1. 薬物や機能性化合物デザインの基本と環境の変化 2. 多変量解析 / パターン認識に基づくインシリコスクリーニングとインシリコデザインの基本原理 3. 並列創薬 ( 複数特性の同時最適化 ) の提案 4. 並列創薬と逐次創薬の開発成功確率に基づく比較シミュレーション 5. 分類 / 予測

(1)

早期ＡＤＭＥＴの基本と

２１世紀の創薬手法、「並列創薬」のご提案

富士通（株）

バイオＩＴ事業開発本部

大阪大学臨床医工学融合研究教育セン

ター

２００９．２．２７

湯田浩太郎

(2)

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１．薬物や機能性化合物デザインの基本と環境の変化

２．多変量解析／パターン認識に基づく、

インシリコスクリーニングとインシリコデザインの基本原理

３．「並列創薬（複数特性の同時最適化）」の提案

４．「並列創薬」と「逐次創薬」の開発成功確率に基づく比較シミュレーション

５．分類／予測率向上を目指す、新たな手法の提案

６．

ADMEWORKSシリーズ

７．

ADMEWORKSを用いたインシリコ脱毒性シミュレーション事例

８．

ADMEWORKSによる安全性予測のデモ（２０分）

(3)

１．薬物や機能性化合物デザインの基本と環境の変化

□創薬における開発失敗要因？

創薬における開発失敗は、

薬理活性よりもＡＤＭＥ（薬物動態）、Ｔ（安全性）での失敗が大きい

□化合物関連の規制（安全性）強化

副作用防止の他、一般化合物も環境の観点で規制が強化

日本：化審法、ＥＵ：ＲＥＡＣＨ、米国：

HPV

(4)

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医薬品開発の流れ（前臨床過程）

最適化

コンビナトリアル

ケミストリー

HTS

インシリコ

スクリーニング

コンビナトリアル

ケミストリー

HTS

インシリコ

スクリーニング

薬動試験

毒性試験

_毒性試験

探索

ＱＳＡＲ

３Ｄ－ＱＳＡＲ

ＳＢＤＤ

ＲＤＤ

de novo ＤＤ

ＱＳＡＲ

３Ｄ－ＱＳＡＲ

ＳＢＤＤ

ＲＤＤ

de novo

ＤＤ

実験のＨＴＳ化

新プロトコル開発

キメラマウス

メタボノミクス

超微量スクリーニング

実験のＨＴＳ化

新プロトコル開発

キメラマウス

メタボノミクス

超微量スクリーニング

□現在の創薬プロセスの特徴

１．独立性：各プロセスは独立して展開されている。

２．展開性：各プロセスで急速な技術革新が展開されている。

３．流動性：各プロセス間の流れは殆ど固定されている。

(5)

□開発失敗による損失は開発後期になるほど大きくなる

・リード化合物発見および最適化：

＝

２３０億円＆開発期間

２３０ ・前臨床

_:

１７億円＋（２３０億円：それまでの開発費用）＝

２４７ ２４７億円＆開発期間

・フェーズ１：

５６億円＋（２４７億円：それまでの開発費用）＝

３０３ ３０３億円＆開発期間

・フェーズ２：

１６９億円＋（３０３億円：

同上

）＝

４７２億円＆開発期間

４７２ ・フェーズ３：

１６９億円＋（４７２億円：

同上

）＝

６４１億円＆開発期間

６４１ フェーズ３での開発失敗は、６４１億円

６４１億円

の投資回収を不可能

投資回収を不可能

とし、開発期間の無駄使い

開発期間の無駄使い

、利益の減少

利益の減少

、商機の消滅

商機の消滅

を伴う

創薬環境、創薬技術、創薬研究手法の急激な変化

(6)

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１．創薬過程でのＡＤＭＥ、毒性による高い開発中断率

＊ＷＥＢサイトより借用

http://www.camitro.com/

薬理活性（３０％）＜

ＡＤＭＥ、毒性（６０％）

薬理活性：

３０％

ＡＤＭＥ

：

３９％

毒性／副作用

：

２ １％

Ａ

Ｄ

Ｍ

Ｅ

／

Ｔ

の

重

要

性

Ａ

Ｄ

Ｍ

Ｅ

／

Ｔ

の

重

要

性

□創薬における開発失敗要因？

(7)

創薬環境、創薬技術、創薬研究手法の急激な変化

□今後の創薬に要求され、実現必要な事項

１．

開発時間の短縮

開発経費の縮小と、開発競争に勝つために重要

２．

開発失敗比率の減少

創薬における開発失敗は極めて大きなダメージを

会社に及ぼす。この危険率の低下が極めて重要

３．

ＡＤＭＥ－Ｔの考察（早期ＡＤＭＥ－Ｔの実現）

・ＡＤＭＥ不適合や毒性発現による開発失敗率が高い

・開発の後期過程での開発中断に結びつきやすいために、

ダメージも大きくなりやすい

(8)

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□毒性関連規制のひろがり

・生体毒性

・生態毒性

・環境毒性

医薬

農薬

一般化製品

・香料

・添加物

・顔料

・液晶

・その他

薬事法

食品衛生法

化審法

労働安全衛生法

廃棄物処理法

家庭用品規制法

水質汚濁規制法

バーゼル法

ＰＲＴＲ法

ＭＳＤＳ法

毒物及び

劇物取締法

製造物責任法

（ＰＬ法）

土壌汚染対策法

環境関連分野

厚生労働省

農林水産省

文部科学省

環境省

経済産業省

□化合物関連の規制（安全性）強化

(9)

REACH

規則の概要と特徴

◇概要

１．環境／毒性を目指した化合物に関する

EUでの法的規制。

２．総ての化合物に登録義務を課した、世界で最も厳しい化合物関連規制。

３．５年後の完全実施を目指した、段階的実施が特徴。

４．

EUで企業活動を行うにはクリアが必須。

５．この種の環境規制は今後世界に波及する。

◇特徴

１．既存化合物（規制以前から存在していたため、規制対象とされずに

生産が認められている化合物、約３万）をも規制対象とする。

２．生産量にかかわらず、総ての化合物が規制対象となる。

３．製造／販売企業のみならず、二次利用企業も規制対象となる。

◇

現状

１．生産／流通量が多いものは規制対象となる。

２．規制実施後の新規化合物が規制対象となっている。

(10)

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OECDでの企業負担総費用見積もり⇒今後１１年から１５年

２８億から５２億ユーロ（４４８０億円から８３２０億円）

ＲＥＡＣＨ規則で規制対象となる登録内容

１～１０

_t

１０～１００

_t

１００～１０００

_t

１０００

_t～

・

in vitro皮膚・眼刺激性

・皮膚感作性

・

in vitro変異原性

・急性毒性

・急性水生毒性－ミジンコ

・微生物分解性

・急性水生毒性－藻類

・

in vitro皮膚・眼過刺激性

・更なる

_{in vitro変異原性}

・亜急性毒性（２８日間）

・生殖毒性スクリーニング

・更なる変異原性試験

・亜慢性毒性（９０日間）

・更なる生殖毒性試験

・更なる変異原性試験

・発ガン性

・慢性毒性

・更なる生殖毒性試験

・急性水生毒性－魚類

・活性汚泥

・吸着・脱離スクリーニング

・長期水生毒性－ミジンコ／魚類

・更なる分解および

環境中運命・挙動の研究

・陸生生物への短期的影響

・更なる分解および

環境中運命・挙動の研究

・陸生生物への長期的影響

生体毒性

生態毒性

(11)

２．多変量解析／パターン認識に基づく、

インシリコスクリーニングとインシリコデザインの基本原理

□コンピュータによる化合物特性予測上での問題点

・化合物の構造変化性

・メカニズム不明

□多変量解析やパターン認識適用の基本原理

「情報等価原理」によるデータ解析

□多変量解析やパターン認識適用の流れ（１）

化合物構造式と目的活性データを用いた予測

□多変量解析やパターン認識適用の流れ（２）

発現プロフィ－ルデータを用いた予測

□情報等価原理の特徴

□多変量解析／パターン認識による相関解析で得られる情報

(12)

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コンピュータによる安全性予測上での問題点

安全性（毒性）

①メカニズム不明／複雑

②化合物構造変化性極大

要因解析

ＱＳＡＲ

ＳＢＤＤ

多変量解析

パターン認識

人工知能

予

測

業

務

形式上の

ブラックボックス化

種々ノウハウ

(13)

ブラックボックス

（相関情報）

化合物

蛋白

ゲノム

薬理活性

毒性

副作用

代謝

分解性

薬理活性

毒性

副作用

代謝

分解性

原因

情報

説明義務

パターン認識手法

結果

情報

情報等価性／必然性

情報等価原理

多変量解析やパターン認識適用の基本原理

(14)

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化合物構造式

種々パラメータ発生

種々の解析手法

・判別分析

・クラスタリング

・フィッティング

・その他

薬理活性

毒性

副作用

代謝

分解性

薬理活性

毒性

副作用

代謝

分解性

ブラックボックス

（相関情報）

初期パラメータ群

分子量

原子／結合数

ＨＯＭＯ／ＬＵＭＯ

その他

最終

パラメータ群

情報の

等価性／必然性

情報の

等価性／必然性

特

徴

抽

出

特

徴

抽

出

特

徴

抽

出

□化合物構造式と目的活性データを用いた予測

多変量解析やパターン認識適用の流れ（１）

(15)

□発現プロフィ－ルデータを用いた予測

多変量解析やパターン認識適用の流れ（２）

発現プロフィ－ルデータ

数値パラメータ

薬理活性

毒性

副作用

代謝

分解性

薬理活性

毒性

副作用

代謝

分解性

ブラックボックス

（相関情報）

Hs.35092

;5523

Hs.27935 ; 857

Hs.622

;3682

Hs.38677 ;2283

・

種々の解析手法

・判別分析

・クラスタリング

・フィッティング

・その他

情報の

等価性／必然性

最終

遺伝子群

(16)

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多変量解析／パターン認識による

相関解析で得られる情報

□構造－代謝／毒性／他との要因解析

係数

ａ

_ｉ

≧０

の時

パラメータＸｉの持つ情報は

・活性向上、・毒性強化要因

係数

ａ

_ｉ

≧０

の時

パラメータ

Ｘｉ

の持つ情報は

・活性向上、・毒性強化要因

係数

ａ

_ｉ

＜０

の時

パラメータＸｉの持つ情報は

・活性低下、毒性低下要因

係数

ａ

_ｉ

＜０

の時

パラメータ

Ｘｉ

の持つ情報は

・活性低下、毒性低下要因

構造－薬理活性／ＡＤＭＥ－Ｔ／物性相関

Ｙ

＝

ａ

_１

ｘ

_１

±

ａ

_２

ｘ

_２

±

・

±

ａ

_ｎ

ｘ

_ｎ

±

ｃｏｎｓｔ．

Ｙ：目的活性／ＡＤＭＥ－Ｔ／他

Ｙ

≧

０

０ ・代謝活性あり

・代謝活性あり

・毒性あり

Ｙ

＜

０

０ ・代謝活性無し

・代謝活性無し

・毒性無し

相関

要因の種類

要因

相関の

方向性

相関の

強さ

(17)

情報等価原理の特徴

□長所

①取り扱う化合物構造に制限が無い

②総ての化学パラメータの利用可能

③目的に応じて総ての解析手法の適用可能

④前提知識を必用としないので、新規分野の

データ解析も簡単に実施可能

□欠点

①要因解析力が弱い

(18)

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多変量解析／パターン認識による

化学解析実施上での留意点

(19)

ノイズデータを含んだＮ次元パターン空間

Ａ；活性化合物

Ｎ；非活性化合物

Ａ

；活性化合物

Ｎ

；非活性化合物

線形判別関数

Ｎ

Ａ

_Ａ

Ａ

Ｎ

_Ｎ

Ｎ

Ａ

Ｎ

Ａ

Ｎ

Y=a

1 x

1 +a

2 x

2 +・・+a

n

x

n

+const.

Y=a

₁

x

₁

+a

₂

x

₂

+・・+a

_n

x

_n

+const.

目的活性とパターン空間に

何ら相関関係が見出せない

目的活性とパターン空間に

何ら相関関係が見出せない

(20)

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目的活性の説明力が高い

_{N次元空間}

目的活性の説明力が高い

_{N次元空間}

Ｘ

Ｎ

Ａ

Ｎ

Ｘ

Linear

discriminant

Ｘ

予測結果

Y=a

₁

x

₁

+a

₂

x

₂

+・・+a

_n

x

_n

+const.

活性

化合物

非活性

化合物

Ａ

_Ａ

Ａ

Ｎ

Ａ

＊

活性および非活性化合物群と２分割可能なパターン空間

＊

本空間を作るパラメータ群には、活性／非活性と分類するに重要な情報

（科学的根拠／相関

）

を持つ

(21)

線形判別関数で２分割不可能なパターン空間

パターン分布に合わせた分類

線形判別関数で２分割可能な

パターン空間

科学に基づいたパターン空間

特

徴

抽

出

特

徴

抽

出

ニューラル

ネットワーク

決定木

Ｎ

Ａ

_Ａ

Ａ

Ｎ

_Ｎ

Ｎ

Ａ

Ｎ

Ａ

Ｎ

線形判別関数

Ｎ

Ａ

Ｎ

Ａ

線形分類と非線形分類

(22)

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外挿

科学に基づいたアプロ－チ

Ｓ

Ｕ

Y=a

1

1 x

x

1

1 +a

+a

2

2 x

x

2

2 +・・+a

+・・+a

n

x

n

+const.

Ｓ

アウトライヤー

内挿

Ｓ

_Ｓ

Ｓ

_Ｓ

Ｓ

ニューラルネットワーク

R=0.99

>

R=0.70

真のアウトライヤー？

Linear regression line

外挿？

パターンのみのアプロ－チ

特徴抽出

線形フィッティングと非線形フィッティング

(23)

□「早期ＡＤＭＥＴ」の必要性

・従来手法、「逐次開発」の問題点と限界

・化合物の「一元多様性」：化合物デザインを困難にする最大の要因

・「単一特性最適化」から「複数特性同時最適化」へ

□「並列創薬」の提案

・開発失敗率の低減

・開発効率の向上

・開発期間の短縮

□「並列創薬」と「逐次創薬（従来のアプローチ）」との比較

・シミュレーションによる比較

「並列創薬」による開発成功率

両手法の比＝

「逐次創薬」による開発成功率

３．「並列創薬（複数特性の同時最適化）」の提案

(24)

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□ 従来手法、「逐次開発」の問題点と限界

「逐次創薬」が基本：

薬理活性→薬物動態（ＡＤＭＥ）→安全性 ⇒⇒ 臨床試験

現在：目標薬理活性（単一特性）最適化のみをターゲットと

したアプローチ

問題：構造式が固定されるので、他の特性（ＡＤＭＥ／毒性／

物性等）最適化過程の実施が困難

：手戻りが発生すると、最初からの繰り返しとなる

「早期ＡＤＭＥＴ」の必要性

(25)

■従来手法最大の問題点：多段階で連続処理

物性

薬理活性

ＡＤＭＥ

毒性

新

薬

最適化１

最適化２

最適化３

＊フィードバックが多発すると開発期間と費用が急激に拡大

＊特に後期過程でのフィードバックのダメージが大きくなる

＊段階型である限り、フィードバックは避けられない

＊フィードバックの確率低下がもっとも効果的な創薬への道

＊フィードバックが多発すると開発期間と費用が急激に拡大

＊特に後期過程でのフィードバックのダメージが大きくなる

＊段階型である限り、フィードバックは避けられない

＊フィードバックの確率低下がもっとも効果的な創薬への道

フィードバック１

フィードバック２

従来型手法（段階的フィルター型アプロ－チ）

(26)

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化合物の「一元多様性」

O

N

O

Pharmacological

activity

Pharmacological

activity

Physico

chemical

properties

ADME

properties

Toxicity

構造式が決まれば総ての特性が同時に決まる

化合物デザインを困難にする最大の要因

(27)

「インテグレーテッド」

薬理活性＋ＡＤＭＥ＋毒性＋物性

インシリコスクリーニング

探索部門

創薬部門

インシリコ

ドラグデザイン

化合物デザインへの、「インテグレーテッド」概念の導入

(28)

□「インテグレーテッド」概念に基づいた創薬：１段階、並列処理

薬理活性／ＡＤＭＥ／毒性／物性の同時・総合的考察による

物

性

薬理活性

ＡＤＭＥ

毒

性

P

I/II/III

並列／一段階創薬

「並列創薬」の提案

(29)

□従来の「逐次型」アプロ－チ

□

従来の「逐次型」アプロ－チ

ノイマン型

コンピュータ

ノイマン型

コンピュータ

Ｊｏｂ２

Ｊｏｂ１

Ｊｏｂ３

Ｊｏｂ＃

計算

結果

「並列型」アプロ－チと「逐次型」アプロ－チ

□「並列型」アプロ－チ（同時・統合型）

□「並列型」アプロ－チ（

同時・統合型

）

並列型

コンピュータ

Ｊｏｂ１

Ｊｏｂ２

Ｊｏｂ３

Ｊｏｂ＃

計算結果

コンピュータ技術に例えた比較

(30)

４．「並列創薬」と「逐次創薬」の開発成功確率に基づく

比較シミュレーション

□「並列創薬」と「逐次創薬」の開発成功確率に基づく比較シミュレーション１

１．シミュレーション実施条件

２．

２．シミュレーション指標の設定

３．シミュレーション全体の流れ

４．「並列創薬」概念適用によるアプロ－チ

５．「並列創薬」と「逐次創薬」アプロ－チの差異

・手戻り発生無しの場合

・手戻りが３回あった場合

６．

「並列創薬」と「逐次創薬」比較結果

(31)

シミュレーション実施条件

◆再デザイン回数：繰り返し（不適合発生）回数◆

１回および３回

□ＡＤＭＥ関連項目及び安全性試験項目数

□予測実施確率

□繰り返し（手戻り回数）

◆試験項目数＝８（ＡＤＭＥ：５，毒性３）◆

従来手法＝

_50%

（自分以外のプロセス考慮しないため）

「インテグレーテッド」＝

_{100%,90%,80%,70%}

(32)

従来手法による創薬研究効率と「インテグレーテッド」

アプロ－チに基づいた次世代型創薬研究効率の違い

シミュレーションによる開発成功比率予測

開発成功比率＝

「インテグレーテッド」アプロ

_-チ

従来手法による逐次型アプロ

_-チ

計算条件１：試験項目数：全体で８項目

ＡＤＭＥ試験項目数＝５

安全性試験項目数＝３

計算条件２：予測率

１００％、９０％、８０％、７０％

従来手法は５０％に設定

計算条件３：再デザイン（不適合発生回数）は１回と３回

シミュレーション指標の設定

(33)

薬理活性

最適化

薬物動態

試験

安全性

試験

ＣＹＰ３Ａ４

CYP

２

２ Ｄ６

Ｄ６

ＰＧＰ－ＡＢＣ

ＨＩＡ

ＢＢＢ

Ａｍｅｓ試験

染色体試験

発ガン性

試験項目５種類

クリア確率０．５

試験項目３種類

クリア確率０．５

薬動クリア確率＝０．０３１

毒性クリア確率＝０．１２５

薬動／毒性全クリア確率＝０．００３９

薬理活性

最適化

完了

従来手法

シミュレーション全体の流れ

(34)

「並列創薬」概念適用によるアプロ－チ

薬理活性最適化済み

薬物動態試験

５項目（

個別クリア確率９

０％

）

安全性試験

３項目（

個別クリア確率９

０％

）

ＣＹＰ３Ａ４

CYP

２

２ Ｄ６

Ｄ６

ＰＧＰ－ＡＢＣ

ＨＩＡ

ＢＢＢ

Ａｍｅｓ試験

染色体試験

発ガン性

薬動クリア確率

０．５９１

毒性クリア確率

０．７２９

薬動／毒性

全クリア確率

０．４３０８

個別クリア確率９０％の場合

(35)

「並列創薬」と「逐次創薬」アプロ－チの差異

従来手法によるアプロ－チ：逐次型

⇒

個別クリア確率５０％として

薬動／毒性全クリア確率＝０．５＊＊８＝０．００３９

一度のみの創薬トライアル

の場合の成功度の比較と倍率

「インテグレーテッド」概念による

アプロ－チ：

①個別クリア確率

１００％

の時

薬動／毒性全クリア確率＝１．０００

①個別クリア確率

９０％

の時

薬動／毒性全クリア確率＝０．４３０８

②個別クリア確率

８０％

の時

薬動／毒性全クリア確率＝０．１６７８

③個別クリア確率

７０％

の時

薬動／毒性全クリア確率＝０．０５７６

0.4308

0.0039

=

110.5

110.5 倍

倍

0.1678

0.0039

=

43.0

43.0 倍

倍

0.0576

0.0039

=

14.8

14.8 倍

倍

1.0000

0.0039

=

256.4

256.4 倍

倍

(36)

従来手法によるアプロ－チ：逐次型

⇒

個別クリア確率５０％として

薬動／毒性全クリア確率＝０．００３９＊＊３＝０．０００００００５９

３回の創薬トライアル

の場合の成功度の比較と倍率

「インテグレーテッド」概念による

アプロ－チ：

①個別クリア確率

１００％

の時

薬動／毒性全クリア確率＝１．０００

②個別クリア確率

９０％

の時

薬動／毒性全クリア確率＝

０．４３０８＊＊３＝０．０７９９５

③個別クリア確率

８０％

の時

薬動／毒性全クリア確率＝

０．１６７８＊＊３＝０．００４７２５

④個別クリア確率

７０％

の時

薬動／毒性全クリア確率＝

０．０５７６＊＊３＝０．０００１９１

0.07995

59

59 E

E

-

9

9 =

=

1347824

倍

0.00473

59

59 E

E

-

9

9 =

=

79649

倍

0.00019

59

59 E

E

-

9

9 =

=

3221

倍

1.0000

59

59 E

E

-

9

9 =

=

16858005

倍

「並列創薬」と「逐次創薬」アプロ－チの差異

(37)

「並列創薬」と「逐次創薬」比較結果

■シミュレーション実施結果

「インテグレーテッド」概念に基づいた「並列創薬」と、

従来法の「逐次創薬」と比較した場合、「並列創薬」は

創薬における開発成功率を劇的に向上可能

である。

■研究業務の流れ

「インテグレーテッド」概念に基づく「並列創薬」は、

従来からの創薬の基本的な流れを大きく変えることなく

実施可能である。

最適化過程後は、検証過程として特化できる。

(38)

５．分類／予測率向上を目指す、新たな手法の提案

□ 安全性予測分野に適した新しいデータ解析手法の提案

・「ＫＹ（

_{K-step Yard sampling)法」}

クラス分類及びフィッティング

・「テーラーメード・モデリング」

クラス分類及びフィッティング

(39)

安全性予測分野の一般的特徴

１．サンプルの構造変化性が極めて高い

２．サンプル数が多くなる

(40)

①サンプル数の問題

サンプル数増大

分類率、予測率低下

②サンプル母集団の特性上での問題

サンプルの分散／重複が大

分類率、予測率低下

③分類手法上での問題

分類に不適切な分類手法の利用

分類率、予測率低下

④分類パラメータ上での問題

分類能力の小さなパラメータ

分類率、予測率低下

◇分類率や予測率低下の原因となる要因

(41)

◇

分類率、予測率向上への４大アプローチ

①サンプル数の問題

サンプル数減少

サンプルのサブセット化

②サンプル母集団の特性上での問題

サンプルの分散の減少

サンプルのグルーピング

③分類手法上での問題

より強力な分類手法の利用

線形から非線形分類へ

④より強力なパラメータの利用

分類パラメータの変更

二次元から三次元へ

(42)

◇分類率を極限（１００％）まで高める手法

■

開発目標（１）

分類／予測の困難性にかかわらず、

常に完全分類（１００％）を実現。

■

開発目標（２）

サンプル数がどんなに大きくなっても、

常に完全分類（１００％）を実現。

特許出願済み

ＫＹ

（

_K

_-

_step

_Y

_{ard sampling}

）

法の特徴

■

開発目標（３）

(43)

分類率／予測率向上への挑戦

K-step Yard sampling method

ＫＹ法

K

-

step Yard sampling method

ＫＹ法

全く新規の考えに基づく、世界最初のアプローチ

分類率向上が極めて困難であった

６、９６５サンプル

の

Ａｍｅｓ試験データ

を用いて、

１００％分類

に成功

(44)

パターン分布とパターン分類：識別不可能な場合

新たなサンプル空間を創出する、非線形化する、

次元の拡張等行ったとしても１００％分類の可能性は殆ど無い

早期ＡＤＭＥＴの基本と

早期ＡＤＭＥＴの基本と

２１世紀の創薬手法、「並列創薬」のご提案

２１世紀の創薬手法、「並列創薬」のご提案

富士通（株）

富士通（株）

バイオＩＴ事業開発本部

バイオＩＴ事業開発本部

大阪大学臨床医工学融合研究教育セン

大阪大学臨床医工学融合研究教育セン

ター

ター

２００９．２．２７

湯田 浩太郎

All Rights Reserved, Copyright (C) FUJITSU LIMITED 2009

１．薬物や機能性化合物デザインの基本と環境の変化

２．多変量解析／パターン認識に基づく、

インシリコスクリーニングとインシリコデザインの基本原理

３．「並列創薬（複数特性の同時最適化）」の提案

４．「並列創薬」と「逐次創薬」の開発成功確率に基づく比較シミュレーション

５．分類／予測率向上を目指す、新たな手法の提案

６．

ADMEWORKSシリーズ

７．

ADMEWORKSを用いたインシリコ脱毒性シミュレーション事例

８．

ADMEWORKSによる安全性予測のデモ （２０分）

１．薬物や機能性化合物デザインの基本と環境の変化

□創薬における開発失敗要因？

創薬における開発失敗は、

薬理活性よりもＡＤＭＥ（薬物動態）、Ｔ（安全性）での失敗が大きい

□化合物関連の規制（安全性）強化

副作用防止の他、一般化合物も環境の観点で規制が強化

日本：化審法、ＥＵ：ＲＥＡＣＨ、米国：

HPV

All Rights Reserved, Copyright (C) FUJITSU LIMITED 2009

医薬品開発の流れ（前臨床過程）

最適化

最適化

最適化

コンビナトリアル

ケミストリー

HTS

インシリコ

スクリーニング

コンビナトリアル

コンビナトリアル

ケミストリー

ケミストリー

HTS

HTS

インシリコ

インシリコ

スクリーニング

スクリーニング

薬動試験

薬動試験

薬動試験

毒性試験

毒性試験

毒性試験

探索

探索

探索

ＱＳＡＲ

３Ｄ－ＱＳＡＲ

ＳＢＤＤ

ＲＤＤ

de novo ＤＤ

ＱＳＡＲ

ＱＳＡＲ

３Ｄ－ＱＳＡＲ

３Ｄ－ＱＳＡＲ

ＳＢＤＤ

ＳＢＤＤ

ＲＤＤ

ＲＤＤ

de novo

de novo

ＤＤ

湯田浩太郎

ADMEWORKSによる安全性予測のデモ（２０分）

_毒性試験

・リード化合物発見および最適化：

２３０億円＆開発期間

_:

２４７億円＆開発期間

３０３億円＆開発期間

４７２億円＆開発期間

６４１億円＆開発期間

薬理活性（３０％）＜