は じ め に
敗血症ではサイトカインなどの炎症性メディエー ターが産生され，臓器障害を惹起する1，2）。敗血症 に関連した臓器障害のなかでも急性腎障害（敗血症 性AKI）は30〜40％に合併すると報告されている3）。 敗血症性 AKI に対して，本邦ではしばしば持続的 血液浄化療法が用いられるが，期待される治療効果 としては，①敗血症に関連するさまざまなメディ エーターを除去し，生体処理可能なレベルまで低下 させ，治療効果を発揮する4，5），②腎補助として， 電解質，尿毒症関連物質の除去や過大な輸液負荷に 伴う体液過剰を是正する，ことがあげられる。また， 敗血症性 AKI に対する血液浄化療法のなかで中心 となるモダリティーとしては限外濾過を用いた持続 的血液濾過（continuous hemofiltration：CHF）で ある6）。 敗血症性 AKI に関連するメディエーターは大分 子量領域にあるため，CHF で除去するためには濾 過流量を増大させる必要がある。物質クリアランス を増大させるための CHF の理論的な根拠を用いて行 われた臨床研究が 2000 年の Roncoら7）の報告であり，総 説
敗血症性 AKI における前希釈 CHF
敗血症性 AKI 患者に対し，CHF の濾過流量を増大 させることで，予後改善の可能性を示した。 Ronco らの報告後，敗血症性 AKI に対する CHF の有効性を検証する大規模な無作為化比較試験 （randomized controlled trial：RCT）が報告されている8 〜 10）が，生命予後改善については一定の見解 が得られていない。これらの RCT は，施行モード やヘモフィルターの種類，希釈法など CHF の施行 条件が統一されていない。 とくに，希釈法が統一されていないことは，結果 に少なからず影響を与えた可能性があるが，希釈法 については国内外で十分に議論されていない。
Ⅰ．CHF の希釈法の歴史
CHF の希釈法の歴史は，慢性維持透析における 血液濾過透析（hemodiafiltration：HDF）に端を発 する。透析技術の発達により尿素窒素，クレアチニ ン，電解質などの小分子量物質のクリアランスは飛 躍的に向上したが，一方で新たなターゲットとして 大分子量領域の病因物質がクローズアップされるよ うになった。その中のひとつが分子量 11,800Da の β2-microglobulin（β2-MG）である。拡散を用い 札幌医科大学附属病院臨床工学部1），札幌医科大学医学部集中治療医学2） 千原伸也1），巽 博臣2），升田好樹2） 論文受付 2020 年 6 月 30 日 同 受理 2020 年 10 月 4 日 連絡先 千原伸也 〒 060-8543 北海道札幌市中央区南 1 条西 16 丁目 キーワード 前希釈，後希釈，敗血症性 AKI，持続的血液濾過 要旨：敗血症性の病態形成と関連するメディエーターにはサイトカインなどの大分子量物質が含まれる。したがって，敗血症性 AKI に対しては大分子量物質のクリアランスに優れた持続的血液濾過（continuous hemofiltration：CHF）が 適している。CHF には前希釈法と後希釈法がある。前希釈法は物質クリアランスの低下，後希釈法ではフィルター寿 命の短縮や生体適合性が懸念される。臨床データおよび試験液を用いた水実験で，前希釈法は後希釈法と比べ，過剰な 白血球や血小板の活性化を抑制するなど生体適合性に優れていた。一方，小〜中分子量物質に対するクリアランスは後 希釈法が優れていたが，敗血症の病態と関連する大分子量物質のクリアランスは両希釈法で差はなかった。敗血症性 AKI では生体適合性や物質クリアランスの面からも前希釈 CHF を選択すべきである。国内においては前希釈 CHF を 施行可能なコンソールの販売が開始されたことから，今後は，より病態に応じた CHF の施行法を確立していきたい。
た血液透析ではβ2-MG の除去が期待できないため， 限外濾過を用いて大分子量物質を除去する HDF が 導入された。この際，導入された HDF が後希釈 HDF であり，滅菌済みの補充液が高価であったこと や保険診療請求上の制約など，施行には医療経済的 な問題があった。その後，透析液の清浄化やエンド トキシン捕捉フィルターなどの技術的進歩により， 安価な透析液を補充液として利用する前希釈法によ る on-line HDF が考案され11），救急・集中治療領域
における腎機能代替療法（renal replacement thera-py：RRT）としても用いられ た12）。このように HDF はアルブミン喪失の軽減効果や医療経済的な メリットから13），本邦では前希釈法による on-line HDF が主流となった。 一方，CHF の前希釈法は，1990 年に Mehta ら14） が報告した抗凝固薬としてクエン酸を用いた CHF が原型となっている。その後，欧米における ATN study8），RENAL study9），IVOIRE study10）などの
大規模 RCT においても用いられ，現在では欧米の 持続的腎機能代替療法（continuous renal replace-ment therapy：CRRT）の主流は前希釈 CHF となっ ている。
Ⅱ．敗血症性 AKI に対する前希釈 CHF
CHF において大分子量物質の除去効率を良くす るためには，上述したように濾過流量を増大させる ことが必要である。しかし，濾過流量の増大は大量 の補充液を必要とするなどの経済的なデメリットだ けではなく，①栄養や薬物，微量元素の過剰な除去， ②血球活性化の亢進，③ヘモフィルターや血液回路 の凝固リスク増大による filter life-time の短縮15）， などの安全上のデメリットが考えられる。これらの デメリットはあくまで後希釈法による CHF を前提 としたものであり，CHF 施行に際しては前希釈法 を選択することで軽減できる。 敗血症の病態形成には種々のメディエーターが関 与し，血管内皮細胞障害や血球の活性化などが重要 な役割を担っている16）。すなわち，これらのメディ エーターにより白血球や血小板などが活性化される と，さらなる臓器障害への進展への準備状態，すな わち血球が priming された状態となる17，19）。このよ うに，血球が priming された状態での血球とヘモフィ ルターとの接触はさらなる白血球や血小板の活性化 を介し，メディエーターの産生を惹起し，病態改善 の阻害要因となる可能性も否定できない。 このような血球活性化と病態との関連性について は，慢性血液透析での白血球機能や血管内皮細胞機 能を評価した Sakurai ら19）の報告がある。この報 告では慢性維持透析施行中の患者 5 名に対し，それ ぞれ 4 時間の透析，前希釈 HDF（QF：50L/session）， 後希釈 HDF（QF：10L/session）をクロスオーバーで 行い，生体適合性を比較検討している。その結果， 接着因子である ICAM-1 の発現低下と一旦低下した 好中球貪食能の改善など，前希釈 HDF の有効性が 示されている。慢性維持透析患者に比べ，敗血症の 患者では血球が活性化された priming 状態であり， 血液と異物への接触が長時間にわたる CHF では生物 学的反応はより大きくなる可能性が考えられる。しか し，CHF の希釈法の違いにおける血球活性化はこれ まで検討されていなかった。Ⅲ．前希釈 CHF の生体適合性
われわれは白血球と血小板の機能に焦点を当て， 敗血症性 AKI に対して CHF を施行した 12 名の患 者を前希釈群（6 例）と後希釈群（6 例）の 2 群に 振り分け検討した20）。CHF は polysulfone（PS）膜 を用い，施行条件は血液流量 150mL/min，濾過流 量 2,100mL/hr とした。その結果，後希釈群では CHF 開始時から 24 時間後でリンパ球数に対する制 御性 T 細胞（Treg）の比率および血小板活性化の 指標となる P-selectin 発現率が有意に上昇し，好中 球貪食能は有意に低下した（図 1）。一方，前希釈 CHF ではリンパ球数に対する Treg の比率や血小 板表面 P-selectin 発現率は変化なく経過し，好中球 貪食能は維持されたまま推移した。したがって，敗 血症によって引き起こされる過剰な炎症反応に伴う 免疫機能の低下を避けるためには，前希釈 CHF を 選択することが有用であることが示唆された。 前希釈 CHF の利点として filter life-time の延長 が報告されているが21），これには血小板の活性化 が関与している可能性がある。ヘモフィルターの膜 面などの人工物上に存在するたんぱく質が血小板の 接着および活性化を惹起させることが報告されてい るため22），前希釈 CHF は後希釈 CHF に比べ中空 糸通過時の血流のせん断速度が増加し，ゲル分極層 の発生を抑制できる15，23）。実際に，前段で示した ように前希釈 CHF は後希釈 CHF に比べて血小板 の活性化は抑制されていることが明らかとなった。 したがって，前希釈 CHF はたんぱく質を介した血 小板や白血球の接着を減少させることで，filter life-time の延長に寄与していると考えられる。このよ うに，血小板活性化が生じている病態での CHF の filter life-time の管理においては，前希釈法を選択 すべきと考えられる。これに付随して，前希釈CHF は抗凝固薬やデバイスの消費量が軽減され， 医療経済に寄与することが報告されている24）。
Ⅳ．前希釈 CHF におけるデメリット
前述したように，前希釈 CHF は後希釈 CHF に 比べて生体適合性と filter life-time において優位性 があると考えられるが23），希釈した血液を濾過す るため，小分子量物質のクリアランス低下が慢性維 持透析分野で指摘されている25）。慢性維持透析に おける小分子量物質のクリアランスは血液流量にほ ぼ等しくなるため，150 〜 300mL/min 程度となる。 一方，血液流量より濾過流量が著しく少ない CHF では，クリアランスが濾過流量に依存するため，ク リアランスは 10 〜 35mL/min 程度となり，慢性維 持透析と比べると 1/10 〜 1/20 となる。このように， 前希釈 CHF が生体適合性や filter life-time に優れ ていても，CHF の主目的である溶質除去が後希釈 CHF に比べ著しく劣るのであれば，前希釈 CHF を 選択する利点は限られているともいえる。Ⅴ．前希釈 CHF と後希釈 CHF のクリアランス
特性
われわれは敗血症性 AKI に対する CHF 施行例 を前希釈群（6 例）と後希釈群（6 例）に振り分け， 小分子量物質から大分子量物質のクリアランスとそ の経時的変化を検討した26）。CHF は PS 膜を用い， 施行条件は血液流量 150mL/min，濾過流量は 2,100 mL/hr とした。その結果，クレアチニン（110Da） と IL-8（8,000Da）のクリアランスは前希釈 CHF が 後希釈 CHF に比べて有意に低かった。一方，IL-6 （22,000Da）と TNF-α
（51,000Da）では両希釈法 で差はなかった（図 2）。このことからも，分子量 が 20,000Da 以上の溶質のクリアランスに関しては， 希釈法の違いによる優劣はないことが示された。し かし，本研究は濾過流量が 2,100mL/hr という，本 邦の保険適応の 3 倍以上の濾過流量を用いて検討し ているため，一般的な濾過流量による検討が必要で あり，われわれは，試験液を用いた水実験を行った。 リンパ球数に対する Treg 比率 発現率 発現率 発現率 ［%］ ［hr］ ［hr］ ［hr］ 6 5 4 3 2 0 0 0 50 60 70 80 90 100 0 6 24 0 6 24 0 6 24 # ＊ ＊ ＊ 1 6 5 # # # 4 3 2 1 ［%］ P-selectin ［%］ 好中球貪食能 前希釈 CHF（n=6） 後希釈 CHF（n=6） 図 1 希釈法の違いにおける血球反応の経時的変化（文献 20 より引用改変） リンパ球数に対する Treg 比率：前希釈 CHF は経時的変化がなかったが，後希釈 CHF では開始時に比べ 24 時間 後に有意に増加した。 P-selectin：前希釈 CHF は経時的変化がなかったが，後希釈 CHF では開始時に比べ 6 時間後，24 時間後で有意 に増加し，6 時間後，24 時間後では前希釈 CHF に比べて有意に増加した。 好中球貪食能：前希釈 CHF は経時的変化がなかったが，後希釈 CHF では開始時に比べ 24 時間後で有意に低下し， 24 時間後では前希釈 CHF に比べて有意に低下した。 Treg：制御性 T 細胞，P-selectin：P セレクチン，CHF：持続的血液濾過 ＊ p ＜ 0.05，＃p ＜ 0.05 vs 0hrこの水実験では濾過流量を 600，1,200，2,100mL/hr とし，前希釈と後希釈で各溶質（クレアチニン，イ ヌリン，IL-8，IL-6，TNF-
α
）のクリアランスを比 較検討した（図 3）。濾過流量が 1,200，2,100mL/hr では前述の臨床研究同様の結果となったが，濾過流 量 600mL/hr ではすべての分子量領域で希釈法の違 いによるクリアランスの差はなかった。このことか ら，クレアチニン，イヌリン（5,000Da），IL-8 といっ た物質のクリアランスは 1,200mL/hr 以上の濾過流 量であれば後希釈 CHF が優れている。したがって， 前希釈 CHF を用いて分子量 8,000Da 以下の物質ク リアランスを増加させるためには，濾過流量を増大 濾過流量 600mL/hr 濾過流量 1,200mL/hr 濾過流量 2,100mL/hr 前希釈 CHF（n=6） 後希釈 CHF（n=6） クレアチニン クレアチニン 0 0 0 10 10 10 20 20 20 ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＃ ＃ ＃ ＃ ＃ ＃ ＃ ＃ ＃ ＃ 30 30 30 40 40 40 クレアチニン イヌリンイヌリン IL-8 IL-6 TNF-α イヌリン IL-8 IL-6 TNF-α IL-8 IL-6 TNF-α
［mL/min］ ［mL/min］ ［mL/min］
クリアランス クリアランス 図 3 試験液による希釈法の違いと溶質クリアランス特性 濾過流量 600mL/hr は前希釈 CHF と後希釈 CHF の違いによるクリアランスの差はなかったが，すべての溶質で 2,100mL/hr に比べ有意にクリアランスが低値であった。 濾過流量 1,200mL/hr，2,100mL/hr：＊ p ＜ 0.05，＃ p ＜ 0.05 vs 2,100mL/hr クレアチニン 0 10 20 30 40 IL-8 ［mL/min］ ＊ ＊ IL-6 前希釈 CHF（n=24） 後希釈 CHF（n=24） TNF-α クリアランス 図 2 希釈法の違いにおける溶質クリアランス特性 IL：インターロイキン，TNF：腫瘍壊死因子 ＊ p ＜ 0.05
する必要がある。 CHF を長時間施行した場合，持続的な濾過によっ てヘモフィルターの表面にたんぱく質などが付着し， ポアサイズが物理的に小さくなり，濾過効率が低下 する27，28）。後希釈 CHF ではヘモフィルター内の血 液粘度が上昇し，せん断速度が低下することでファ ウリングし，濾過効率は減少する。しかし，前希釈 CHF では希釈に伴うせん断速度上昇効果によって ヘモフィルターの劣化を抑えることができる15，29）。 このことは，前希釈 CHF のサイトカインのクリアラ ンスが経時的に変化しないのに対して，後希釈 CHF のクリアランスが経時的に低下した，われわれの臨 床研究の結果からも説明が可能である（図 4）。 本邦では PMMA 膜や AN69ST 膜などの吸着作 用を有するヘモフィルターを用いた CRRT が施行 されているが30，31），これらの吸着膜を用いた希釈 法の相違によるクリアランス特性の検討は極めて少 ない。そのなかでも，Bouman ら32）は，輸血用赤 血球製剤に新鮮凍結血漿を加えた試験液を用いて， AN69ST と同様の吸着性能を有した AN69 膜の前 希釈法と後希釈法の違いによる TNF，IL-6，IL-8 のクリアランスを比較検討している。濾過流量が 1,800mL/hr の CHF の条件において，AN69 膜の希 釈法の違いによる各サイトカインのクリアランスの 差は認められなかった。このことから，前希釈法は 吸着膜においてもサイトカインのクリアランスを損 なわないことが示された。
お わ り に
われわれの研究により，CHF における前希釈法 は，デメリットが少なく，CHF のポテンシャルを 十分に発揮できることを示したが，コンソールや血 液回路などのデバイスは十分な環境ではない。本邦 における主流コンソールである ACH-Σ（旭化成メ ディカル），TR-55X シリーズ（東レ・メディカル）は， いずれも後希釈法が前提となっている。このような 状況のなか，2018 年に PrismaFlex（バクスター）， 2020 年には国内メーカーでは初めて前希釈法の選 択が可能な機種となる TR-2020（東レ・メディカル） が発売された。従来から欧米と比較して本邦の CHF は，多彩なヘモフィルターの選択が可能であ るが，新規コンソールによって希釈法の選択も増え ることになり，より病態に応じた CHF の条件設定 が可能となる。また，前希釈法が主流になることで， 今後は補充液にクエン酸を添加した CHF が安全に 施行可能となるかもしれない。長い歴史を持つ前希 釈法ではあるが，本邦の CHF では，ようやく始ま りを迎えた印象がある。今後，本邦での多様なヘモ IL-8 # # ＊ クリアランス クリアランス クリアランス IL-6 TNF-α 前希釈 CHF （n=6） 後希釈 CHF （n=6） ［mL/min］ ［hr］ 0 0 0 0 0 0 10 10 10 20 20 20 30 30 30 40 40 40 6 12 24 6 12 24［hr］ 6 12 24［hr］ ［mL/min］ ［mL/min］ 図 4 希釈法の違いにおける溶質クリアランス特性の経時的変化（文献 26 より引用改変） IL-8 と IL-6 のクリアランスは前希釈 CHF で経時的な変化がなかったことに対し，後希釈 CHF では経時的に低下 し，開始時に比べ 24 時間後で有意に低下した。TNF-α
では両希釈ともクリアランスが低値で経過し，クリアラ ンスの差はなかった。 ＊ p ＜ 0.05，＃p ＜ 0.05 vs 0hrフィルターの選択肢と緻密な設定をストロングポイ ントとし，敗血症などの病態に応じた生体適合性の 良い施行方法に関する研究を進め，欧米の CHF を 技術的に凌駕する血液浄化療法を確立していきたい。 利益相反の申告： 巽 博臣：講演料（株式会社ツムラ） 升田好樹：講演料（一般社団法人日本血液製剤機 構，旭化成ファーマ株式会社，MSD 株式会社），研 究費（株式会社 JIMRO） その他の著者において開示すべき利益相反はない。
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Pre-dilution continuous hemofiltration in septic AKI
Division of Clinical Engineering, Sapporo Medical University Hospital1）
Department of Intensive Care Medicine, Sapporo Medical University School of Medicine2）
Large molecular weight substances such as cytokines are related to the pathogenesis of sepsis. Therefore, continu-ous hemofiltration （CHF） is appropriate for treatment of septic AKI because CHF is superior to other modalities of continuous blood purification for clearance of large molecular weight substances. Modalities of CHF include pre-dilu-tion and post-dilupre-dilu-tion methods. Pre-dilupre-dilu-tion CHF has the demerit of a decrease in the clearance of small or middle molecular weight substances, and post-dilution CHF has the demerit of shortening of the filter life-time and inappro-priate biocompatibility. Data obtained from a clinical setting and an in vivo experiment using test solutions showed that pre-dilution CHF had a stronger inhibitory effect on excess activation of leukocytes and platelets than did post-dilution CHF. On the other hand, post-post-dilution CHF was superior for clearance of small or middle molecular weight substances, but pre-dilution CHF and post-dilution CHF showed no difference in clearance of large molecular weight substances, which are related to sepsis. Pre-dilution CHF is recommended for patients with septic AKI because of its superiority of biocompatibility and equality of clearance of large molecular weight substances. Fortunately, a new machine that can perform pre-dilution CHF has been developed and has recently become available in Japan, we should establish implementation of CHF depending on clinical features.
key words pre-dilution, post-dilution, septic AKI, continuous hemofiltration
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