Title
Preconditioningのメカニズムにおけるクロストークの解明 -
各種情報伝達系と梗塞サイズ縮小効果との相互関係 −( は
しがき )
Author(s)
宇野, 嘉弘
Report No.
平成11年度-平成12年度年度科学研究費補助金 (基盤研究
(C)(2) 課題番号11670667) 研究成果報告書
Issue Date
2000
Type
研究報告書
Version
URL
http://hdl.handle.net/20.500.12099/499
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はしがき
研究の背景
短時間の虚血･再濯流､すなはちischemicpreconditioningは､その後の持続的虚血に対する心筋梗 塞サイズを1/3-1/8に縮小することが知られており､この現象はウサギ､ラット､イヌ､ブタにおいて生じる｡我々はischemicpreconditioning(PC)がsustainedischemiaならびにreperfusion中のエネル
ギー代謝を著明に改善することを示し(Circulation,1991&1993)､CLl,6-グルコシダーゼ阻害剤による
エネルギー代謝の調節がPCと同様の心筋梗塞サイズ縮小効果を持つことを報告している(Circulation
1997)｡現在､PCの発現機序として､adenosine,bradykinine,KATP channel,PrOteinkinaseCが知 られているが､我々はPC中に発生するfree;adicalの産生の増大もまたPC効果に関与することを明らか にし(CardiovascRes1994)､最近､α受容体刺激とischemicpreconditioningの関与についてはα1B 受容体が梗塞サイズ縮小効果に関与していることを報告した(CardiovasPharmacol1997)｡奇妙なこと に､これらはそれぞれのblockerの前投与によりPC効果をほぼ完全にブロックする｡このことは､上記 6つの情報伝達系にcross-talkが存在し､相互に影響しあっている可能性を示唆する｡しかし､従来の のPCに関する研究は､各種受容体遮断剤､各種酵素阻害剤､OXyradicalscavenger等の単独投与前後に おける梗塞サイズの縮小効果を検討してきたが､このような方法ではcross-talkは解明できず､PCに関 する情報伝達系のcross-talkの関与を検討した報告は認められない｡研究の目的
上記6つの情報伝達系のcross-talkのうち､上記adenosine,nOradrenaline2つの情報伝達系の cross-talk特にqlB受容体とadenosineAl,A2受容体,prOteinkinaseCとの関係を解明するために､(1)情報伝達系1evelでのcross
talk 側副循環のないウサギの虚血･再濯流モデルを用いて､PC中に生じる心筋問質内noradrenaline上昇が､非選択的adenosine受容体遮断剤､選択呵涌enosineAl受容体遮断剤､選択的ade叩恒受容体遮
断剤､およびPKCinhibitorにより消失するか否かを検討する｡(2)梗塞サイズ1evelでのcross･talk
PCによる梗塞縮小効果が､選択的α1B受容体遮断剤､選択的adenosineAl,A2受容体遮断剤により blockされるか否かを検討し､α1B受容体刺激､adenosineAl,A2受容体刺激による梗塞縮小効果がPKC inhibitorでblockされるかを検討する｡さらに上記blockerと上記agonistの作用がPC効果に与える影 響を検討する｡1)情報伝達系IeYelでのcrossialk
PC中に増大するmicrodialysis測定心筋問質内noradrenaline濃度は､adenosine受容体遮断剤､ proteinkinaseCinhibito一により抑制された｡また､adenosine受容体遮断剤については､Al,A2の subtypeによる効果発現の違いも認め､選択的adenosineA2受容体遮断剤で起こったPC中の心筋問質 内noradrenaline濃度の増大の抑制が､選択的adenosineAl受容体遮断剤では抑制されず､逆に選択的 adenosineA2受容体刺激剤によってPCと同様にnoradrenaline濃度が上昇した｡また､この上昇は proteinkinaseCinhibitorによって抑制された｡2)梗塞サイズ1eYelでのcross･talk
PCによる梗塞サイズ縮小効果は､選択的α1B受容体遮断剤､非選択的adenosine受容体遮断剤と選択 的adenosineA2受容体遮断剤で抑制されたが､選択的adenosineAl受容体遮断剤では抑制し得なかっ た｡ 一方､選択的adenosineAl受容体刺激剤､α受容体刺激剤のpharmacologicalpreconditioningによる 梗塞縮小効果も､選択的α1B受容体遮断剤､非選択的adenosine受容体遮断剤及びprotein kinaseCinhibitorにより消失した｡ また､PC+非選択的adeposine受容体遮断剤+α受容体刺激剤及び､PC+α1B受容体遮断剤+選択的 adenosineAl受容体刺激剤投与にて､それぞれadenosine受容体遮断剤､α1B受容体遮断剤でブロック されるPCの梗塞サイズ縮小効果が､α受容体刺激剤､adenosineAl受容体刺激剤にて再発現した｡一方､ PC+α1B受容体遮断剤+選択的adenosineA2受容体刺激剤投与ではadenosineAl受容体刺激剤と異な り梗塞サイズ縮小効果は再発現せず､ブロックされたままであった｡ 以上よりPCに関する情報伝達系のcross-talkが下図の様に推定された｡
CI
P actJVation ofPKC ln SymPatheticnerves noradrenaliムe†activation ofPKCin myocytes
･---- ざ Cardioprotection
