岡 山 医 誌 (1993) 105, 135∼151
リウマ チ性僧 帽弁膜症 に合併 す る三尖弁 閉鎖 不全症
におけ る右 室心 筋微 細構 造の研 究
岡 山大学 医学 部 第二 外科 学教 室(指 導:寺 本
滋教 授)
今
井
茂
郎
(平成4年11月24日
受 稿)
Key words:リ
ウマ チ性 僧 帽弁 膜症,三 尖弁 閉鎖 不全 症,右 室心 筋微 細構 造 の変化
緒 言 僧 帽 弁 膜 症 に 合 併 す る 三 尖 弁 閉 鎖 不 全 症 (TR)は,肺 高 血 圧 症 に よ る 右 心 負 荷 の 結 果 三 尖 弁 輪 の 拡 大 が 起 こ り,二 次 的 に 生 じ る と考 え られ て い る1).こ の よ う なTRに 対 し て,従 来 の 放 置 す る考 え2)か ら最 近 は 積 極 的 に 手 術 を す る方 向3)に 向 か っ て い る.し か し,僧 帽 弁 が 修 復 さ れ 充 分 機 能 し て い るに もか か わ らず 術 後 早 期 よ り中 等 度 以 上 のTRが 残 存 した り,三 尖 弁 に 手 術 手 技 を加 え た に もか か わ らず遠 隔 期 にTR が 増 悪 す る例 が あ る 等,そ の 発 生 機 序,右 室 へ の 影 響 や そ の 可 逆 性,修 復 手 術 の 効 果 な ど に つ い て は 不 明 な 点 が 多 い . TRの 原 因 は,右 心 負 荷 に よ る二 次 的 な 原 因 の み な らず,右 室 心 筋 自体 に もそ の 原 因 が 求 め ら れ る 可 能 性 が あ る と考 え,TRと 右 室 心 筋 微 細 構 造 との 関 連 性 に つ い て 検 討 し た. 対 象 と 方 法 術 中 に 右 室 心 筋 を採 取 した 僧 帽 弁 膜 症 手 術 症 例42例 を対 象 と し た.リ ウ マ チ 性 僧 帽 弁 膜 症(リ ウマ チ 群)は29例,非 リ ウ マ チ 性 僧 帽 弁 膜 症(非 リウ マ チ 群)は13例 で あ っ た. リ ウ マ チ 群 は,僧 帽 弁 狭 窄 症(MS)21例,僧 帽 弁 閉 鎖 不 全 症(MR)4例,僧 帽 弁 狭 窄 兼 閉 鎖 不 全 症(MSR)4例 で あ っ た.僧 帽 弁 置 換 術 (MVR)を21例 に,直 視 下 僧 帽 弁 交 連 切 開 術 (OMC)を7例 に,僧 帽 弁 形 成 術(MVP)を1 例 に 施 行 し た.ま た7例 に 大 動 脈 弁 置 換 術 (AVR)を 合 併 施 行 し た.術 前 のTRの 程 度 は, TRな し9例,TR Ⅰ度3例,TR Ⅱ度9例,TR Ⅲ 度7例,TR Ⅳ 度1例 で あ っ た.こ の う ち三 尖 弁 輪 縫 縮 術(TAP)施 行 例 は9例(TR Ⅱ度3例, TR Ⅲ度5例, TR Ⅳ 度1例)で,TAP非 施 行 例 は20例(TRな し9例,TR Ⅰ度3例,TR Ⅱ 度 6例,TR Ⅲ 度2例)で あ っ た(表1). 非 リウ マ チ 群 は 全 例MRで あ っ た.そ の 病 因 は 粘 液 様 変 性9例,外 傷 性 腱 索 断 裂1例,大 動 脈 縮 窄 症1例,左 室 粘 液 腫1例,感 染 性 心 内 膜 炎1例 で あ っ た.MVRを11例 に,MVPを1 例 に,腫 瘤 摘 出 術 を1例 に 施 行 し た.ま た1例 にAVRを 合 併 施 行 した.術 前 のTRの 程 度 は, TRな し5例,TR Ⅰ度3例,TR Ⅱ度4例,TR Ⅲ度1例 で あ っ た.こ の う ちTAP施 行 例 は2 例(TR Ⅱ 度1例,TR Ⅲ 度1例)で,TAP非 施 行 例 は11例(TRな し5例,TR Ⅰ度3例,TR Ⅱ度3例)で あ っ た(表1). 平 均 年 齢 は リウ マ チ 群52.1±8.0(平 均 ±標 準 偏 差)歳,非 リウ マ チ 群48.8±18.0歳 で あ つ た. 以 下 同 順 に て,術 前 心 胸 郭 比 は そ れ ぞ れ66.2± 9.7%,60.1±6.4%,体 外 循 環 時 間 は そ れ ぞ れ 174±69分,159±57分,大 動 脈 遮 断 時 間 は そ れ ぞ れ124±58分,111±36分 とお の お の 有 意 差 を 認 め な か っ た. 表1 術 前 に おけ る三尖 弁 閉 鎖 不全 症 の 重症 度 ( )内 は三尖弁 輪縫 縮術 施行例 TR:三 尖 弁閉鎖 不全症 135全 例 と も 中 等 度 低 体 温 完 全 体 外 循 環 下 に 手 術 を 施 行 し た.心 筋 保 護 法 は,modified St. Thomas solutionに よ るcold cardioplegiaと
ice slushに よ るtopical coolingを 併 用 し た. TAPは,全 例DeVega法 に従 い 三 尖 弁 輪 を2 横 指 半 に 縫 縮 し た. 1. TRの 診 断 お よ び 重 症 度 評 価 TRの 診 断 お よ び 重 症 度 評 価 は 超 音 波 ドプ ラ 法 に よ り行 っ た.逆 流 程 度 は 宮 武 の 分 類4)を 用 い て4段 階 に 評 価 した.さ らに 連 続 波 ドプ ラ 法 を 用 い て 最 大 三 尖 弁 逆 流 速 度Vpf(m/sec)を 測 定 し,右 室-右 房 間 圧 較 差 つ ま り三 尖 弁 前 後 圧 較 差TVPG(mmHg)を 簡 易Bernoulliの 式5) す な わ ち,TVPG=4Vpfを 用 い て 求 め た.超 音 波 ドプ ラ 法 に よ るTRの 評 価 は,術 前1ヵ 月 以 内(11.0±7.3日),術 後1ヵ 月(32.2±13.7日) お よ び 術 後 遠 隔 期(13.9±3.1ヵ 月)の3時 期 に お い て 行 い,そ の 推 移 を 検 討 し た. 超 音 波 診 断 装 置 は,東 芝 社 製 心 断 層 装 置SSH 65Aを,ま た 探 触 子 と して は2.5MHzの も の を使 用 し た. 2. 肺 動 脈 収 縮 期 圧PAPsお よ び 肺 血 管 抵 抗 PVRの 計 測 心 臓 カ テー テ ル 検 査 を 術 前1∼6ヵ 月(1.5± 1.2ヵ 月)お よ び術 後1∼2ヵ 月(1.4±0.7ヵ 月) に 施 行 し,肺 動 脈 収 縮 期 圧PAPs(mmHg)お よ び 肺 血 管 抵 抗PVR(dynes・sec・cm-5・m2)を 求 め た.PVRは 以 下 の ご と く算 出 した. 肺 血 管 抵 抗
=(
肺 動脈 平均 圧
(mmHg)
)-(
肺動 脈楔 入部 平
均(mmHg))
/肺 血 流 量(1/min/m2) ×80(dynes・sec・cm-5・m2) 3. 右 室 心 筋 の 形 態 学 的 評 価 方 法 開 心 術 時,cardioplegia施 行 直 前 に 右 室 自 由 壁 か らTru-Cut針 を 用 い て 右 室 心 筋 全 層 を 採 取 し た.標 本 を 直 ち に2.5% glutaraldehydeに て 固 定 後,脱 水 し,エ ポ ン 樹 脂 に 包 埋 し 標 本 ブ ロ ッ ク を 作 製 し た. Ultramicrotome(LKB社 製 2088)を 用 い 各 ブ ロ ッ ク よ りsemithin section を 作 製 し,黒 滝 法6)に 準 じmalachite green, toluidine blueお よ びbasic fuchsinに よ る 三 重染 色 を 施 行 し た 後,す べ て の ブ ロ ッ ク に つ い て 光 学 顕 微 鏡 写 真(50倍)を 撮 影 し た.柏 木 研 究 所 製 画 像 処 理 装 置(NEXAS 6400)を 用 い て, 右 室 心 筋 線 維 化 率% fibrosis(%Fib.)(%)を 測 定 した.こ の さ い,perivascular fibrosisは sectionに 含 ま れ る血 管 の 大 き さお よ び 数 に よ り そ の 面 積 百 分 率 は 大 き く影 響 さ れ る た め,今 回 の 定 量 化 は 筋 束 内 に 限 った.心 筋 細 胞 横 径Diam eter(μm)は 光 顕 写 真 に て 正 円 形 の核 横 断 面 を含 む 細 胞 横 断 面 の 心 筋 横 径 を20か ら30個 測 定 し平 均 した.次 に そ れ ぞれ の 心 筋 細 胞 縦 断 ブ ロ ッ ク よ りultrathin sectionを 作 製 し, uranyl acetate お よ びlead citrateに よ る 二 重 染 色 を行 い,電 子 顕 微 鏡(日 立 社 製H-300)に て5000∼10000倍 の 写 真 を各 ブ ロ ッ ク平 均20枚 撮 影 した.心 筋 細 胞 内 の 超 微 細 構 造 変 化 を半 定 量 化 す る た め,米 花 の 方 法8)に 準 じ ス コ ア ー 化 した.①myofibril の 断 裂 ・粗 鬆 化,②mitochondriaの 変 化(膨 化, cristaの 崩 壊,matrixの 淡 明 化, myelin figures
の 出現 な ど)以 上2項 目は0か ら6点 に,ま た ③ 細 胞 内 浮 腫,④ 間 入 板 の 開 大,⑤ 毛 細 管 内皮 細 胞 の 腫 大,⑥ 変 性 物 質 の 沈 着,は 各 々0か ら 3点 に段 階 的 に ス コア ー 化 し,そ の 合 計 を電 顕 ス コ ア ー(EM-score)と し た.な お 病 変 度 の 算 定 に 際 し,観 察 者 の 主 観 が 入 ら ぬ よ うに す る た め,熟 練 した3人 の観 察 者 の 同 意 の 上 で 判 定 し た.電 顕 お よ び光 顕 写 真 を例 示 す る.図1は 電 顕 像 で あ る.図1aで はmyofibrilに 断 裂 は な くZ帯 の 乱 れ もみ られ な い(0点).mitochondria に は 軽 度 の 膨 化,cristaの 乱 れ を 認 め る が(2 点),細 胞 内 浮 腫 や 変 性 物 質 の 沈 着 は 無 い.従 っ てEM-scoreは2点 で あ る.図1bで はmyofi brilの 軽 度 の 断 裂 ・粗 鬆 化 が み ら れZ帯 も 肥 厚 して い る(2点).mitochondriaはcristaの 崩 壊,matrixの 淡 明 化 が 著 明 で あ る(3点).細 胞 内 浮 腫,間 入 板 の 開 大,変 性 物 質 の 沈 着 は 無 い.従 っ てEM-scoreは5点 で あ る.図2は 光 顕 像 で あ る.図2aは 心 筋 細 胞 が 密 に 存 在 し fibrosisは 少 な い.%Fib.は16.8%で あ る.図 2bは 心 筋 細 胞 間 にfibrosisが 多量 に 入 り込 み, %Fib.は35.6%で あ る. 測 定 結 果 は すべ て平 均 値 ±標 準 偏 差 で表 示 し, t-検 定 を行 い,p<0.05を 有 意 と し た.
三 尖弁 閉 鎖不 全症 に おけ る右 室心 筋微 細 構造 の変 化
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図1 右 室 心 筋 電 顕 像
a: EM-score 2, b: EM-score 5 ス ケ ー ル は2μmを 示 す
図2 右 室 心 筋 光 顕 像(×50)
結 果 1. 肺 動 脈 収 縮 期 圧PAPsと 右 室-右 房 間 圧 較 差TVPGの 関 連 性(図3) PAPsはTVPG+10(mmHg)で 近 似 し う る と鄭 ら8)に よ り報 告 さ れ て い る.今 回 の 検 討 に 用 い た 心 臓 カ テー テ ル検 査 よ り求 め られ たPAPs (x)と ドプ ラ 心 エ コ ー よ り求 め られ たTVPG+ 10(y)の 間 に は,y=x+6.7, r=0.85, p<0.01 の 有 意 の 正 の 相 関 が 認 め られ た. 2. 右 室 心 筋 細 胞 横 径Diameterに 関 して(図 4) Diameter(y)とPAPs(x)の 間 に は,y=0.3 x+6.6, r=0.62, p<0.01の 正 の 相 関 が 認 め ら れ た.さ ら に 臨 床 上 容 量 負 荷 の な いTR Ⅰ度 以 下 の 症 例 で検 討 し た と こ ろ,y=0.2x+11.0, r= 0.69, p<0.01の 正 の 相 関 を認 め た.Diameterは, TR Ⅰ度 以 下 の 群 で17.0±2.8μm, TR Ⅱ 度 の 群 で18.4±2.0μm,TR Ⅲ 度 以 上 の 群 で18.5±2.7 μmで あ り,各 群 間 に 有 意 差 を認 め な か っ た. 図3 肺 動 脈収 縮 期 圧(PAPs)と 右 室-右 房 間圧 較 差(TVPG)+10の 相 関 図4 肺動 脈 収 縮 期 圧(PAPs)お よ びTRの 程 度 と右 室 心 筋 細 胞横 径(Diameter)の 関係 Diameterは 圧 負 荷 に 応 じて 増 大 して い た.ま たTR Ⅱ 度 及 び Ⅲ 度 以 上 の 群 のDiameterは,
三 尖弁 閉鎖 不 全症 に おけ る右 室心 筋微 細構 造 の変 化
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図5 リウ マ チ群 と非 リウマ チ群 に おけ る右 心 系 の 各指 標 の 比較
TR Ⅰ度 以 下 の 群 のDiameterに 比 し増 大 傾 向 に あ っ た が 有 意 で は な か っ た. 3. リウ マ チ 群 と非 リウ マ チ 群 の 比 較(図5, 6,7) リ ウ マ チ 群 と非 リ ウ マ チ 群 に つ い て 術 前 の PAPs,術 前 のPVR,術 前 のTRの 程 度,%Fib., お よ びEM-scoreを 比 較 検 討 し た. 1) 肺 動 脈 収 縮 期 圧PAPsに 関 して(図5左) PAPsは,リ ウ マ チ群 で37.8±13.3mmHg, 非 リウ マ チ群 で43.5±28.0mmHgと 両 群 間 に 有 意 差 を 認 め な か っ た. 2) 肺 血 管 抵 抗PVRに 関 し て(図5中 央) PVRは,リ ウ マ チ群 で194±104 dynes・sec・ cm-5・m2,非 リウ マ チ 群 で260±180 dynes・sec・ Cm-5・m2と 両 群 間 に 有 意 差 を認 め な か っ た. 3) TRの 程 度 に 関 し て(図5右) TRの 程 度 は,リ ウ マ チ 群 で1.6±1.3度,非 リ ウ マ チ群 で1.1±1.0度 と両 群 間 に 有 意 差 を認 め な か っ た. 4) 右 室 心 筋 線 維 化 率%Fib.に 関 し て(図6左) %Fib.は,リ ウ マ チ 群 で21.2±8.3%,非 リ ウ マ チ 群 で11.5+1.7%と リ ウ マ チ 群 が 有 意(p< 0.001)に 高 値 を 示 し た.さ ら に 両 群 間 の 罹 病 期 間 の 差 に よ る 影 響 を 最 小 限 と す る た め,TR Ⅰ度 以 下 の 群 に お い て 検 討 し以 下 の 結 果 を得 た.PAPs は,リ ウ マ チ 群 で36.7±9.9mmHg,非 リ ウ マ チ 群 で43.5±27.9mmHgで あ っ た.PVRは,リ ウ マ チ 群 で201±104 dynes・sec・cm-5・m2,非 リ ウ マ チ 群 で260±181 dynes・sec・cm-5・m2で あ っ た.す な わ ちTR Ⅰ度 以 下 の 群 に お い て もPAPs, PVRは 両 群 間 に 有 意 差 を 認 め な か っ た.し か し %Fib.は,リ ウ マ チ 群 で14.8±1.9%,非 リ ウ マ チ 群 で11.5±1.7%とTR Ⅰ度 以 下 の 群 に お い て も リ ウ マ チ 群 が 有 意(p<0.01)に 高 値 を 示 し た (図7). 図7 リウマ チ群 と非 リウマ チ群 の 比較(TR Ⅰ度 以 下症 例 での検 討) 5) 右 室 心 筋 変 性 度EM-scoreに 関 し て(図6 右) EM-scoreは,リ ウ マ チ 群 で3.1±1.0,非 リ
三尖 弁 閉鎖 不全 症 に おけ る右 室 心 筋微細 構造 の 変化
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ウ マ チ 群 で4.0±1.0と 非 リ ウ マ チ 群 が 有 意(p< 0.05)に 高 値 を示 し た.さ ら にTR Ⅰ度 以 下 の 症 例 で 検 討 した と こ ろ,リ ウマ チ 群 は2.3±0.7, 非 リウ マ チ 群 は4.3±0.9と や は り非 リ ウマ チ 群 が 有 意(p<0.01)に 高 値 を 示 した(図7). 図8 TRの 重症 度 の 術 前 後 に お け る推移 4. TRの 重 症 度 の 術 前 後 に お け る推 移 に 関 し て(図8) リ ウ マ チ 群 お よ び 非 リウ マ チ群 間 で,TRの 推 移 を術 前,術 後 早 期,術 後 遠 隔 期 の3時 期 に お い て 比 較 検 討 し た. 1) リウ マ チ 群(図8上 段) 耐 術 者26例 に つ い て 検 討 し た.TAPはTR Ⅳ 度1例,TR Ⅲ 度5例,TR Ⅱ度3例 に 対 し施 行 した. (1) 術 前 と術 後 早 期 の 比 較 TAP施 行 例 は,術 後 早 期 にお いて 全 例 ともTR が1度 以 下 と な り,TAPは 有 効 で あ つ た と考 え られ る.こ れ に対 し,TAP非 施 行 例 は17例 中5 例(29.4%)にTRの 増 悪 が 認 め ら れ た. (2) 術 後 早 期 と術 後 遠 隔 期 の 比 較 TAP施 行 例 は,8例 中6例(75.0%)に お い て術 後 遠 隔 期 にTRが 術 後 早 期 よ りも増 悪 した. TAP非 施 行 例 は,14例 中5例(35.7%)に お い て術 後 遠 隔 期 にTRが 術 後 早 期 よ りも増 悪 した. 全 体 で は22例 中11側(50.0%)に お い てTRの 増 悪 が 認 め られ た. (3) 術 前 と術 後 遠 隔 期 の 比 較 TAP施 行 例 に は,術 後 遠 隔 期 にTRが 術 前 よ り も増 悪 した 例 は な か っ た.し か し8例 中4 例(50.0%)に Ⅱ度 のTRが 残 存 した.TAP非 施 行 例 は14例 中5例(35.7%)に お い て,術 後 遠 隔 期 にTRが 術 前 よ り も増 悪 した.全 体 で は 22例 中5例(22.7%)に お い てTRの 増 悪 が 認 め ら れ,術 後 遠 隔 期 に お い て9例(40.9%)に Ⅱ度 以 上 のTRが 残 存 した. 2) 非 リウ マ チ 群(図8下 段) 術 後 遠 隔 期 ま で 追 跡 で き た10例 に つ い て検 討 し た.TAPはTR Ⅲ 度1例 お よ びTR Ⅱ度1例 に 対 して 施 行 した. (1) 術 前 と術 後 早 期 の 比 較 7例 中1例(14.3%)の み が,術 後 早 期 に お い てTRが 術 前 よ り も増 悪 し て い た. (2) 術 後 早 期 と術 後 遠 隔 期 の 比 較 術 後 遠 隔 期 に お い てTRが 術 後 早 期 よ り も増 悪 し た例 は1例 も認 め ら れ な か っ た. (3) 術 前 と術 後 遠 隔 期 の 比 較 術 後 遠 隔 期 に お い てTRが 術 前 よ り も増 悪 し た例 は1例 も認 め られ な か っ た. 以 下 は リ ウマ チ 群 に お け る検 討 で あ る. 5. TRの 程 度 と右 心 系 の 各 指 標 との 関 連 性(図 9) 術 前 のTRの 程 度 に 対 す る術 前 のPAPs,術 前 のPVR,%Fib.,お よ びEM-scoreそ れ ぞ れ の 関 連 を検 討 し た.1) 肺 動 脈 収 縮 期 圧PAPsに 関 し て(図9上 段 左) PAPsは,TR Ⅰ 度 以 下 の 群 で36.7±9.9 mmHg,Ⅱ 度 の 群 で38.9±11.9mmHg,Ⅲ 度 以 上 の 群 で38.3±19.6mmHgで あ っ た.以 上,TR の 程 度 の 異 な っ た群 間 でPAPsに 有 意 差 を 認 め な か っ た. 2) 肺 血 管 抵 抗PVRに 関 し て(図9上 段 右) PVRは,TR Ⅰ度 以 下 の 群 で201±104 dynes・ sec・cm-5・m2,Ⅱ 度 の 群 で150±88 dynes・sec・ cm-5・m2, Ⅲ 度 以 上 の 群 で232±114 dynes・sec・ cm-5・m2で あ っ た.以 上,TRの 程 度 の 異 な っ た 群 間 でPVRに 有 意 差 を 認 め な か っ た, 図9 術 前 のTRの 程 度 と右 心 系 の各 指 標 の 関係
三 尖弁 閉鎖不 全症 にお け る右 室 心 筋微 細 構造 の変化
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3) 右 室 心 筋 線 維 化 率%Fib.に 関 し て(図9下 段 左) %Fib.は,TR Ⅰ度 以 下 の 群 で14.8±1.9%, Ⅱ 度 の 群 で21.0±6.4%,Ⅲ 度 以 上 の 群 で31.1± 6.2%で あ っ た.TR Ⅱ 度 の 群 の%Fib.はTR Ⅰ 度 以 下 の 群 の%Fib.に 比 し有 意(p<0.02)に 高 値 を示 し,ま たTR Ⅲ 度 以 上 の 群 の%Fib.は, TR Ⅰ度 以 下 の 群 お よびTR Ⅱ度 の群 の%Fib.に 比 し と も に 有 意(そ れ ぞ れp<0.001,p<0.01) に 高 値 を 示 し た. 4) 右 室 心 筋 変 性 度EM-scoreに 関 して(図9 下 段 右) EM-scoreは,TR Ⅰ度 以 下 の 群 で2.3±0.7, Ⅱ度 の 群 で3.6±0.9,Ⅲ 度 以 上 の 群 で3.9±0.8 で あ っ た.TR Ⅱ度 お よ び Ⅲ 度 以 上 の 群 で は,TR Ⅰ度 以 下 の 群 に 比 しEM-scoreは 有 意(と も に p<0.01)に 高 値 で あ っ た. 6. 右 室 心 筋 線 維 化 率%Fib.とTRの 程 度 との 関 連 性(図10) %Fib.を25%未 満 の 群 と25%以 上 の 群 に 分 け て各 群 のTRの 程 度 を比 較 検 討 し た.TRの 程 度 は,%Fib.<25%の 群 で は1.1±1.1度,% Fib.≧25%の 群 で は2.8±0.7度 で あ つ た.%Fib. が25%以 上 に な る とTRは 有 意(p<0.01)に 重 症 で あ っ た. 図10 右 室 心 筋 線 維 化率(%Fib.)と 術 前 のTRの 程 度 の 関 係 7. TRの 術 後 変 化 と右 心 系 の 各 指 標 と の 関 連 性(図11) 術 後 遠 隔 期 ま で観 察 し得 た リウ マ チ群22例 に つ い て 検 討 した.術 後 早 期 と遠 隔 期 のTRの 程 度 を 比 較 し,TR悪 化 群(n=11)とTR改 善 ・ 不 変 群(n=11)と に 分 け た.こ の 両 群 の 術 後 早 期 のPAPs,術 後 早 期 のPVR,%Fib.,お よ び EM-scoreを 比 較 検 討 し た. 1) 肺 動 脈 収 縮 期 圧PAPsに 関 し て(図11上 段 左) 術 後 早 期 のPAPsは29.2±6.4mmHgで,術 前 の37.8±13.3mmHgに 比 して 有 意(p<0.01) に低 下 して いた.TR悪 化 群 は29.4±6.4mmHg, TR改 善 ・不 変 群 は28.5±5.4mmHgと 両 群 間 に 有 意 差 を認 め な か っ た. 2) 肺 血 管 抵 抗PVRに 関 して(図11上 段 中 央) 術 後 早 期 のPVRは156±73 dynes・sec・ cm-5・m2で,有 意 で は な い もの の術 前 に 比 して低 下 傾 向 を示 し て い た.術 後 早 期 のPVRは,TR 悪 化 群 で156±64 dynes・sec・cm-5・m2,TR改 善 ・不 変 群 で169±86 dynes・sec・cm-5・m2と 両 群 間 に 有 意 差 を認 め な か っ た. 3) 右 室 心 筋 線 維 化 率%Fib.に 関 して(図11上 段 右) %Fib.は,TR悪 化 群 で26.2±8.3%,TR改 善 ・不 変 群 で15.8±3.8%と 両 群 間 に 有 意 差(p< 0.01)を 認 め た.TR悪 化 群 は,TR改 善 ・不 変 群 に 比 較 して 右 室 心 筋 の 線 維 化 が 有 意 に 高 度 で あ っ た.さ らに,術 前 か ら遠 隔 期 に 至 る ま で TRを 認 め な か っ た 症 例 を 除 外 し,TR有 症 例 に 限 っ て 比 較 検 討 し た.%Fib.は,TR悪 化 群 で25.1±8.0%,TR改 善 ・不 変 群 で17.2±4.3 %と,や は りTR悪 化 群 で 線 維 化 が 有 意(p< 0.05)に 高 度 で あ っ た(図11下 段 左). 4) 右 室 心 筋 変 性 度EM-scoreに 関 し て(図11 下 段 中 央) EM-scoreは,TR悪 化 群 で3.7±1.1,TR改 善 ・不 変 群 で2.7±0.8とTR悪 化 群 が 有 意(p< 0.05)に 高 値 を示 し た.さ ら に 術 前 よ り術 後 遠 隔 期 に 至 る ま でTRを 認 め な か っ た 症 例 を 除 外 して 比 較 検 討 した ところ,TR悪 化 群 は3.7±1.1,TR改 善 ・不 変 群 は3.0±0.8と 有 意 で は な い も の のTR悪 化 群 が 高 値 を示 す 傾 向 が 認 め られ た (図11下 段 右). 図11 TRの 術 後変 化 と右 心 系 の 各 指標 の 関 係 8. 右 室-右 房 間 圧 較 差TVPGと 右 室 心 筋 線 維 化 率%Fib.お よ び 右 室 心 筋 変 性 度EM-scoreの 関 連 性(図12) リ ウマ チ 群 で 術 前TR Ⅱ 度 以 上 の17例 に お い て 検 討 した.TVPGが30mmHg未 満 の 群(n=
三 尖弁 閉鎖 不 全症 に おけ る右 室心 筋微 細構 造 の変化
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図12 術 前 の 右 室-右 房 間圧 較 差(TVPG)と 右 室 心 筋線 維 化率(%Fib.)お よび右 室 心 筋 変性 度(EM-score) の 関 係(TR Ⅱ度 以 上症 例 での 検 討)
9)と30mmHg以 上 の 群(n=8)と に 分 け て 比 較 検 討 した.TVPG<30mmHg群 の%Fib.は 29.3±8.0%, EM-scoreは4.1±0.8で あ っ たが, TVPG≧30mmHg群 の%Fib.は21.8±6.3%, EM-scoreは3.3±0.8で あ っ た.%Fib.は TVPG<30mmHg群 が 有 意(p<0.05)に 高 値 で あ っ た.EM-scoreは 有 意 では ないが,TVPG< 30mmHg群 が 高 値 を 示 す 傾 向 が み ら れ た. 9. 右 室 心 筋 線 維 化 率%Fib.と 右 室 心 筋 変 性 度 EM-scoreの 関 連 性(図13) %Fib.が25%未 満 の群 と25%以 上 の 群 に分 け, EM-scoreを 比 較 検 討 し た.EM-scoreは,% Fib.<25%群 で2.9±1.0, %Fib.≧25%群 で 3.9±0.6で あ っ た.%Fib.≧25%群 のEM-score は,%Fib.<25%群 のEM-scoreに 比 して 有 意 (p<0.01)に 高 値 を 示 した.す な わ ち%Fib.≧ 25%群 で は,右 室 心 筋 細 胞 の 変 性 は 有 意 に 高 度 で あ っ た(図13左).
EM-scoreご と の%Fib.を 検 討 した.EM-scoreが2点 の 群 の%Fib.は15.2±2.5%, EM scoreが3点 の群 の%Fib.は20.7±7.0%, EM scoreが4点 以 上 の 群 の%Fib.は26.5±9.3% であ った.EM-scoreが4点 以 上 の群 の%Fib.は, EM-scoreが2点 の 群 の%Fib.よ り有 意(p< 0.01)に 高 値 で あ り,右 室 心 筋 間 質 の 線 維 化 が 高 度 で あ っ た(図13右). 考 察 僧 帽 弁 膜 症 に 合 併 す るTRは,三 尖 弁 の 器 質 的 変 化 に よ る もの は 少 な く,右 室 負 荷 に と も な う三 尖 弁 輪 の 拡 大 に よ り生 じ る と考 え られ て い る1).ま たSelzer9)は,機 能 的TRは 肺 血 管 床 に 対 す る 負 荷 を軽 減 す る一 種 の安 全 機 構 で あ る と述 べ て い る.す な わ ち,肺 動 脈 圧 の 亢 進 に よ る右 室 の 圧 負 荷 に よ り右 室 拡 大 が もた ら さ れ, さ らに 三 尖 弁 輪 拡 大 も 惹 起 さ れ てTRが 生 じ る と考 え ら れ る.い っ た んTRが 発 生 す れ ば,肺 動 脈 圧 は 低 下 し,臨 床 症 状 も い っ た ん 寛 解 す る の が 経 験 さ れ るが,右 室 に対 して は 容 量 負 荷 が 加 わ る た めTRの 程 度 は 増 強 す る と考 え られ る. 僧 帽 弁 膜 症 に 対 す る外 科 治 療 に お い て,TRの 合 併 は,手 術 成 績 を左 右 す るの み な らず,術 後 に お け る 血 行 動 態 に も大 き な 影 響 を 及 ぼ す と考 え られ,外 科 治 療 上 そ の 意 味 は 大 き い3).こ の 二 次 的TRは,原 疾 患 す な わ ち 僧 帽 弁 の 処 置 の み に よ り,右 室 に 対 す る圧 負 荷 が 解 除 さ れ 消 失 減 弱 す る との 報 告 も み ら れ る2).し か し,著 者 の 経 験 す る と こ ろ,僧 帽 弁 が 修 復 さ れ 充 分 機 能 して い るに もか か わ ら ず術 前 早 期 よ り中 等 度 以 上 の TRが 残 存 し た り,三 尖 弁 に 外 科 的 処 置 を加 え た に もか か わ らず 遠 隔 期 にTRが 増 悪 す る な ど, 必 ず し も右 心 負 荷 に伴 う二 次 的 原 因 だ け で は 説 明 で き な い 症 例 が リ ウマ チ 性 僧 帽 弁 膜 症 に お い て か な り見 うけ られ た.TRの 直 接 原 因 は 三 尖 弁 輪 の 拡 大 で あ ろ うが,三 尖 弁 輪 の 拡 大 は 左 心 系 に 由 来 す る だ け で は な く,右 心 自体 の 変 化 つ ま り右 室 心 筋 の 微 細 構 造 の 変 化 が 関 与 し て い る こ とが 本 研 究 に よ り示 唆 され た. 左 室 心 筋 組 織 像 と左 心 機 能 との 関 連 に つ い て は 様 々 な 検 討 が 行 わ れ て い る10-13).Fusterら14) はMRの 予 後 に左 室 心 筋 の 線 維 化 の程 度 が 大 き く影 響 す る と報 告 し て い る.Sunamoriら15)は MS症 例 に お い て,左 室 心 筋 の%fibrosis≧31% で は 術 後 の 左 心 機 能 は 不 良 で あ る と報 告 して い る.宮 地16)はMRに お い て,左 室 心 筋 の%fi brosisと 術 後 に お け る 運 動 負 荷 時 のEF・FSお よ びEF・FSの 運 動 負 荷 前 後 の 変 化 率 との 間 に 負 の 相 関 を 認 め て お り,ま た 左 室 心 筋 の%fi brosis≧14%で は術 後 の 左 心 機 能 は 不 良 で あ ると 報 告 し て い る.さ ら に 辻17)はAR症 例 に お い て,左 室 心 筋 のfibrosisをperivascular fi brosis, perimycial fibrosisに 区 別 し て 光 顕 的 に ス コ ア ー 化(LM-score)し,LM-scoreと 左 室 拡 張 能 と の 間 に 負 の 相 関 を認 め た と報 告 して い る. 右 室 心 筋 組 織 像 に 関 す る 報 告 は 少 な い. Nunodaら18)は 糖 尿 病 患 者 に お い て 右 室 心 筋 の %fibrosisとEFと の 間 に 良 好 な 相 関 が あ っ た と報 告 して い る.松 吉19)は 術 前 のTR重 症 度, 術 前 の 右 房 平 均 圧,術 前 の 肺 動 脈 収 縮 期 圧 と右 室fibrosisと を検 討 し,%fibrosis≧30%で は 有 意 にTRが 重 症 で,肺 動 脈 収 縮 期 圧 お よ び 右 房 平 均 圧 が 高 値 で あ りTRが 残 存 した と報 告 して い る.本 研 究 に お い て もTRが 重 症 に な る に つ れ て右 室 心 筋 の 線 維 化 は 高 度 で あ り,右 室 心 筋 線 維 化 率 が25%以 上 の 群 は,そ れ 未 満 の 群 に 比
三尖 弁 閉鎖不 全 症 にお け る右 室 心 筋微 細構 造 の変化
147
し てTRの 程 度 が 重 症 で あ っ た.ま た,TRの 遠 隔 成 績 に 関 し て も,TR悪 化 群 の 方 が 改 善 ・ 不 変 群 に 比 して 有 意 に 右 室 心 筋 の 線 維 化 が 高 度 で あ っ た.右 室 心 筋 の 線 維 化 とTRの 術 前 の 程 度 お よ び 術 後 の 推 移 と は,密 接 な 関 係 が 認 め ら れ た. 弁 膜 症 症 例 の 心 筋 を電 顕 的 に 観 察 した 報 告 と して は,Maronら20)が 大 動 脈 弁 疾 患 に お い て mitochondriaの 変 化,Z帯 のstreaming, myofi brilの 乱 れ な ど を指 摘 し て お り,他 にPerennec ら21)井 上22)Madrazoら23)も 同 様 な 報 告 を し て い る.米 花8)は 左 心 容 量 負 荷 疾 患 に お い て,左 室 のEM-scoreと 術 後 左 心 機 能 との 間 に相 関 を 認 め,ま た 尾 崎16)は 弁 膜 疾 患 に お い て,術 後 の 左 室 ポ ンプ 機 能 ・心 筋 機 能 お よ び そ れ ら の 術 後 に お け る改 善 度 と左 室 のEM-scoreと の 間 に有 意 の相 関 を認 め た と報 告 して い る.宮 地17)はMR 症 例 に お い て,左 室 のEM-scoreと 術 後 の 安 静 時 左 室 収 縮 能 との 間 に 有 意 の 負 の 相 関 を認 め た と報 告 し て い る.本 研 究 に お い て も,術 前 にTR の 高 度 な群 や 術 後 にTRの 悪 化 した 群 で は 右 室 のEM-scoreが 高 値 を示 し て い た.右 室 へ の 容 量 負 荷 が 心 筋 細 胞 内 の 微 細 構 造 に 変 化 を も た ら した 可 能 性 が 示 唆 さ れ る と と も に,こ の 心 筋 細 胞 の 変 性 度 とTRの 術 後 推 移 との 間 に,密 接 な 関 係 が 認 め ら れ た. 右 室 心 筋 の 線 維 化 に リ ウマ チ 性 病 変 が 関 与 し て い る こ とは,本 研 究 に お け る リ ウマ チ 群 の% Fib.が 非 リ ウマ チ 群 の%Fib.よ り も有 意 に 高 値 で あ る こ と よ り示 唆 さ れ た.リ ウ マ チ 性 弁 膜 症 に お い て は,従 来 よ り心 機 能 とmyocardial fac torと の 関 連 性 が 指 摘 され て い る10). myocardial factorは リウマチ 性 心 筋 炎 が 主 体 で, periarterial fibrosisお よ びrheumatic vasculitisの2点 を特 徴 と し て い る.そ の 結 果arteriolesと 心 筋 細 胞 との 間 に拡 散 障 害 が 惹 起 され る と と もにarter iolesの 内 腔 狭 少 化 が 起 こ り,こ れ ら に よ り心 筋 細 胞 へ の 酸 素 供 給 が 減 少 す る た めmyocardial dysfunctionが 生 じ る と考 え られ て い る25).また 心 筋 細 胞 は 圧 ・容 量 負 荷 に よ り肥 大 す るが,Fer ransら26)は 肥 大 を, developing hypertrophy, stable hypertrophy or compensated hypertro
phy, cellular exhaustionの 以 上3期 に 分 類 し,
形 態 学 的 に は 「変 性 を 伴 わ な い 肥 大 」 と 「変 性 を伴 っ た 肥 大 」に分 類 し て い る.「 変 性 を伴 っ た 肥 大 」 の特 徴 と して,間 質 の 線 維 化,収 縮 物 質 の 減 少,筋 線 維 の 融 解 な ど を挙 げ て い る.ま た 間 質 の 線 維 化 の 成 因 と し て,実 質 の 増 加 に 伴 う 間 質 組 織 の 増 加 と,変 性 に 陥 っ た 心 筋 細 胞 の 間 質 組 織 へ の 置 換 と を挙 げ て い る.こ の 心 筋 細 胞 の 変 性 は,高 度 に 肥 大 し た 心 筋 の 慢 性 的 な相 対 的 虚 血 に よ る と述 べ て い る.さ ら に 間 質 組 織 の 増 加 は,心 筋 細 胞 へ のnutritionを 低 下 させ る と と も に 電 気 刺 激 の 伝 達 を 妨 げ る た め,心 機 能 低 下 の 一 因 とな り う る と考 え られ る27).本研 究 に お い て も,心 筋 細 胞 の 変 性 の 強 い群 の 心 筋 組 織 の 線 維 化 は 高 度 で あ り,ま た 逆 に 心 筋 組 織 の 線 維 化 の 高 度 な群 の 心 筋 細 胞 の 変 性 も強 か っ た. つ ま り強 度 の 変 性 に 陥 つ た 心 筋 細 胞 は 線 維 組 織 に 置 換 さ れ,心 筋 組 織 の 高 度 の 線 維 化 は 心 筋 細 胞 の 虚 血 を もた ら し心 筋 細 胞 の 変 性 を惹 起 す る と い う悪 循 環 が 考 え ら れ る.リ ウマ チ 性 僧 帽 弁 膜 症 に お い て,右 室 心 筋 に は リ ウマ チ 性 病 変 自 体 に よ る 線 維 化 が 生 じて お り,こ の 心 筋 に 圧 お よび 容 量 負 荷 が 加 わ る こ とに よ り,右 室 心 筋 細 胞 は 肥 大 す る と と もに 間 質 の 線 維 化 も進 行 す る. そ の 結 果,心 筋 細 胞 は 相 対 的 虚 血 に 陥 り,変 性 す る と と もに 一 部 は 線 維 組 織 に 置 換 され る と考 え ら れ る.こ の 心 筋 組 織 に お け る線 維 組 織 の 増 加 は,心 筋 細 胞 の さ ら な る 虚 血 を もた ら し心 筋 細 胞 の 変 性 お よ びfibrosisを さ らに 助 長 す る28) と考 え ら れ る.以 上 よ り, myocardial fibrosis の 主 た る 成 因 は,① リ ウ マ チ 性 病 変 に よ るfi brosis,② 心 筋 の 肥 大 に 伴 うfibrosis,③ 高 度 な fibrosisに よ る慢 性 的 相 対 的 心 筋 虚 血 の ため に 起 こ る 心 筋 細 胞 の 変 性 お よび 二 次 的fibrosis,の3 点 が 挙 げ られ る. ま た 本 研 究 に お い て,非 リウ マ チ群 の 方 が リ ウマ チ 群 よ り もEM-scoreが 高 値 で あ っ た に も か か わ ら ず,非 リウ マ チ群 で はTRは 術 直 後 よ り改 善 さ れ,術 後 遠 隔 期 に お い てTRの 悪 化 し た 症 例 は な か っ た.こ の こ と よ り,個 々 の 心 筋 細 胞 の 変 性 が あ る 一 定 の 限 度 ま で は 心 筋 機 能 は 可 逆 的 で あ る が,心 筋 細 胞 が そ れ よ り も高 度 の fibrosisに 陥 る と心 筋 機 能 は 非 可 逆 的 に な る と考 え ら れ る.
TRの 発 生 お よ び 進 行 をmyocardial factor の 面 よ り以 下 の4段 階 に 分 類 し た. 第1期:右 室 心 筋 に は リウ マ チ 性 病 変 に よ る 線 維 化 お よ び 変 性 が 生 じて い る.さ ら に 僧 帽 弁 膜 症 に よ る圧 負 荷 が 加 わ り右 室 心 筋 細 胞 は 肥 大 す る. 第2期:右 室 心 筋 細 胞 は 肥 大 し,そ れ に 伴 い 間 質 組 織 が 増 加 し,TRが 出 現 す る. 第3期:TRに よ る容 量 負 荷 が 加 わ る た め,右 室 心 筋 細 胞 の変 性 が 高 度 に な る と と もに,一 部 は 間 質 線 維 組 織 に 置 換 され,TRが 増 悪 す る. 第4期:右 室 心 筋 組 織 の 高 度 の 線 維 化 に よ り, 右 室 心 筋 細 胞 は さ ら に 相 対 的 虚 血 に 陥 り,心 筋 細 胞 の 変 性 お よび 間 質 の 線 維 化 が進 行 す る. そ の 結 果,三 尖 弁 輪 の 収 縮 力 が低 下 し,TRが 非 可 逆 的 に な る. TRの 発 生 お よ び 進 行 は 以 上 の よ うな 経 過 を た ど る と推 察 さ れ る.Simon29)は 三 尖 弁 輪 部 の 収 縮 性 の低 下 をTR残 存 の 一 因 と して い る.さ ら に 中 西 ら30)は 三 尖 弁 輪 径 変 化 率 を測 定 し,TR 残 存 群 で はTR消 失 群 に 比 して 術 前 の 三 尖 弁 輪 径 変 化 率 が 有 意 に低 値 で あ り,ま たTR消 失 群 は 術 後 遠 隔 期 に 三 尖 弁 輪 径 変 化 率 がTR残 存 群 に 比 して 有 意 に 改 善 して い る と報 告 し て い る. TR第4期 に な る と右 室 心 筋 の 微 細 構 造 の 変 化 が 高 度 で あ る た め,左 心 系 の 修 復 だ け で はTR は 改 善 さ れ ず,術 後 遠 隔 期 にTRが 増 悪 す る 可 能 性 が 大 き い と考 え られ る. 本 研 究 に お い て,右 室 心 筋 組 織 の 線 維 化 率 お よ び 右 室 心 筋 細 胞 の 変 性 度 は 術 前 のTRの 程 度 お よ びTRの 術 後 推 移 と密 接 な 関 係 が あ る こ と が 明 らか に な っ た.術 前TR Ⅱ 度 の 群 に お け る%Fib.は21.6±6.4%, EM-scoreは3.6± 0.9で あっ た.さ らにTR悪 化 群 の%Fib.は26.2± 8.3%,EM-scoreは3.7±1.1で あ っ た.ま た% Fib.≧25%の 群 で は,術 前 のTRの 程 度 は2.8± 0.7度,EM-scoreは3.9±0.6で あ り,%Fib.< 25%の 群 に 比 して と もに 有 意 に 高 値 で あ っ た. 以 上 よ り%Fib.≧25%あ るいはEM-score≧4の 症 例 は,術 前 のTRは 中 等 度 以 上 で しか も術 後 遠 隔期 にTRが 悪 化 す る 可 能 性 が 大 き い と考 え ら れ た.こ れ は,TR第4期 に相 当 す る と考 え ら れ る. 術 前 にTRの 術 後 予 後 が 推 測 で き る な らば, TRに 対 す る手 術 適 応 の有 無 あ る い は 手 術 方 法 を決 定 す る上 で 有 用 で あ る と思 わ れ る.術 前 の TRが Ⅱ度 以 上 で か つTVPG<30mmHgの 群 で は,9例 中6例(66.7%)に お い て 術 後 遠 隔 期 にTRが 増 悪 した.ま た 同群 で は,%Fib.は 29.3±8.0%,EM-scoreは4.1±0.8で あ り,こ れ は%Fib.≧25%, EM-score≧4に 合 致 して い る.こ の 結 果 よ り術 前TR Ⅱ 度 以 上 でTVPG< 30mmHgの 症 例 は,TR第4期 に 相 当 し,術 後 遠 隔期 にTRが 悪 化 す る可 能 性 が あ る こ とが 示 唆 さ れ た. TRが 弁 膜 症 の 病 態 を重 症 化 させ,ま た 残 存 TRが 術 後 の 血 行 動 態 に 悪 影 響 を 及 ぼ す こ と は よ く知 られ て い る3).そ こ で最 近 で は 中 等 度 以 上 のTRに 対 し て は 積 極 的 に 外 科 的 処 置 を加 え る よ うに な っ て き て い る が3),い ま だ 確 立 さ れ た 手 術 適 応 と し て は 見 解 の 一 致 を み る に 至 って い な い .本 研 究 に よ り,リ ウマ チ 性 僧 帽 弁 膜 症 に お い て,TR Ⅱ 度 以 上 で か つTVPG<30mmHgの 症 例 は,右 室 心 筋 の 微 細 構 造 が 高 度 に 変 化 し て い る 可 能 性 が 高 く,そ の 結 果 左 心 系 の 修 復 の み で は術 後 急 性 期 にTRは 残 存 し,さ ら に 術 後 遠 隔 期 に はTRが 悪 化 す る可 能 性 が 高 い こ とが 示 唆 され た.術 前 のTRが Ⅱ 度 以 上 でか つTVPG< 30mmHgの 条 件 に適 応 す る症 例 に対 して は積 極 的 にTAPを 施 行 す る 必 要 性 が あ る も の と思 わ れ る. 結 論 リ ウ マ チ 性 僧 帽 弁 膜 症 に合 併 す るTRと 右 室 心 筋 の 微 細 構 造 との 関 連 性 を検 討 し,以 下 の 結 論 を得 た. 1. 右 室 心 筋 の 線 維 化 に リウ マ チ 性 病 変 が 関 与 して い る こ とが 示 唆 され た. 2. 術 前 のTRの 重 症 度 お よびTRの 重 症 度 の術 後 推 移 に は,右 室 心 筋 間 質 の 線 維 化 が 関 与 して い た. 3. 術 前 のTRの 重 症 度 お よびTRの 重 症 度 の術 後 推 移 に は,右 室 心 筋 細 胞 の 変 性 が 関 与 し て い た. 4. 右 室 心 筋 所 見 に 関 して,%Fib.≧25%あ る
三尖 弁 閉鎖不 全 症 にお け る右 室 心筋微 細 構造 の変 化
149
い はEM-score≧4で は,術 前 のTRの 程 度 は 中 等 度 以 上 で,さ らに 術 後 遠 隔 期 にTRが 増 悪 す る可 能 性 が 大 き い と考 え られ た. 5. TR Ⅱ度 以 上 か つTVPG<30mmHgで は,右 室 心 筋 微 細 構 造 の 変 化 が 高 度 で,術 後 遠 隔 期 にTRが 増 悪 す る 可 能 性 が あ る こ とが 示 唆 さ れ た. 稿 を終 え るに あ た り,終 始 御 指 導御 校 閲 を賜 りま した恩 師寺 本 滋教 授 に深 甚 な る謝 意 を表 す る と共 に,直 接 御 指 導御 教 授 を戴 い た妹 尾 嘉 昌助 教 授,紀 幸 一 助 手 を は じめ,種 々御 協 力 下 さ っ た教 室 員諸 兄 に感 謝 の 意 を捧 げ ます. なお,本 論 文 の 要 旨 の一 部 は 第20回 心 臓 血 管外 科 学 会(岡 山)で 発 表 した.文
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