HIV 感染症及びその合併症の課題を克服する研究 総合研究報告書

厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業

HIV 感染症及びその合併症の課題を克服する研究

総合研究報告書

国立病院機構大阪医療センター

ＨＩＶ/ＡＩＤＳ先端医療開発センター長

白阪 琢磨

目 次

■

総括研究報告

１ HIV 感染症及びその合併症の課題を克服する研究

………７

研究代表者：白阪 琢磨（国立病院機構大阪医療センター HIV/AIDS先端医療開発センター長） ■

分担研究報告

２ HIV 感染症治療の開始時期と治療終焉指標に関する研究

………２５

研究分担者：渡邊 大（国立病院機構大阪医療センター エイズ先端医療研究部 HIV 感染制御研究室） ３ 治療終焉のためのプロウイルスDNA 等臨床指標の開発に関する研究

………３１

研究分担者：岩谷 靖雅（国立病院機構名古屋医療センター 臨床研究センター） ４ 抗 HIV 療法の実施状況と副作用調査に関する研究

………４１

研究分担者：桒原 健（国立病院機構南京都病院 薬剤科） ５ 抗 HIV 療法のガイドラインに関する研究

………４９

研究分担者：鯉渕 智彦（東京大学医科学研究所附属病院 感染免疫内科） ６ 血友病患者における HIV 感染症の治療に関する研究

………５５

研究分担者：西田 恭治（国立病院機構大阪医療センター 感染症内科） ７ HIV 検査相談所における HBV の分子学的研究

………６１

研究分担者：杉浦 亙（国立病院機構名古屋医療センター 臨床研究センター 感染免疫研究部） ８ HIV 関連リポディストロフィーの治療に関する研究

………７５

研究分担者：秋田 定伯（長崎大学病院・形成外科） ９ HIV 感染患者における透析医療の推進に関する研究

………８１

研究分担者：秋葉 隆（東京女子医科大学 腎臓病総合医療センター 血液浄化療法科） 10 診療連携システム開発に関する研究

………９１

研究分担者：横幕 能行（国立病院機構名古屋医療センター 感染症内科） 11 エイズ看護の在り方に関する研究

………９７

研究分担者：佐保美奈子（大阪府立大学 看護学部） 12 抗 HIV 療法に伴う心理的負担、および精神医学的介入の必要性に関する研究

………１０５

研究分担者：廣常 秀人（国立病院機構大阪医療センター 精神科）

13 HIV 陽性者の心理学的問題と課題に関する研究

………１２７

研究分担者：仲倉 高広（国立病院機構大阪医療センター 臨床心理室） 14 セクシュアルヘルス支援体制のモデル開発と普及に関する研究

………１４９

研究分担者：井上 洋士（放送大学 教養学部） 15 服薬アドヒアランスの評価法の開発に関する研究

………１５７

研究分担者：加藤 真吾（慶應義塾大学医学部 微生物学・免疫学教室） 16 HIV 外来診療のあり方に関する研究

………１６５

研究分担者：高田 清式（愛媛大学医学部附属病院 総合臨床研究センター・感染症内科） 17 長期療養者の受入れにおける福祉施設の課題と対策に関する研究

………１７１

研究分担者：山内 哲也（社会福祉法人武蔵野会 八王子生活実習所） 18 長期療養患者のソーシャルワークに関する研究

………１８５

研究分担者：小西加保留（関西学院大学 人間福祉学部） 19 長期療養看護の現状と課題に関する研究

………２０１

研究分担者：下司 有加（国立病院機構大阪医療センター 看護部） 20 HIV 検査相談所における陽性告知からその後の当事者支援に関する研究

………２１１

研究分担者：桜井 健司（特定非営利活動法人 HIV と人権・情報センター） 21 ケースマネージメントスキルを使った行動変容支援サービスに関する研究

………２２７

研究分担者：藤原 良次（特定非営利活動法人 りょうちゃんず） 22 HIV 陽性者の歯科診療の課題と対策

………２３７

研究分担者：中田たか志（中田歯科クリニック） 23 携帯を使った服薬支援“だ・メール”および検査予約システムの開発

………２４３

研究代表者：白阪 琢磨（国立病院機構大阪医療センター HIV/AIDS 先端医療開発センター長） 研究協力者：幸田 進（有限会社ビッツシステム） 24 Web サイトを活用した情報発信と情報収集、閲覧動向に関する研究

………２４９

研究分担者：桒原 健（国立病院機構南京都病院 薬剤科） 研究協力者：湯川 真朗（有限会社キートン）

HIV感染症及びその合併症の課題を克服する研究（1年目/3年計画）

課 題 番 号：H21−エイズ−一般−005 研究代表者：白阪 琢磨（国立病院機構大阪医療センター HIV/AIDS 先端医療開発センター長） 研究分担者：渡邊 大（国立病院機構大阪医療センター 臨床研究センター エイズ先端医療 研究部） 岩谷 靖雅（国立病院機構名古屋医療センター 臨床研究センター） 桒原 健（国立病院機構南京都病院 薬剤科） 鯉渕 智彦（東京大学医科学研究所付属病院 感染免疫内科） 西田 恭治（国立病院機構大阪医療センター 感染症内科） 杉浦 亙（国立病院機構名古屋医療センター 臨床研究センター 感染・免疫研 究部） 佐保美奈子（大阪府立大学 看護学部） 廣常 秀人（国立病院機構大阪医療センター 精神科） 仲倉 高広（国立病院機構大阪医療センター 臨床心理室） 今井 光信（田園調布学園大学 人間福祉学部） 桜井 健司（特定非営利活動法人 HIV と人権・情報センター） 藤原 良次（特定非営利活動法人りょうちゃんず） 井上 洋士（放送大学 教養学部） 山内 哲也（社会福祉法人武蔵野会 八王子生活実習所） 小西加保留（関西学院大学 人間福祉学部） 下司 有加（国立病院機構大阪医療センター 看護部） 中田たか志（中田歯科クリニック） 研究目的 HIV 感染症は抗 HIV 薬の多剤併用療法によって医 学的管理ができる慢性疾患と捉えられるまでになっ たが、抗 HIV 薬の副作用や薬剤耐性変異株の出現な ど克服すべき課題が山積している。本研究では治療、 ケア、長期療養支援、患者支援における課題を明ら かにし、解決方法を提示することを目的とする。本 年度は先行研究および現状の把握を行い、次年度は データの解析と課題を抽出し、最終年度に課題毎の 対策と必要であれば提言を行う。 研究方法 本研究の目的を達成するために、研究分野を治療、 ケア、長期療養、患者支援に大別した。主な研究方 法を以下に示した。［治療］「HIV 感染症および合併 症治療 HIV 感染症治療の開始時期と治療終焉指標 に関する研究（渡邊）」ではプロウイルス量測定の条 件設定を行い、「治療終焉のためのプロウイルス DNA 等臨床指標の開発に関する研究（岩谷）」では領域別 プロウイルス定量系を検討した。「抗 HIV 療法の実施 状況と副作用調査に関する研究（桒原）」では全国拠 点病院にアンケート調査を実施した。「抗 HIV 療法の ガイドラインに関する研究（鯉渕）」では改訂作業を 進めた。「血友病患者における HIV 感染症の治療に関 する研究（西田）」では当事者を含め課題抽出作業を 行った。「重複合併例の HBV の分子学的研究（杉浦）」 ではゲノタイプ解析を行った。［ケア］「エイズ看護 の在り方に関する研究（井端）」では HIV 専門、非専 門看護師対象に調査を実施した。「抗 HIV 療法に伴う 心理的負担、および精神医学的介入の必要性に関す る研究（廣常）」では調査を行った。「外来チーム医 療マニュアルの改訂（仲倉）」では改訂作業を行った。 「セクシュアルヘルス支援体制のモデル開発と普及 に関する研究（井上）」ではモデル研修を実施し解析

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した。［長期療養支援］「長期療養者の受け入れにお ける福祉施設の課題と対策（山内）」では関係施設へ のアンケート等を実施した。「長期療養患者のソーシ ャルワークに関する研究（小西）」では調査を実施し た。「長期療養看護の現状と課題に関する研究（下 司）」では全国で研修会を開催し担当者との意見交換 会および調査を実施した。［患者支援］「HIV 検査相 談所における陽性告知からその後の当事者支援に関 する研究（桜井）」では受検者視点から効果的な検査 相談、有効な結果告知及び必要な支援につき検討し た。「ケースマネージメントスキルを使った行動変容 支援サービスに関する研究（藤原）」ではモデル研修 を実施しプログラムの検討を行った。「検査相談所に おける HIV 感染症診断(今井)」では実施例を検討し た。「HIV 陽性者の歯科診療の課題と対策（中田）」 ではHIV陽性者へのケアを掲げる全国25団体へのア ンケートおよび事例収集と一部ヒアリングを実施し た（括弧内は研究分担者）。さらに、携帯を用いた服 薬支援ツールの改良および検査予約システム開発、 ホームページの開発を進めた。 （倫理面への配慮） 研究の実施にあたっては、疫学研究に関する倫理 指針を遵守した。研究対象者に対する人権擁護上の 配慮、研究方法による研究対象者に対する不利益、 危険性の排除に留意し実施にあたっては、対象者へ の分かりやすい説明を行いながら十分な理解（イン フォームドコンセント）を得た。対象者の個人情報 を含むデータを扱う研究では施設の倫理委員会の承 認を得た後に実施した。 研究結果 今年度は研究分野の現状把握等を行った。主な結 果を記載する。［治療］残存プロウイルス量測定の条 件設定を行った。プロウイルス DNA として、4 指標 （early と late RT 産物、Integrated DNA、2-LTR DNA）の個別定量系を確立した。CCR5 あるいは CXCR4 指向性の Env 遺伝子配列情報を解析した。薬剤調査 で各施設の在庫金額が前年より約 1 億円増加してい た。１日１回処方など新薬へのスイッチが浸透して いた。抗 HIV 治療ガイドラインの改訂作業を進めた。 重複感染者のHBVゲノタイプは81%がA、17%がCと、 日本の以前の HBV 伝播状況とは大きく異なっていた。 ［ケア］エイズ看護の経験のない看護職は知識・態 度ともに十分で無かった。外来チーム医療マニュア ルの改訂作業を進めた。［長期療養支援］福祉施設へ の調査結果から、受入拒否を従属変数とする重回帰 分析で、「リスク評定」「社会的使命」「業務負担感」 などの有意な関連と、共分散構造分析により「社会 的使命感」を起点とし「業務負担感」や「リスク評 定」を経由して受入拒否にいたる因果モデルを推定 したところ良好な適合度を得た。質的調査から受入 れに関する重要概念が複数抽出された。在宅看護研 修では研修会を予定通り実施した。いずれも研修会 後に HIV 陽性者の受け入れの意識変化を認めた。［患 者支援］検査時インフォームドコンセントの重要性、 結果告知時カウンセリングの必要性、当事者支援に おける自立と支援のバランスの重要性が明らかにな った。 考察 ［治療］残存プロウイルス量測定には CD4 陽性 T 細胞に加え、他細胞の測定が必要であることが明ら かになった。在庫金額調査から HIV 感染症診療が病 院経営に及ぼす影響は今後益々増加すると思われた。 MSM に多く認められたゲノタイプ A 集団は遺伝子的 に近縁関係であったため比較的最近持ち込まれたと 考えられた。［ケア］HIV 看護では、他領域の看護に はないストレスもあるが、看護観、死生観などの深 まりも経験していた。［長期療養支援］福祉施設につ いて、総じて先行研究を支持する内容となった。特 に社会福祉施設従事者が HIV/AIDS に関し自分たち の業務領域対象と捉えていない事や受入れ不安が強 い事が判明した。対策として啓発研修の強化や具体 的な受入マニュアルの整備などが課題として挙げら れる。訪問看護で受け入れの障碍となっている知識 不足に対する研修会の実施は効果的であったと考え る。在宅医との連携や職務感染時の対応などの課題 も明確になり新たな課題克服に向けた取り組みが必 要である。［患者支援］CMP 基礎研修の実施での参加 者評価から 1 日研修プログラムへの変更とテキスト の修正を行った。各分担研究毎に現状の把握を行い、 課題を明らかにした。

自己評価 1) 達成度について 研究毎に達成度に開きがある（50%達成から計画 以上の進展も）が、概ね計画を実施し、初期の目 的を達成できた。 2) 研究成果の学術的・国際的・社会的意義につい て 本研究は HIV 感染症治療の現時点での課題を明 らかにし、その対策につき検討を行うものであり、 必要性は高い。プロウイルス測定は学術的意義が 高く、国際的にも新規性が高い。治療のガイドラ イン改訂は、最新知見の提供、および HIV 診療に 経験の浅い医療従事者に対する情報提供、この 2 点において意義が高く、外来チーム医療マニュア ル改訂もチーム医療の実践に有益である。長期療 養に関する研究では施設の受入に向け具体的ヒン トを示唆する研究となり社会的意義が大きいと考 える。本研究は学術的・国際的・社会的意義が高 いと考える。 3) 今後の展望について 今年度の研究結果を踏まえ次年度は課題克服の ための対策を検討する。個別には次を計画する。 プロウイルス量定量の測定系を確立し臨床応用を 目指す。施設毎薬剤などの調査の実施や抗 HIV 治 療ガイドライン改訂を行う。HBV の重複感染例の 解析は全国の HIV/HBV 伝播状況を明らかにする。 エイズ看護では大阪府看護協会の前向きな協力を 得て教育内容の検討を行なってゆく。研究成果に 基づき長期療養者の受入実施施設の累積事例研究 を継続し、長期療養者の受入れプロセスを検証し、 社会福祉施設における受入れマニュアルの作成に 取り組む。 結論 抗 HIV 治療ガイドライン、外来チーム医療マニュ アルの改訂等、計画に従い本年度の研究をほぼ予定 通り実施できた。新しい臨床指標であるプロウイル ス量測定系の開発の端緒に付いたし、エイズ看護で の独自な教育カリキュラムの構築の必要性や、社会 福祉施設が積極的に受入れを行うために職員教育や 受入マニュアルの整備等を社会福祉施設側からの主 体的福祉問題として捉えていく必要がある等の重要 な成果も得られた。次年度の研究に繋げて行く。 健康危険情報 該当なし 知的所有権の出願・取得状況 該当なし 研究発表 研究代表者 白阪琢磨 吉野宗宏、矢倉裕輝、桒原健、坂東裕基、小川吉 彦、矢嶋敬史郎、谷口智宏、大谷成人、富成伸次郎、 渡邊大、上平朝子、白阪琢磨、硫酸アタザナビルの 血中濃度が高値の患者を対象とした、ATV/r から ATV400 へのスイッチ臨床試験結果。日本エイズ学会 誌 11:50-53,2009 白阪琢磨、抗 HIV 療法(HAART)の実際。日本内科学 会雑誌:98(11):50-57、2009

Shirasaka T,Yamamoto Y, Fukutake K , Odawara T,Nakamura T, Negishi M, Ajisawa A. The Incidence of Skin Pigmentation in Japanese HIV-Infected Patients Receiving TDF/FTC., THE 9th International Congress on AIDS in Asia and the Pacific, Indonesia, Aug.2009

上平朝子、吉野宗宏、渡邊大、宮成伸次郎、谷口 智宏、矢嶋敬史郎、小川吉彦、坂東祐基、矢倉裕輝、 笠井大介、西田恭冶、白阪琢磨、当院における新規 抗 HIV 薬（Raltegravir,Etravirine）の使用経験。 第 23 回日本エイズ学会学術集会・総会、愛知、2009 年 吉野宗宏、矢倉裕輝、桒原健、小川吉彦、坂東裕 基、矢嶋敬史郎、笠井大介、谷口智宏、渡邊大、西 田恭冶、上平朝子、白阪琢磨、エファビレンツ投与 患者における治療継続と中断に関する検討。第 23 回日本エイズ学会学術集会・総会、愛知、2009 年

白阪琢磨、榎本てる子、中道基夫、鍋島直樹、今 の医療に新たに求められているもの～尊厳と罪悪と 共に歩むスピリチュアル・ケア～。第 23 回日本エイ ズ学会学術集会・総会、愛知、2009 年 研究分担者 渡邊 大 吉野宗宏、矢倉裕輝、桒原健、坂東裕基、小川吉 彦、矢嶋敬史郎、谷口智宏、大谷成人、富成伸次郎、 渡邊大、西田恭治、上平朝子、白阪琢磨、ロピナビ ル・リトナビル配合剤（LPV/r）の 1 日 2 回から 1 日 1 回投与へのスイッチ臨床試験結果。日本エイズ 学会誌 11(3):250-254, 2009 大北全俊、白阪琢磨、渡邊大、急性感染者の早期 発見の促進に関する倫理的な課題について。第 23 回日本エイズ学会学術集会・総会、愛知、2009 年 岩谷靖雅

Iwatani Y, Chan D. S. B, Liu L, Yoshii H, Shibata J, Yamamoto N, Levin J.G, Gronenborn A. M, and Sugiura W: HIV-1 Vif-mediated ubiquitination/ degradation of APOBEC3G involves four critical lysine residues in its C-terminal domain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2009) 106:19539-19544

Iwatani Y: Study on molecular mechanism of host defense factor, APOBEC3G, against HIV. J. AIDS Research (2009) 11:218-222

Ⅰwatani Y, Chan, D. S. B, Liu L, Yoshii H, Shibata J, Levin J. G, Gronenborn A. M, and Sugiura W: Four Lysine Residues in the APOBEC3G C-terminal Domain Are Critical for HIV-1 Vif-Mediated Ubiquitination/Degradation. 10th Annual Symposium on Antiviral Drug Resistance. Richmond, VA. USA. 2009

桒原 健 吉野宗宏、矢倉裕輝、桒原健、坂東裕基、小川吉 彦、矢嶋敬史郎、谷口智宏、大谷成人、富成伸次郎、 渡邊大、西田恭治、上平朝子、白阪琢磨、ロピナビ ル・リトナビル配合剤（LPV/r）の 1 日 2 回から 1 日 1 回投与へのスイッチ臨床試験結果。日本エイズ 学会誌 11(3)：250-254、2009 年 吉野宗宏、矢倉裕輝、桒原健、坂東裕基、小川吉 彦、矢嶋敬史郎、谷口智宏、大谷成人、富成伸次郎、 渡邊大、上平朝子、白阪琢磨、硫酸アタザナビルの 血中濃度が高値の患者を対象とした、ATV/r から ATV400 へのスイッチ臨床試験結果。日本エイズ学会 誌 11(1)：50-53、2009 年 桒原健、吉野宗宏、矢倉裕輝、小島賢一、日笠聡、 白阪琢磨、拠点病院における抗 HIV 療法と薬剤関連 アンケート調査結果（第 6 報）。第 23 回日本エイズ 学会学術集会・総会、愛知、2009 年 矢倉裕輝、吉野宗宏、小川吉彦、坂東裕基、矢嶋 敬史郎、笠井大介、谷口智宏、富成伸次郎、渡邊大、 西田恭治、上平朝子、白阪琢磨、桒原健、Efavirenz の剤型変更に伴う血中濃度の変化及び副作用に関す る検討。第 23 回日本エイズ学会学術集会・総会、愛 知、2009 年 鯉渕智彦

Chen H, Piechocka-Trocha A, Miura T, Brockman MA, Julg BD, Baker BM, Rothchild AC, Block BL, Schneidewind A, Koibuchi T, Pereyra F, Allen TM, & Walker BD. Differential neutralization of human immunodeficiency virus (HIV) replication in autologous CD4 T cells by HIV-specific cytotoxic T lymphocytes. Journal of Virology 83: 3138-3149, 2009 鯉渕智彦、抗 HIV 治療の開始時期と抗 HIV 薬の組 み合わせ。BIO Clinica 24(7): 31-35、2009 菊地正、古賀道子、鯉渕智彦、今井健太郎、中村 仁美、三浦聡之、小田原隆、藤井毅、岩本愛吉、ART 初回導入した ABC、TDF 使用症例の血清脂質の経時的 変化について。第 23 回日本エイズ学会学術集会・総 会、愛知、2009 年

杉浦 亙

Matsuyama S, Shimizu A, Ode, H, Hata M, Sugiura W, Hoshino T. Structural and Energetic Analysis on the Complexes of Clinically-isolated Subtype C HIV-1 Proteases and Approved Inhibitors by Molecular Dynamics Simulation. The Journal of Physical Chemistry. (in press)

Iwatani Y, Chan DS, Liu L, Yoshii H, Shibata J, Yamamoto N, Levin JG, Gronenborn AM, Sugiura W. HIV-1 Vif-mediated ubiquitination/degradation of APOBEC3G involves four critical lysine residues in its C-terminal domain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Nov 17;106(46):19539-44. Epub 2009 Nov 3. 仲倉高広 宮本哲雄、仲倉高広、安尾利彦、森田眞子、大谷 ありさ、藤本恵里、倉谷昂志、白阪琢磨、HIV/AIDS 医療における神経心理学的検査の導入の実際。第 23 回日本エイズ学会学術集会・総会、愛知、2009 年 仲倉高広、白阪琢磨、幻想的融合を求め故意に自 らの健康を害する性行動が繰り返された HIV 感染症 陽性者の心理療法について～理想的融合か死との融 合かの分裂から現実への適応に至った事例～。第 23 回日本エイズ学会学術集会・総会、愛知、2009 年 藤本恵里、大谷ありさ、仲倉高広、森田眞子、安 尾利彦、倉谷昂志、宮本哲雄、白阪琢磨、他職種と の連携における心理職の専門性に関する研究－HIV の心理臨床において「連携」は特別か？－。第 23 回日本エイズ学会学術集会・総会、愛知、2009 年 井上洋士 井上洋士、セクシュアリティと看護援助「HIV 陽 性者のセクシュアルヘルス支援のための研修会」開 催を通した検討と考察。HIV/AIDS 看護学会会報 54： 2-7、2009 小西加保留 小西加保留、石川雅子、池田和子、岡本学、馬淵 規嘉、市橋恵子、岩本和子、介護を要する感染者を 地域で支える－医療･保健・福祉を繋ぐ視点と“ツボ” をさぐる－。日本エイズ学会誌 11（2）：126-130、 2009 年 小西加保留、石川雅子、島田恵、要支援患者の退 院支援困難事例における実践モデルの試み。第 23 回日本エイズ学会、名古屋、2009 年 山中京子、小西加保留、白阪琢磨、HIV 医療にお けるヘルスケアチームに関する研究－ブロック拠点 病院のチームメンバーに対するアンケート調査より －。第 23 回日本エイズ学会、名古屋、2009 年 下司有加 垣端美帆、下司有加、上平朝子、富成伸次郎、岡 本学、安尾利彦、伊藤友子、白阪琢磨、HIV 陽性者 の在宅支援の現状。第 23 回近畿エイズ研究会・学術 集会、京都、2009 年 下司有加、垣端美帆、立花泉、安尾利彦、仲倉高 広、白阪琢磨、初診患者へのカウンセリング導入に 関する調査 第 2 報 HIV 専従看護師のアセスメン トと精神健康スクリーニングの結果から。第 23 回日 本エイズ学会学術集会・総会、愛知、2009 年

HIV感染症及びその合併症の課題を克服する研究（2年目/3年計画）

課 題 番 号：H21−エイズ−一般−005 研究代表者：白阪 琢磨（国立病院機構大阪医療センター HIV/AIDS 先端医療開発センター長） 研究分担者：渡邊 大（国立病院機構大阪医療センター 臨床研究センター エイズ先端医療 研究部） 岩谷 靖雅（国立病院機構名古屋医療センター 臨床研究センター） 桒原 健（国立病院機構南京都病院 薬剤科） 鯉渕 智彦（東京大学医科学研究所付属病院 感染免疫内科） 西田 恭治（国立病院機構大阪医療センター 感染症内科） 杉浦 亙（国立病院機構名古屋医療センター 臨床研究センター 感染･免疫研 究部） 佐保美奈子（大阪府立大学 看護学部） 廣常 秀人（国立病院機構大阪医療センター 精神科） 仲倉 高広（国立病院機構大阪医療センター 臨床心理室） 中田 たか志（中田歯科クリニック） 加藤 真吾（慶應義塾大学医学部 微生物･免疫学教室） 桜井 健司（特定非営利活動法人 HIV と人権・情報センター） 藤原 良次（特定非営利活動法人りょうちゃんず） 井上 洋士（放送大学 教養学部） 山内 哲也（社会福祉法人武蔵野会 八王子生活実習所） 小西 加保留（関西学院大学 人間福祉学部） 下司 有加（国立病院機構大阪医療センター 看護部） 高田 清式（愛媛大学医学部付属病院 総合臨床研修センター・感染症内科） 研究目的 HIV 感染症は HAART によって医学的管理ができる 慢性疾患となったが、HIV 感染症の治療の分野で克 服すべき課題が山積している。本研究では A.治療・ 合併症、B.ケア、C.長期療養支援、D.患者支援にお ける課題の抽出と解決方法の提示を目的とする。最 終年度に対策と提言を行う。 研究方法 目的達成のために実施した主な研究方法を以下に 示す。A-1)「HIV 感染症治療の開始時期と治療終焉 指標に関する研究（渡邊）」：残存プロウイルス量の 測定系の開発を行った。A-2)「治療終焉のためのプ ロウイルス DNA 等臨床指標の開発に関する研究（岩 谷）」：新規臨床指標としてケモカイントロピズムの 解析系を検討した。A-3)「抗 HIV 療法の実施状況と 副作用調査に関する研究（桒原）」：拠点病院 378 施 設にアンケート調査を実施した。A-4)＊「服薬アド ヒアランスの評価法の開発に関する研究（加藤）」： 毛髪中の薬剤量の測定系を検討した。A-5)「抗 HIV 療法のガイドラインに関する研究（鯉渕）」：今年度 の改訂作業を進めた。A-6)「血友病患者における HIV 感染症の治療に関する研究（西田）」：治療の課題を 抽出した。A-7)「重複合併例の HBV の分子学的研究 （杉浦）」：ゲノタイプ解析を行った。A-8)「HIV 陽 性者の歯科診療の課題と対策（中田）」：歯科医療従 事者向け講習会を開催し課題を抽出した。A-9)＊ 「HIV 外来診療のあり方に関する研究（高田）」：四 国の HIV 診療実態を調査した。B-1)「エイズ看護の 在り方に関する研究（井端）」：エイズ担当看護師へ の聞き取り調査、大阪府の看護職にアンケート調査 （配付：107 施設の看護職に 4077 通、回収：2374 通）を実施した。B-2)「抗 HIV 療法に伴う心理的負 担、および精神医学的介入の必要性に関する研究（廣

常）」：全国の診療施設 6376 施設にアンケート調査を 行った。B-3)「HIV 陽性者の心理学的問題の現状と 課題に関する研究（仲倉）」：HIV 陽性者の神経心理 学的検査の有用性の検討、マニュアル改訂作業を行 った。B-4)「セクシュアルヘルス支援体制のモデル 開発と普及に関する研究（井上）」：モデル研修を実 施し解析した。C-1)「長期療養者の受け入れにおけ る福祉施設の課題と対策（山内）」：長期療養者の社 会福祉施設の受入事例調査、受入のマニュアル作成 の検討を行った。C-2）「長期療養患者のソーシャル ワークに関する研究（小西）」：退院援助困難事例の 支援シートを検討した。C-3）「長期療養看護の現状 と課題に関する研究（下司）」：研修会参加者に調査 を実施した。D-1）「HIV 検査相談所における陽性告 知からその後の当事者支援に関する研究（桜井）」： 検査での受検者アンケート、検査前後のインタビュ ーを実施した。D-2）「ケースマネージメントスキル を使った行動変容支援サービスに関する研究（藤 原）」：基礎研修を実施し、ケースマネージャー（CM） の育成プログラムを検討した。さらに、携帯を用い た服薬支援ツール改良、検査予約システム開発、ホ ームページ開発を進めた。（＊は 1 年目。） （倫理面への配慮） 研究実施で、疫学研究に関する倫理指針を遵守し た。研究対象者に対する人権擁護上の配慮、研究方 法による研究対象者に対する不利益、危険性の排除 に留意し、実施には十分に説明し同意を得た。個人 情報を含むデータを扱う研究では施設の倫理委員会 の承認を得た。 研究結果 今年度の主な結果を如何に示す。A-1)TaqManPCR 法とポワソン分布法を組み合わせ、良好な再現性を もって残存プロウイルス量測定が可能となった。 A-2）臨床分離株の env 遺伝子の全塩基配列を決定 し発現クローン（72 クローン）を作製した。CCR-5 指向性 Env の多く(24/27)が CCR3 指向性も示した。 A-3)在庫金額は昨年より減少したが依然高い水準に あった。組み合わせは TVD+EFV と TVD+ATV+RTV の 2 処方が約 30%で RAL を含む処方が増加した（回収： 239 施設）。A-4)７剤の PI につき良好な直線性を得 た。5 例の臨床検体中の 4 例で薬剤を定量でき、処 方日数と薬剤検出毛髪の長さは 4 検体中 3 例で対応 していた。A-5)ガイドライン改訂の作業を進めた。 A-6)ブロック拠点病院通院中の患者 319 例に配付し 294 例を回収した。副作用が「ある」と答えた患者 は血友病群で 61%、非血友病群で 48%であった。A-7) 重複感染 45 例の HBV genotype 解析で C が 16.7%、 83.3%は A であり、従来の分布と異なった。A-8)地元 歯科医師会や関係各方面の理解・協力（後援）を得 て講習会を開催した。A-9)外来診療における問題点 では①知識不足、②診療時間不足、③病院間の連携 などが挙げられた。B-1)エイズ看護の担当者が感じ ているやりがい、とまどいが抽出された。（アンケー ト調査結果は分析中。）B-2）診療経験ありが約 1 割、 今後の診療可能が約4割であった（回収：1255施設）。 不安上位にあった医学知識、薬剤相互作用、社会資 源などの情報不足と、診療経験の有無、研修経験の 有無との間に関連を認めた。B-3）チーム医療マニュ アルの改訂作業を進めた。HIV 陽性者での神経心理 学的検査の実施で MMSE と国際版 HIV Dementia 尺度 の結果に乖離を認めた。B-4)アドバンスコース開発 の方向性が抽出された。C-1)昨年度の質・量的調査 結果を裏付ける結果を得、これに基づき、効果的マ ニュアルの作成検討を開始した。C-2)修正シート作 成と効果検証のためのアンケート票を作成し、送付 した。C-3)1 都 5 県の研修会を受講した 181 名の研 修終了後の回答では、約 7 割が HIV 感染症に対する 意識変化あり、54%が受け入れ可能、36%が準備必要、 受け入れ不可能は無かった。D-1）回収したアンケー ト 1580 件、検査前後のカウンセリング時の聞き取り メモ 390 件を解析中である。D-2）CMP 基礎研修、CM 育成研修を実施し、研修参加者の評価から研修マニ ュアル、基礎資料を修正した。 考察 残存プロウイルス量測定、トロピズムアッセイ、 毛髪薬剤濃度測定など臨床的実用性を視野に開発を 進め、臨床的有用性を含めた検討が今後、必要と考 えた。薬剤アンケートから在庫の問題があるが、新 規処方例では選択肢が狭まっている傾向が伺えた。 患者の副作用では血友病など長期服用例と最近の短 期服用例では相違が示唆された。治療ガイドライン

とチーム医療マニュアルの改訂、受入支援マニュア ルの作成の必要性が示された。在宅看護、歯科診療、 精神科診療などでの研修参加者は研修後に HIV 診療 ケアへの積極的に取り組むという意識変化が示唆さ れ、今後の研修の進め方は重要と考える。その他、 多くの研究から重要な結果が得られたので、今後の 研究に活かしたいと考える。 自己評価 1) 達成度について 当初計画を概ね実施でき目的を達成できた。 2) 研究成果の学術的・国際的・社会的意義につい て 本研究は HIV 感染症治療の現時点での課題を明 らかにし、その対策につき検討を行うものであり、 必要性は高い。プロウイルス測定、トロピズムア ッセイ、毛髪の薬剤濃度測定は学術的意義も高く、 国際的にも新規性が高い。治療のガイドライン改 訂、外来チーム医療マニュアル改訂も必要性が高 く重要である。長期療養につき施設の受入に向け たマニュアル作成は社会的意義が大きいと考える。 本研究は学術的・国際的・社会的意義が高いと考 える。 3) 今後の展望について 最終年度は今年度の研究結果を踏まえ対策を検 討し、必要であれば解決に向けた提言を行う。 結論 HIV 感染症の治療と関連分野（治療・合併症、ケ ア、長期療養支援、患者支援）で克服すべき課題を 抽出し現状を分析、検討した。ほぼ計画通りに研究 を実施できた。今後は、各研究を進め、最終年度に 対策の提示と提言を行う。 知的所有権の出願・取得状況 該当なし 研究発表 研究代表者 白阪琢磨

Watanabe D, Uehira T, Yonemoto H, Bando H, Ogawa

Y, Yajima K, Taniguchi T, Kasai D, Nishida Y and Shirasaka T. : Sustained high levels of interferon-gamma during HIV-1 infection: Specific trend different from other cytokines. Viral immunology. 2010;23(6):619-25

Watanabe D, Taniguchi T, Otani N, Tominari S, Nishida N, Uehira T, Shirasaka T. : Immune reconstitution to parvovirus B19 and resolution of anemia in a patient treated with highly active antiretroviral therapy: A case report. J Infect Chemother. in press

Shirasaka T, Tadokoro T, Yamamoto Y, Fukutake K, Kato Y, Odawara T, Nakamura T, Ajisawa A, Negishi M. Investigation of emtricitabine- Associated skin pigmentation and safety in HIV-1- infected Japanese patients. J.Infection and Chemotherapy. in press

Taniguchi T, Ogawa Y, Kasai D, Watanabe D, Yoshikawa K, Bando H, Yajima K, Tominari S, Shiiki S, Nishida Y, Uehira T and Shirasaka T. : Three cases of fungemia in HIV-infected patients diagnosed through the use of mycobacterial blood culture bottles. Intern Med.49(19): 2179-2183, 2010

研究分担者 渡邊 大

Taniguchi T, Ogawa Y, Kasai D, Watanabe D, Yoshikawa K, Bando H, Yajima K, Tominari S, Shiiki S, Nishida Y, Uehira T and Shirasaka T. Three cases of fungemia in HIV-infected patients diagnosed through the use of mycobacterial blood culture bottles. Intern Med. 2010;49(19): 2179-83

Watanabe D, Uehira T, Yonemoto H, Bando H, Ogawa Y, Yajima K, Taniguchi T, Kasai D, Nishida Y and Shirasaka T. Sustained high levels of interferon-gamma during HIV-1 infection:

Specific trend different from other cytokines. Viral immunology. 2010;23(6):619-25

Watanabe D, Taniguchi T, Otani N, Tominari S, Nishida N, Uehira T, Shirasaka T. Immune reconstitution to parvovirus B19 and resolution of anemia in a patient treated with highly active antiretroviral therapy: A case report. J Infect Chemother. in press

Hattori J, Shiino T, Gatanaga H, Yoshida S, Watanabe D, Minami R, Sadamasu K, Kondo M, Mori H, Ueda M, Tateyama M, Ueda A, Kato S, Ito T, Oie M, Takata N, Hayashida T, Nagashima M, Matsuda M, Ibe S, Ota Y, Sasaki S, Ishigatsubo Y, Tanabe Y, Koga I, Kojima Y, Yamamoto M, Fujita J, Yokomaku Y, Koike T, Shirasaka T, Oka S, Sugiura W. Trends in transmitted drug-resistant HIV-1 and demographic characteristics of newly diagnosed patients: Nationwide surveillance from 2003 to 2008 in Japan. Antiviral Res. 2010 Oct;88(1):72-9.

岩谷靖雅

Ibe S, Yokomaku Y, Shiino T, Tanaka R, Hattori J, Fujisaki S, Iwatani Y, Mamiya N, Utsumi M, Kato S, Hamaguchi M, Sugiura W. HIV-2 CRF01_AB: first circulating recombinant form of HIV-2. J. AIDS 54:241-247, 2010 松下修三、横山勝、宮内浩典、松田善衛、俣野哲 朗、岩谷靖雅、HIV 細胞進入とその防御機序。日本 エイズ学会誌 12:67-73, 2010 年 桒原 健 桒原健、畝井浩子、佐藤麻希、高橋昌明、吉野宗 宏、白阪琢磨、抗 HIV 薬の服薬に関するアンケート 調査結果。第 24 回日本エイズ学会学術集会・総会、 東京、2010 年 11 月 桒原健、小島賢一、日笠聡、白阪琢磨、拠点病院 における抗 HIV 療法と薬剤関連アンケート調査結果 （第７報）。第 24 回日本エイズ学会学術集会・総会、 東京、2010 年 11 月 矢倉裕輝、櫛田宏幸、吉野宗宏、米本仁史、小川 吉彦、坂東裕基、矢嶋敬史郎、笠井大介、谷口智宏、 渡邊大、西田恭治、上平朝子、白阪琢磨、桒原健、 Darunavir の 1 日 1 回投与法におけるトラフ濃度と 副作用に関する検討。第 24 回日本エイズ学会学術集 会・総会、東京、2010 年 11 月 鯉渕智彦

Koga M, Kawana-Tachikawa A, Heckerman D, Odawara T, Nakamura H, Koibuchi T, Fujii T, Miura T, Iwamoto A. Changes in impact of HLA class I allele expression on HIV-1 plasma virus loads at a population level over time. Microbiol Immunol. 54(4):196-205, 2010

鯉渕智彦、現在の抗 HIV 治療のガイドライン。日 本エイズ学会誌 12(3): 129-136, 2010 年

杉浦 亙

Hattori J, Shiino T, Gatanaga H, Yoshida S, Watanabe D, Minami R, Sadamasu K, Kondo M, Mori H, Ueda M, Tateyama M, Ueda A, Kato S, Ito T, Oie M, Takata N, Hayashida T, Nagashima M, Matsuda M, Ibe S, Ota Y, Sasaki S, Ishigatsubo Y, Tanabe Y, Koga I, Kojima Y, Yamamoto M, Fujita J, Yokomaku Y, Koike T, Shirasaka T, Oka S, Sugiura W. Trends in transmitted drug-resistant HIV-1 and demographic characteristics of newly diagnosed patients: nationwide surveillance from 2003 to 2008 in Japan. Antiviral Res. 2010 Oct;88(1) :72-9.

Ibe S,Yokomaku Y,Shiino T,Tanaka R,Hattori J, Fujisaki S,Iwatani Y,Mamiya N,Utsumi M,Kato S, Hamaguchi M,Sugiura W. HIV-2 CRF01_AB:first circulating recombinant form of HIV-2. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010 54(3):241-7.

Pathipvanich P,Sawanpanyalert P,Rojanawiwat A, Kannagi M,Ariyoshi K,Sugiura W.Drug-resistant mutation patterns in CRF01_AE cases that failed d4T+3TC+nevirapine fixed-dosed, combination treatment: Follow-up study from the Lampang cohort. Antiviral Res. 2010 87(1):22-9. 仲倉高広 仲倉高広、「チーム治療」。『心理臨床学事典』日本 心理臨床学会編集、丸善出版、2011 年 7 月 仲倉高広、幻想的融合を求め自らの健康を害する 性行動が繰り返された HIV 感染症陽性者の心理療法 について～理想的融合か死との融合かの分裂から現 実への適応に至った事例～。第 23 回日本エイズ学会、 2009 年 小西加保留 清水茂徳、磐井静江、小西加保留、要介護状態に ある HIV 陽性者を支える地域の社会資源・制度に関 する研究－拠点病院ソーシャルワーカーに対するア ンケート調査より－。第 24 回日本エイズ学会、東京、 2010 年 11 月 平島園子、岡本学、小西加保留、白阪琢磨、訪問 看護導入時における制度利用について。第 2４回日 本エイズ学会、東京、2010 年 11 月 清水茂徳、小西加保留、要介護状態にある HIV 陽 性者を支える地域の社会資源・制度の課題－エイズ 拠点病院ソーシャルワーカーへの実態調査から。日 本社会福祉学会第 58 回秋季大会、愛知、2010 年 10 月 下司有加 下司有加、自立困難な HIV 陽性者の家族の支援ニ ーズに関する研究。第 4 回日本慢性看護学会学術集 会、北海道、2010 年 6 月 下司有加、垣端美帆、上平朝子、富成伸次郎、岡 本学、安尾利彦、白阪琢磨、訪問看護ステーション における HIV 陽性者の受け入れに関する研究。第 24 回近畿エイズ研究会学術集会、大阪、2010 年 6 月

HIV感染症及びその合併症の課題を克服する研究（3年目/3年計画）

課 題 番 号：H21−エイズ−一般−005 研究代表者：白阪 琢磨（国立病院機構大阪医療センター HIV/AIDS 先端医療開発センター長） 研究分担者：渡邊 大（国立病院機構大阪医療センター 臨床研究センター エイズ先端医療 研究部） 岩谷 靖雅（国立病院機構名古屋医療センター 臨床研究センター） 桒原 健（国立病院機構南京都病院 薬剤科） 鯉渕 智彦（東京大学医科学研究所付属病院 感染免疫内科） 西田 恭治（国立病院機構大阪医療センター 感染症内科） 杉浦 亙（国立病院機構名古屋医療センター 臨床研究センター 感染･免疫研 究部） 佐保美奈子（大阪府立大学 看護学部） 廣常 秀人（国立病院機構大阪医療センター 精神科） 仲倉 高広（国立病院機構大阪医療センター 臨床心理室） 中田たか志（中田歯科クリニック） 加藤 真吾（慶應義塾大学医学部 微生物学・免疫学教室） 桜井 健司（特定非営利活動法人 HIV と人権・情報センター） 藤原 良次（特定非営利活動法人りょうちゃんず） 井上 洋士（放送大学 教養学部） 山内 哲也（社会福祉法人武蔵野会 八王子生活実習所） 小西加保留（関西学院大学 人間福祉学部） 下司 有加（国立病院機構大阪医療センター 看護部） 高田 清式（愛媛大学医学部付属病院 総合臨床研修センター･感染症内科） 秋田 定伯（長崎大学病院 形成外科） 秋葉 隆（東京女子医科大学 腎臓病総合医療センター 血液浄化療法科） 横幕 能行（国立病院機構名古屋医療センター 感染症内科） 研究目的 HIV 感染症は HAART によって医学的管理ができる 慢性疾患となったが、HIV 感染症の治療の分野で克 服すべき課題が山積している。本研究では A. 治 療・合併症、B.ケア、C.長期療養支援、D.患者支援 における課題の抽出と解決方法の提示を目的とし、 最終年度に対策と提言を行う。 研究方法 目的達成のため今年度に実施した主な研究方法を 次に示す。A-1）HIV 感染症治療の開始時期と治療終 焉指標に関する研究（渡邊）：残存プロウイルス量測 定系の開発。A-2)治療終焉のためのプロウイルス DNA 等臨床指標の開発に関する研究（岩谷）：新規臨 床指標としてケモカイントロピズム解析系の検討。 A-3)抗 HIV 療法の実施状況と副作用調査に関する研 究（桒原）：拠点病院全施設に実態調査の実施。A-4) 抗 HIV 療法のガイドラインに関する研究（鯉渕）：主 要英文誌や国内外学術集会での新知見を吟味しガイ ドラインの改訂。A-5) 血友病患者における HIV 感染 症の治療に関する研究（西田）：自覚的副作用と服薬 の QOL への影響等につき調査し血友病と非血友病の 二群間での比較検討。A-6) HIV 検査相談所における HBV の分子学的研究（杉浦）：HIV、HBV 重複感染者の HBV の分子学的解析の実施。A-7) HIV 関連リポジス トロフィーの治療に関する研究＊（秋田）：小動物を 用いたリポディストロフィーモデルでの検討。A-8) HIV 感染患者における透析医療の推進に関する研究

＊（秋葉）：日本透析医学会施設会員の全施設に HIV 感染患者の受け入れの実態および意識調査を実施。 A-9)診療連携システム開発に関する研究（横幕）＊： 国立名古屋医療センターと他の施設間でネットを用 いた診療連携システムモデルの構築。B-1）エイズ看 護の在り方に関する研究（佐保）：看護研修の実施と アンケート調査。B-2) 抗 HIV 療法に伴う心理的負担、 および精神医学的介入の必要性に関する研究（廣 常）：陽性者のメンタルヘルス調査、精神科診療施設 への調査・介入の実態調査、精神科医向け研修会の 開催、ハンドブックの作成。B-3) HIV 陽性者の心理 学的問題の現状と対応に関する研究（仲倉）：初診患 者の神経心理学的障害の実態調査、心理学的問題事 例の多職種による事例検討、チーム医療に関するア ンケート調査結果の分析と簡易な調査法の開発。 B-4) セクシュアルヘルス支援体制のモデル開発と 普及に関する研究（井上）：アドバンスコース研修会 の試行、セクシュアルヘルス調査の質問項目案の抽 出。B-5) 服薬アドヒアランスの評価法の開発に関す る研究（加藤）：毛髪を用いた薬剤濃度の測定系の開 発。B-6) HIV 外来診療のあり方に関する研究（高 田）：地方の診療モデルとして愛媛県および四国の HIV 診療の実態調査。C-1)長期療養者の受け入れに おける福祉施設の課題と対策（山内）：社会福祉施設 従事者向けの HIV 陽性者受入れマニュアルの作成と 研修プログラムの開発。C-2) 長期療養患者のソーシ ャルワークに関する研究（小西）：退院援助のための 支援シートの最終版の作成。政策提言のための要望 書の作成。C-3) 長期療養看護の現状と課題に関する 研究（下司）：6 地域で研修会を開催。全国訪問看護 連絡協議会登録 3515 事業所の調査。全国拠点病院に 自立困難な HIV 陽性者の現状調査。D-1) HIV 検査相 談所における陽性告知からその後の当事者支援に関 する研究（桜井）：平成 20 年度以降に実施した検査 相談での要確認結果告知及び陽性告知の検討。D-2) ケースマネージメントスキルを使った行動変容支援 サービスに関する研究（藤原）：CMP 基礎研修、ケー スマネージャ－（CM）育成研修の実施、HP での広報、 CMP 研修マニュアルを作成。D-3) HIV 陽性者の歯科 診療の課題と対策（中田）：地域行政や歯科医師会等 に歯科診療所受診ニーズの認知と受診実現の働きか け。陽性者の歯科受診ニーズ調査の実施。その他、 携帯を用いた服薬支援ツールの改良および検査予約 システム開発、HIV 治療の薬剤情報提供ホームペー ジの開発。（＊は今年度開始。） （倫理面への配慮） 研究実施で、疫学研究に関する倫理指針を遵守し た。個人情報を含むデータを扱う研究では施設の倫 理委員会の承認を得た。 研究結果 今年度の主な結果を以下に示す。A-1)良好な再現 性で残存プロウイルス量の測定系を開発した。残存 プロウイルスで APOBEC-tyep G→A の変異を認めた。 A-2)臨床検体のトロピズムを判定した（564 検体 /602 症例）。一部、血漿ウイルス RNA と プロウイル ス DNA 間で不一致があった。A-3)在庫金額の総額と 施設あたりの平均金額は過去 2 年と同様の傾向であ った。各施設の処方傾向は受診患者数の多寡に依ら ない傾向が認められた。院外処方箋発行率は約 20% から 25%に増加した。A-4)ガイドライン改訂作業を 進めた。A-5)血友病患者群では過去に長期服用した d 剤との関連が推定されるの副作用が多い傾向があ った。A-6) HIV、HBV 重複感染者の HBV の分子学的 解析を実施した。A-7)小動物のリポディストロフィ ーモデルで幹細胞を含む脂肪由来細胞移植の有用性 と安全性を検討した。A-8)全国 4000 施設に無記名調 査票を 12 月に送付し、現在、回収中である。A-9) 国立名古屋医療センターと他施設間でネットを用い た診療連携システムモデルを構築した。B-1)86%が研 修目標を「達成、ほぼ達成」できたと回答し、「自分 の職場で HIV 陽性者のケアの準備をしたいと思う」 が受講前の 25%から受講後に 78%に増加した。 B-2)HIV 陽性者の方が精神障害罹患率は高く、特に 飲酒など薬物関連障害であった。全国の精神科入院 施設への調査結果から HIV 感染症患者の診療協力施 設リストを作成し、HIV 感染症診療拠点病院に配布 した。精神科医向け研修会を開催。研究成果を基に ハンドブックを作成した。B-3)今年度 10 ヶ月間で 52 名で神経心理学的検査を実施。17%〜33%に障害を 示唆。チーム医療の充実は MSW やカウンセラーをチ ームの一員として承認、定期的カンファレンスの開 催の 2 つが有意であった。簡易版作成のため重要項

目を抽出した。B-4)ベーシックコースの有用性を検 討し、アドバンスコースのプログラムを一部試行し た。量的調査項目候補案を面接調査から抽出した。 B-5)毛髪を用い PI などの濃度測定系を構築した。 B-6)調査から外来診療の実態把握と愛媛県の病院間 連携が図られ、診療マニュアルを作製できた。C-1) 全国社会福祉協議会を通じ約 7500 の社会福祉法人 の経営層にマニュアルを配布した。マニュアルを用 いた研修やその他の研修教材開発を行った。C-2)支 援シートの最終版を完成し配布した。C-3)今年度の 研修参加者 199 名。全国調査結果では受け入れ意識 には、初年度と大きな変化は認めなかったが、研修 会参加群では受け入れ可能が有意に高かった。調査 で全国に最低で 264 名の自立困難 HIV 陽性者が存在 し、約半数は在宅療養を受け、約 2 割は短期間で転 院を繰り返していた。D-1)検査相談の実施 281 回、 受検者 11,308 名、要確認 62 名、陽性 57 名について 状況などを分析した。D-2)CMP 基礎研修、CM 育成研 修を実施し新規 4 名の CM（うち陽性者 3 名）を育成 した。CM 研修マニュアルを作成した。D-3)ニーズ調 査研究を倫理委員会で審査、承認され、現在、アン ケートを実施、回収中。その他、携帯を用いた服薬 支援ツールの改良および検査予約システム開発、HIV 治療の薬剤情報提供ホームページの開発を行った。 考察 残存プロウイルス量測定、トロピズムアッセイ、 毛髪薬剤濃度測定などの系の開発にある程度成功し た。臨床的有用性を含めた検討は今後も必要と考え た。種々の調査からそれぞれの実態と問題点が明ら かになった。研究成果に基づき、治療ガイドライン とチーム医療マニュアルの改訂、受入支援マニュア ルの作成、各種ハンドブックなどを作成できた。有 用性が認められた研修の実施には今後の検討が必要 と考えた。その他、多くの研究から重要な結果が得 られた。 自己評価 1) 達成度について 当初計画を概ね実施でき目的を達成できた。 2) 研究成果の学術的・国際的・社会的意義につい て 本研究は HIV 感染症治療の現時点での課題を明 らかにし、その対策につき検討を行うものであり、 必要性は高い。種々の測定の開発に取り組み、い ずれも学術的意義も高く、国際的にも新規性が高 い。治療のガイドライン改訂、外来チーム医療マ ニュアル改訂、施設の受け入れマニュアル作成な ど、いずれも重要であり、社会的意義も大きいと 考える。本研究は学術的・国際的・社会的意義が 高いと考える。 3) 今後の展望について これまでの研究結果を踏まえさらに研究を深め る。 結論 HIV 感染症の治療と関連分野（治療・合併症、ケ ア、長期療養支援、患者支援）で克服すべき課題を 抽出し現状を分析、検討した。ほぼ計画通りに研究 を実施できた。 知的所有権の出願・取得状況 該当なし 研究発表 研究代表者 白阪琢磨

Yoshino M, Yagura H, Kushida H, Yonemoto H, Bando H, Ogawa Y, Yajima K, Kasai D, Taniguchi T, Watanabe D, Nishida Y, Kuwahara T, Uehira T, Shirasaka T Assessing recovery of renal function after tenofovir disoproxil fumarate discontinuation Journal of Infection and Chemotherapy, Online FirstTM, 2011

研究分担者 渡邊 大

Watanabe D, Ibe S, Uehira T, Minami R, Sasakawa A, Yajima K, Yonemoto H, Bando H, Ogawa Y, Taniguchi T, Kasai D, Nishida Y, Yamamoto M, Kaneda T, Shirasaka T. Cellulr HIV-1 DNA levels in patients receiving antiretroviral therapy strongly correlate with therapy initiation

timing but not with therapy duration, BMC Infect Dis. 11:146, 2011

桒原 健

Yoshino M, Yagura H,Kushida H,Yonemoto H, Bando H,Ogawa Y, Yajima K,Kasai D,Taniguchi T,Watanabe D, Nishida Y,Kuwahara T,Uehira T, Shirasaka T ： Assessing recovery of renal function after tenofovir disoproxil fumarate discontinuation. J Infect Chemother. 2011 Oct 4. 鯉渕智彦

Fujisaki S, Yokomaku Y, Shiino T, Koibuchi T, Hattori J, Ibe S, Iwatani Y, Iwamoto A, Shirasaka T, Hamaguchi M, Sugiura W. Outbreak of infections by hepatitis B virus genotype A and transmission of genetic drug resistance in patients coinfected with HIV-1 in Japan. J Clin Microbiol.49(3): 1017-24. 2011

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HIV感染症治療の開始時期と治療終焉の指標に関する研究

研究分担者：渡邊 大（国立病院機構大阪医療センター エイズ先端医療研究部 HIV感染制 御研究室） 研究協力者：上平 朝子（国立病院機構大阪医療センター 感染症内科） 岡本瑛里子（国立病院機構大阪医療センター エイズ先端医療研究部） 蘆田 美紗（国立病院機構大阪医療センター エイズ先端医療研究部） 鈴木佐知子（国立病院機構大阪医療センター エイズ先端医療研究部） 土肥 浩美（国立病院機構大阪医療センター エイズ先端医療研究部）

研究要旨

【目的】抗 HIV薬を複数用いる多剤併用療法（highly active antiretroviral therapy; HAART）の登場によっ て、HIV感染者の予後は改善した。一方で、薬剤副作用や、治療開始時期や治療終焉の目安など、未解決の問 題も残されている。本研究の 3 年間の課題として（1）薬剤の毒性としての血清 CK 異常とその原因解析（2）治 療開始時期および終焉時期の指標として残存プロウイルス量の測定系の改良を行った。【方法】（1）診療録より 血清 CK、CK-MB、処方された抗 HIV薬を収集し統計解析を行った。HIV感染者の血清ミトコンドリア CK（MtCK） 活性の定量を行い、投与薬剤の関連、薬剤投与後の変化、腎機能等との関連等について解析した。（2）血中 HIV-RNA 量が測定感度未満で維持されている症例を対象に、TaqMan PCR 法とポワソン分布法による残存プロウ イルス量の測定を行った。また、プロウイルスのシークエンスを行った。【結果】（1）tenofovir（TDF）の投与 と血清 CK-MB の上昇に関連を認めた。MtCK の活性を阻害するモノクローナル抗体を用い、その上昇は MtCK 由 来であることを明らかとした。MtCK の上昇は TDF 特異的であった。（2）残存プロウイルス量の測定系の改良を 行い、先行研究で測定感度未満の症例も測定可能となった。TaqMan PCR 法とポワソン分布法の結果の一致性は 良好であった。APOBEC-type G-to-A mutation によると考えられるナンセンス変異を 13 例中 4 例に認めた。【考 察】（1）TDF 投与により血清 MtCK 活性が上昇することを明らかとした。（2）残存プロウイルス量については、 量的な評価に加え、質的評価も必要であることが示された。

研究目的

1990年代の後半から登場した複数の抗HIV薬を用 いる多剤併用療法（highly active antiretroviral therapy；HAART）によって、HIV感染症は致死の病 から、コントロール可能な慢性疾患となった。しか し、多くの課題は解決されずに残されている。HAART によって血中のウイルス量は測定感度未満となるが、 寿命の長い潜伏感染細胞を除去することができず、 一生、抗 HIV薬を内服する必要がある。このことか ら、抗 HIV薬の毒性の蓄積が危惧される。また、抗 HIV薬の血中濃度を保つために厳密な内服が必要と され、飲み忘れ・飲み遅れ等により薬剤耐性ウイル スの誘導が引き起こされる。この事実は HAART を内 服する患者に多大な精神的負担をかけることになる。 最後に、抗 HIV薬の薬価が高いことがあげられる。 一人の年間の医療費は 300 万円、一生の医療費は 1 億円と推定されている。このように、HIV感染症の 予後を劇的に改善した HAART であるが、今後、解決 すべき”陰”の側面も残されており、治療を強いら れる患者にとっては、身体的・精神的・経済的負担 は多大である。 HAART による解決すべき問題点の一つとして薬剤 の副作用があげられる。体内の HIVの増殖を抑制し、 免疫能の回復があったとしても、抗 HIV薬の毒性に よる QOL の低下や平均寿命の短縮は避けるべきであ る。従って、毒性の蓄積を早期発見するための指標 開発が必要である。我々はこのような観点から、血 清 creatine kinase（CK）活性に注目した。平成 21 年度は診療録から後ろ向きに血清 CK および CK-MB と投与薬剤との関連について解析した。平成 22〜23

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年度は新規に開発されたミトコンドリア CK（MtCK） の活性を阻害するモノクローナル抗体を用いて、血 清 MtCK の活性の測定を行い、CK-MB との関連や種々 の特徴についての解析を行った。 抗 HIV療法をいつ開始するかについては多くの議 論がなされている。CD4 陽性 T リンパ球数が 350/μl を上回った場合に計画的に治療を中断するという臨 床試験（SMART Study; N. Engl. J. Med.355, p2283, 2006）に加え、大規模なコホート研究の結果（N. Engl. J. Med.360, p360, 2009 および Lancet 373, p1314, 2009）も報告された。臨床試験とコホート研究の後 者からは CD4 数が 350/μl 以下で HAART を開始すべ きであり、治療を遅らせた場合、心血管系イベント・ 腎疾患・肝疾患・非 AIDS 関連悪性腫瘍が問題になる とされた。一方、Kitahata らのコホート研究（前者） はCD4数が500μl以下で治療すべきと結論づけてい る。現在無作為割付国際臨床試験（Strategic Timing of AntiRetroviral Treatment, NCT00867048）が行 われ、開始すべき CD4 数は 350/μl なのか、それと も 500/μl であるべきかが検討されようとしている。 一方、治療の終焉に関する研究はあまり進歩が見ら れていない。2003 年の報告（Nat. Medicine 9, p727, 2003）では、潜伏感染細胞の半減期は平均 44 ヶ月と 推定され、100 万個の潜伏感染細胞をすべて駆逐す るのに平均 73.4 年かかるという結果であった。この 仮説が正しければ、多くの症例で治癒は困難である が、抗ウイルス効果が際立って良好な症例等では治 癒する可能性も示唆している。我々は先行研究で、 残存プロウイルス量が臨床指数として有効か否かを 検討し、その結果の報告をした（D. Watanabe et al., BMC Infect Dis, 2011）。その報告において、残存プ ロウイルス量は、HAART 導入前の CD4 陽性 T リンパ 球数と逆相関を示すこと、急性期での治療導入例で は低レベルに維持されること、治療期間との関連性 は低いことを示した。これらの観察からは、残存プ ロウイルス量が開始時期の検討および治療終焉の指 標となりうることが示された。しかし、先行研究で 用いた方法では感度や再現性といった点に問題があ った。それらの問題点を解決するために、TaqMan PCR 法の条件の見直しや、ポワソン分布法の開発、そし てプロウイルスのシークエンスを行った。 研究方法 HAART が導入されている症例もしくは導入予定の 100 症例から検体を採取した。通常法である CK-MB 測定キットとミトコンドリア CK に対する阻害抗体 を含んだ CK-MB 測定キットの 2 種類の測定を行い、 その測定値の差を2で割ることによってMtCK活性を 算出した。抗 HIV療法が導入され血中 HIV-RNA 量が 感度未満で維持されている症例を対象とし、末梢血 からCD4 陽性Tリンパ球を分離し、DNA を抽出した。 精製した DNA を鋳型として、Lightcycler DX400 を 用いて TaqMan PCR 法を用いてコピー数を決定した。 また、ポワソン分布法を用いてコピー数を決定し、 TaqMan PCR 法との比較を行った。ダイレクトシーク エンス法にて、HIV-DNA の配列の決定を行った。 （倫理面への配慮） 各研究について、院内の倫理委員会に相当する受 託研究審査委員会で倫理審査を行い、承認を取得し た（承認番号 0819、0973）。この審査委員会で審査・ 受理された方法で研究を遂行し、具体的には文書で の同意の取得や、検体処理やデータ管理の際の匿名 化などを行った。 研究結果 副作用としての CK の上昇に関しては、平成 21 年 度は診療録からデータを回収し、後ろ向きに解析を 行った。2005 年 1 月 1 日から 2008 年 10 月 31 日ま でにHAARTが開始され血清CKおよびCK-MBが同時に 測定された検体は 43 症例・113 検体であった。その うち各症例の直近の 43 検体を対象とした。基準値外 （CK 62〜287 IU/L・CK-MB 0〜16 IU/L）となった検 体は、血清CKで25 例（58%）、血清CK-MB で28例（65%） と、半数以上の症例で基準を外れていた。次に投与 された抗 HIV薬との関連について検討した。10 例以 上投与が行われていた抗HIV薬（TDF, ABC, FTC, ATV, LPV, RTV）を選択し、それらの投与の有無と血清 CK および血清CK-MBの関連性についてMANOVAにて解析 した。血清 CK との相関はいずれの薬剤に関連性を認 めなかったが、血清 CK-MB では TDF（p=0.054）と関 連性があった。TDFが投与された21例では血清CK-MB の平均は 40 IU/L であり、TDF の投与のない 22 例で は平均 18 IU/L と、統計学的有意に TDF 投与にて血