO群では1週目135．0±9．7

mmHg，3週目165．6±10．3mmHg，5週目

171．6±11．7mmHg，7週目180．9±8．2mmHgで

あった．CONTROL群では．1週目129．7±10．8

mmHg，3週目157．8±2．4mmHg，5週目170．3±

14．9mmHg，7週目178．0±9．1mmHgであった．

ANEMIA群では1週目131．3±8．8mmHg，3週

目149．3±7．8mmHg，5週目153．3士4．6mmHg，

7週目156．0±7．2mmHgであった．

 4）GFR

 EPO群とANEMIA群はCONTROL群に比

し有意なGFRの低下を認めた（図5A）． EPO群

は0．17±0．02ml／min／100g体重， ANEMIA群は

0．16±0．02ml／min／100g体重， CONTROL群は

0．26±0．03ml／min／100g体重であった．

 5）RPF

 EPO群とANEMIA群はCONTROL群と比

べ有意な低下を認めた（図5B）． EPO群は0．70士

0．12ml／min／100g体重， ANEMIA群は0．67±

0．07ml／min／100g体重， CONTROL群は0。95±

一202一

B

C

1．0 0．8 0．6 0．4 0．2． FF 0．30 0，20 0．10

ANEMIA CONTROL EPO

ANEMIA

図5

00NTROL EPO        各群の腎機能に与える影響

A：糸球体濾過値（GFR）の比較， B：腎血漿流量

（RPF）の比較， C：濾過率（FF）の比較．

図6 各群の腎組織の光顕像（PAS染色，×200）

A：ANEMIA群， B：CONTROL群， C＝EPO群．

0．14ml／lnin／100g体重であった．

 6）FF

 CONTROL群に比しANEMIA群とEPO群

ではFFの低下傾向がみられたが有意差はなかっ

た（図5C）， EPO群は0．24±0．03， ANEMIA群

は0．23±0．02，CONTROL群は0．28±0．03で

あった．

 7）病理学的検討

 図6に各群の代表的な糸球体のPAS染色写真

（×200）を示す．CONTROL群（B）では軽度の

硬化所見を認めるもほぼ正常の糸球体像を示し

た．EPO群（C）ではCONTROL群に比し糸球体

の代償性肥大が認められた．ANEMIA群（A）で

は糸球体虚脱が散見された．

         考  察

 rHuEPOは透析患者の腎性貧血に著効を示す

ことが明らかになり，腎性貧血の主因がEPOの

相対的欠乏と，欠乏下に顕在化する尿毒症性物質

の骨髄造血阻害作用にあることが証明されてい

る．保存期腎不全患者の腎性貧血に対しても

rHuEPOが有効であることが報告されるように

なってきた6）∼9）が，残腎機能に対する悪影響が懸

念され，rHuEPO投与に対する消極的意見もみら

れる’3）．そこで筆者らは保存期腎不全患者に

rHuEPOを長期投与し残腎機能への影響を再評

価するとともに，cryosurgeryによる慢性腎不全

モデルを用いてrHuEPOの長期投与による腎機

能の変化を観察した．

 現在までに，保存期腎不全患者のrHuEPO投

与に関する報告はいずれも短期投与の成績が多

い．長期投与例としては平均14．3ヵ月投与した椿

原らの報告を除けば極めて少ない．したがって，

今回は椿原ら19）の結果と比較検討した．椿原らは，

残腎機能が極めて三値である症例において，

rHuEPO投与後に急激な腎機能増悪を示したと

報告しているが，今回著者らの検討で増悪した症

例10は，他と比べ残腎機能が低下しているとは言

えなかった．椿原らの症例は，Htの上昇が十分で

なく，rHuEPO投与と腎機能増悪の関係は明らか

ではない．症例10はrHuEPOに対する反応も良

好で，尿中尿素窒素量から判断しても食事療法は

守られており，降圧剤の増量もなく血圧もコント

ロール良好であったことより，rHuEPOによる腎

機能障害も否定できなかった．また，椿原らの報

告では，改善例を8例中3例に認め，改善例は高

齢者に多く心機能の改善が影響したのではないか

と考察しているが，今回の検討では改善例のうち

症例2のみが76歳と高齢であった．症例2はCr

に比べHtの低下が著しく，降圧剤の投与なしに

SBPが130mmHg以下にコントロールされてお

り，改善例の症例1も降圧剤の投与は受けていた

が，血圧が130mmHg台と安定していたことが特

徴的であった．さらに，3，000単位を2週に1回投

与という極めて少量でHt 30％以上に保たれてい

た．早期に透析導入となった症例8や9も，1／Cr

の傾きからはrHuEPO投与が腎機能を増悪した

とは考えにくく自然経過と思われた．以上より，

rHuEPOによる腎機能増悪を疑う症例は1例

あったが，多くは残腎機能に影響を与えず，むし

ろ改善した症例もあるという結果を得た．rHu−

EPOの投与量としては，椿原らの報告では6，000

単位（1回／週）の初期投与に加え6，000単位（1

回／2週）維持投与が多かったが，筆者らの検討で

も6，000単位（1回／2週）に続いて6，000から9，000

単位（1回／2週）維持投与の患者が多く，比較的

少量でも反応し，2週目に1回投与の外来患者に

も十分効果が期待できると思われた．

 しかし臨床例では，年齢，原疾患，合併症の有

無および腎機能等を同程度にそろえにくく，対照

をおきにくい点で比較がむずかしい．よって，今

回cryQsurgeryによる慢性腎不全モデルを用い

てrHuEPOの腎機能に与える影響を観察した．

 まず，筆者らが用いた実験モデルとGarciaら

のモデル10）の違いについて触れる．ANEMIA群

においてCr 1．5mg／dl以上のラットでの血圧の

上昇が著しいため評価が困難で，比較的軽度の腎

機能障害モデルを作製した．観察期間は，術後7

週目以降にEPO群で急速にHtが低下したため，

7週目にclearance studyを施行した．今回

ANEMIA群のHtに関しては， Garciaらの報告

では低鼠食を与えていたためHtは30∼34％で

あったが，筆者らのモデルでは38∼42％であった．

またEPO群は投与開始後3週目でHt 50％を越

え，その後50％以上を保持した．BPに関しては，

今回EPO群で165．6∼180．9mmHgであり， Gar・

ciaらのEPO群では腎動脈結紮後6週目で， SBP

が200mmHg以上となっている．このBP間の差

は，腎機能障害の強弱に加えて，腎動脈結紮によ

る血流障害とcryosurgeryによる腎皮質障害と

いう手技上の違いが考えられる．また，動物の実

験において，Htと血圧の関係は短期であればHt

は末梢血管抵抗とパラレルな関係であり，心拍出

量の代償的な変化のため血圧は変わらず，慢性的

にHtが変化する際，高血圧動物においてのみ血

圧に影響を与えるという報告もあるこどより24），

Munich WistarとWistarの種の違いが想像でき

る．

 以上のような背景にもとづいて実験的腎不全に

おけるrHuEPOの腎機能への影響について考察

する．Garciaらの実験では，貧血の改善は腎機能

の増悪因子となる可能性が示唆されている．これ

らの腎不全ラットによる実験では，rHuEPO投与

による貧血の急速な：改善に伴い，平均動脈圧，糸

球体内圧が著明に上昇しており，これによって糸

球体硬化が促進されたものと考えられる．実際に

Htの変化は，腎血行動態，糸球体濾過圧および腎

乳頭部血流に影響をあたえることが知られてい

る25）．今回はEPO群でCONTROL群に比し35％

のGFR低下，26％のRPF低下を認めた．過去の

動物実験においても，HtとRPFは逆比例し多血

症の場合，RPFよりGFRの低下の方が少ないた

めFFは上昇するという報告が多い．今回はGFR

の低下が著しくCONTROL群と比較しFFの低

下を認めた．このようなEPO群でみられた腎機

能増悪に関しては，相対的循環血漿量の低下また

CONTROL群と比較し血圧に有意差が認められ

なかったことより，血圧に影響がない範囲ではあ

るが末梢血管抵抗の増加や血液粘稠度の増加が考

えられた．また，Ht上昇による血液粘稠度の増加

はレニン・アンギオテンシン系を活性化するとい

う報告もあることから26）27），血管作動性物質の関

与も疑われた．このことはEPO群がら得られた

組織において，糸球体にhyper丘1trationを思わせ

一204一

る所見がみられたことからも推定できる．

 GarciaらのANEMIA群では，輸出細動脈の血

管抵抗の低下により，糸球体血漿流量がGFRよ

り増加しFFが低下するため腎機能が保持される

と考えられた．今回ANEMIA群で有意にCON−

TROL群よりGFRが幽幽を示した原因として

は，CONTROL群とANEMIA群はHtに関し有

意差を認めなかったこと，血圧に関しては，高値

を示したCONTROL群の方がGFRが高値で

あったことより，このモデルでは，むしろ血圧の

低下が腎機能増悪に関与していると思われた．ま

たclearance studyの時期が虚血後4日以上経過

しており循環血漿量低下は考えにくい．さらに腎

循環は，血液喪失に対してきわめて敏感であり，

全身の血圧を減少させないような比較的少ない出

血でざえ腎血流量の著明な減少を来し，腎血流量

の減少は皮膚表層に向かう血流量が選択的に減少

するという報告もある28）．以上より皮質表層の障

害の強いcryosurgeryにより脱血を行った今回

のモデルでは，この変化が強く出たためGFRと

RPFの低下を来したことも考慮された． Garcia

らの報告は単一ネフロンGFRの比較であり，腎

内における糸球体濾過の不均一性より全体の

GFRとしての比較は難しいと思われた．

 今までの報告では，EPOの腎不全ラットと患者

の腎機能に及ぼす影響の差は，主に血圧コント

ロールの差によるものと考えられている14）．症例

によりEPOの腎機能に及ぼす影響に差があり，

他の報告19）でも残存腎機能に改善を認めた症例は

高齢者に多く，貧血による心機能の改善が心拍出

量を減少させ，glomerular hyperfusionの改善と

なること，さらに酸素供給量の増加により腎細胞

の活性化となることが予想され29），合併症の存在

によりEPOの腎機能におよぼす影響に差が生じ

ると思われた．動物実験では，EPOを100∼200単

位／kg週2回投与し，臨床例では60単位／kgを週

1回あるいは2週に1回投与しており，腎機能増

悪に関してrHuEPOの投与量や速度に問題が

あった可能性もある．さらに，ヒトの糸球体障害

とcryosurgeryによる腎機能障害の機序や程度

の差も考えられる．また動物実験において，ANE一

MIA群は貧血の程度に有意差がなかったが，

CONTROL群と比べGFRの低下を認めた．血液

喪失に対する皮質表層の選択的な減少は心不全や

肝不全のような状態や交感神経が刺激された場合

に同様のパターンが認められるという報告があ

る30）31）．臨床例もCrレベルに比べHt低下の著し

く合併症の存在が予想される症例ではEPO投与

により腎機能がむしろ軽快したケースがあり，酸

素供給量が良くなったことが予想され，かならず

しも貧血は腎機能保持に結びつかないと思われ，

EPOによる治療は，むしろ腎機能保持の点でも有

効であると思われた．

         結  論

 臨床試験

 保存期腎不全患者10名にrHuEPOを平均17．4

ヵ月投与し，1ヵ月毎のCr値より1／Crのグラフ

を作成しその傾きにより腎機能の進行度を検討し

た．

 1）rHuEPOの維持投与量は6，000から9，000単

位（1回／2週）の比較的少量で十分反応した．

 2）改善例2例，不変例7例，悪化例1例であっ

た．

 動物実験

 cryosurgeryにより慢性腎不全モデルを作製

し，腎機能と病理学的変化をEPO群， ANEMIA

群およびCONTROL群で比較検討した．

 1）EPO群ではCONTROL群に比し35％の

GFRの低下，26％のRPFの低下を認めた．

 2）ANEMIA群ではCONTROL群に比し

38％のGFRの低下，29％のRPFの低下を認め

た．

 3）EPO群ではCONTROL群に比し糸球体の

代償性肥大を認め，ANEMIA群は虚血性変化と

思われる糸球体虚脱が散見された．

 以上より，貧血はかならずしも腎機能保持に結

びつかず，保存期腎不全患者におけるrHuEPO

の治療は比較的少量でも十分反応し，患者のQOL

や自覚症状改善のほかに腎機能保持の点でも有効

であると思われた．

稿を終えるにあたり，御指導，御校閲をしていただ

ぎました恩師杉野信博名誉教授，二瓶 宏教授に深謝

致します．また，御教示いただきました新田孝作博士

および御協力いただきました当教室の諸先生，第四内

科研究室，実験動物中央施設，．総合研究所共同利用実 験室の皆様に深く感謝致します．

  rHuEPOを提供していただいた中外製薬株式会社

．に感謝致します．       文  献   1）1、in FK， Suggs S，1、in CH et a星： Cloning and      expression of the human erythropoietin． gene．      Proc Natl Acad Sci USA 82：7580−7584，1985   2）Winearls CG，01iver DO，．Pippard MJ et al l      Effect of human erythropoietin derived from      recombinant DNA on the anemia of patients      maintained by chronic haemodialysis． Lancet      2 ：1175．一1178， 1986   3）Eschbach JW， Egrie JC， Downing革R et al：      CorreCtion of the anemia of end−stage renal      disease with recombinant human eryth・      ropoietin。 N Engl J Med 316：73−78，1987   4）Mayer G， Thum J， Cada EM et a1：Working      capacity is increased following recombinant      human erythropoietin treatment． Kidney Int      34：525−528， 1988   5）佐中 孜，高橋正知，大図弘之ほか：長期皿．液．透      析患者におけるRecombinant Human 翫yth−      ropoietin（EPOC．H）．の効果について．腎と透．析      26：273−278， 1989   6）Eschbach JW， Kelly MR， Ha貰ey NR et al l      Treatment of the anem．ia of progressive renal      failure with recombinant． human eryth一     ．ropoietin． N Engl J Med 321：158−163，1989   7）1、im VS，． DeGowin RI、， Zavala D et al：     ．Recombinant human erythropoietin treatment      in pre・dialysis patients． A double・blind placebo     controlled trial． Ann Intern Med 110：108−114，      1989   8）Kleinman KS， Schweitzer SU， Perdue ST． et     al：The use of recomb孟nant human eryth−     ropoietin in the correct童on of anemia in     predialysis patients and its effect on renal． func・     tion：a double−blind， placebo−controlled trial．     Am J Kidney Dis 14：486−495，1989   9）Stone WJ， Graber SE， Krants SB et ah     Treatment of the anemia of predialysis     patients with recolhbinant human eryth−     ropoietin：arandomized， placebo・controlled     trial． Am J Med Scl 296：171−179，1988  10）Garcia Dh， Ander忌on S， Rennke HG et al：     Anemia lessens and its prevention w．ith recom・    binant human erythropoietin worsens glomer−    ular injury and hypertension in rats with    reduced renal mass． Proc Natl Acad Sci USA    85：6142−6146， 1988 11）Gretz N，1」asserre JJ， Meisinger E et．al：    Potential side・e冠ects of erythropoietin． Lancet    1， 46， 1987 12）Grets．N， Lass臼rre J， Kraft K et a1：Efncacy    and side eff6cts of erythropoietin used in the    treatment of anemia of uremic rats． Contr    Nephrol 60：236−244，1988 ．13）Scbwarts AB， Kelch B， Terzian正et al＝One    year of rHuEPO therapy prolongs RBC sur−    ViVal， inCreaSeS marrOW CellUlarity， irOn Utiliza・    tion， reticulocytosis and Hct and may stabilize    RBC membrane in chronic renal fai正ure． and    uremia patients． Kidney Int 37（Abstr．）：378，    1990 14）Um VS， Fallgman J， Flanigan MJ et al：    Effect of recombinant human erythropoietin on    renal function in humans． Kidney Int 37：    131−136， 1990 15）Abraham PA， Opsakl JA， Rachael KM et al：    Renal function during erythropoietin therapy    for aner口ia in predialysis chron三。 renal failure    patients． Am J Nephrol 10：128−136，1990 16）吉田篤博，両角國男，武田朝美ほか：保存期慢性    腎不全患老に対するリ．コンビナントヒトエリスロ

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