日本小児循環器学会雑誌 12巻3号 428〜436頁（1996年）
大動脈縮窄症におけるバルーン拡張術後再狭窄の成因
い杓戎7年7月20日受付）
（ 杓戎8年3月11日受理）
順大堂大学小児科，＊同 胸部外科
井埜 利博 高橋 健 稀代 雅彦
大久保又一秋元かつみ西本啓
藪田敬次郎 細田 泰之＊ 川崎志保理＊
key words：大動脈縮窄，バルーン拡張術，再狭窄，内膜増殖，動脈管
要 旨
臨床的および基礎的な両面から大動脈縮窄症（CoA）のバルーン拡張術後再狭窄の成因および治療に
関して検討し，考察した．対象は合計23例のCoAにバルーン拡張術を施行し，再狭窄を来した7例（未 手術4例，手術後再狭窄3例）である．方法は臨床的検討では血管内エコー，血管造影所見を後方視的
に観察し再狭窄の部位，機序および再狭窄に影響する臨床的な諸因子について検討した．さらに基礎的検討では実験的に作成したCoAモデルの幼犬6頭にバルーン拡張術を行い，バルーン後2，7，13，32
および93日後解剖し，拡張部位を光学顕微鏡的および免疫組織学的に検討を加えた．その結果，（1）再 狭窄を来したのは7例（30％）であった．（2）6カ月未満のバルーン例では再狭窄率（10例中6例：60％）が6カ月以上（13例中1例：8％）に比し有意に高かった（p〈0．01）．（3）2度目のバルーン拡張術直 前の大動脈造影所見は7例中5例で狭窄形態，部位が一度目のバルーン拡張術前のものとほぼ一致して おり，動脈管組織の弾性反兆（elastic recoil）と推定された．（4）幼犬の組織所見は，内膜増殖の機序 は内弾性板の断裂部位からの中膜平滑筋細胞の増殖であり，内膜の増殖は内膜および中膜の亀裂部位か ら一側性に生じており，最初に作成した狭窄と再狭窄との形態差を認めた．（5）これらの増殖した内膜
にはgrowth factor（TGF一β， PDGFおよびbFGF），接着分子（ICAM−1， VCAM−1）およびPCNA
（proliferating cell nuclear alltigell）が発現していた．
以上よりバルーン拡張術後再狭窄の頻度は6カ月以下の乳児では6カ月以1二に比し有意に高かった．
その成因は動脈管組織の収縮によるelastic recoilおよび成人のPTCA後再狭窄の機序と同様の機序す なわちgrowth factorの刺激による過剰な内膜増殖の両者の関与が推測される．
はじめに
catheter interventionの発達で従来外科手術を要し た心疾患が非外科的に治療できるようになった．大動 脈縮窄（CoA）のバルーン拡張術もその一つであるが，
動脈破裂，動脈瘤，再狭窄の問題があるため未手術の CoAでは第一選択の治療法ではない1 ）〜 9・）．特に新生児 および乳児期早期の本症では再狭窄の頻度が高く，そ の適応に関しては定説はない．さらに術後再狭窄の機
別刷請求先：（〒113）文京区本郷2 1−1 順天堂大学小児科学教室 井埜 利博
序および成因についての研究は成人におけるPTCA 後の再狭窄のそれに比較して皆無である．筆者らは過 去に本症に対してバルーン拡張術を行った症例につい てstretch−recoil−gain関係を検討し，再狭窄と年齢お よびgainとの相関を得た1°｝．すなわち低年齢およびバ ルーン拡張術直後に得られた径（すなわちgain）が大
きい程再狭窄を起こし易いことを既に報告した．今回，
筆者らは臨床的および基礎的な両面から本症のバルー ン拡張術後の再狭窄に関して検討し，その成因および 治療について考察した．
L」ノJ＼そ］百え 12 （3）， 1996 429 （39）
対象，方法
臨床的検討：筆者らは1990年からCoAの適応に関 して前方視的に検討し，既にその成績を報告した11）．
1995年4月現在まで前述したプロトコールに従って合 計23例のCoAにバルーン拡張術を施行し，うち再狭 窄を来した7例（4例は未手術例，3例は手術後再狭 窄例）について再検討した（表1）．再狭窄は経過中に 術前の50％以上の圧較差を生じたものと定義した．全 例バルーン拡張術を施行した後，再狭窄を来し再拡張 を施行した症例で，血管造影および血管内エコーで拡 張機序が明らかな症例である12）．これらの7例では血 管内エコー，血管造影所見を後方視的に観察し再狭窄 の部位，機序などについて検討した．また再狭窄に影 響する臨床的な諸因子についても併せて検討した．
基礎的検討：さらに実験的に作成したCoAモデル
■
再狭窄例 6
（60％）
13
〈6ヵ月＞6ヵ月
図1 年齢と再狭窄との関係
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術後の再狭窄に対してバルーン拡張術施行（A，
した（C，D）． AとCの造影上の形態差はあまりない．血管造影学的には動脈管組織 のelastic recoi1と推測できる．
図2 症例3の大動脈造影
B）．その後再び再狭窄出現，再拡張
430 （40） 日本小児循環器学会雑誌 第12巻 第3号
表1 再狭窄を来した症例のまとめ
No． age sex weight cardiac defect PG（1）
age of follwil19 BA
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M
2．5 （一） 7〔十15 6m（5m later）＊ウ ー ・
2m
M
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M
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＊6． 6m
M
7．6 VSI） 30 5 9m（3m later）7．
9V5m ・
NI 29．5 AS， AR 3〔〕14
No．1，5，6，7＝native CoA
その後1〜3年の経過観察で全例再狭窄なし
＊＝elaStiC reCOil
の幼犬6頭にバルーン拡張術を行い，バルーン後2日，
7日，13日，32日および93日後解剖し，拡張部位を光 学顕微鏡的および免疫組織学的に検討を加えた．光顕 ではHematoxylin−Eosin， Azan， Elastica van Gies（）n 染色により，内皮の増殖の程度および部位などについ
て観察した．免疫病理組織所見についてはtransform−
in99rowth factor（ 1 GF一β）， P｜atelet derived growth factor（PDGF）， basic fibroblast gro、、・th factor
（bFGF）などのgrowth factorを酵素抗体法を用い て，また接着分子としてICAM−1（intercellular adhe−
sion molecule−1）およびVCAM−1（vascular cell adhesiomnolecule−1）を同様に酵素抗体法により，さ
らに平滑筋細胞の分裂増殖活性についてはPCNA
（proliferating cell nuclear antigen）を染色し検討し
た．
CoAモデルの作成法および免疫組織染色法の詳細 については大久保が既に報告した 3）．各growth fac−
tor，接着分子およびPCNAの染色に用いた抗体はそ れぞれTGF一β（マウス単クローン性抗TGF一β1，2，
3抗体，Genzyme社）， PDGF（マウス単クローン性抗 ヒトPDGF抗体，持田製薬）， bFGF（マウス単クロー ン性抗FGF抗体， Wako Oure Chemical Industries，
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図3 症例5の大動脈造影
未手術例の拡張術後再狭窄．本例もoriginalな狭窄（A）と再狭窄時（C）との形態差 はない．（B），（C）はそれぞれ1［・i｜目およびL） ［・il Nのバルーン拡張術後の造影所見
Nl 11JS（，91r5JJll｜ 431 （41）
Lt（D， ICAM−1， VCAM−1（SRL社）およびPCNA（江 東微研）であった．各免疫組織染色についてはgrowth factOrおkびPCNAは江東微研，接着分j 一はSRL社
に依頼した．今llTIのIEI常コントロールの組織はCoA 作成後にバルーン拡張術を施行できないまま死亡した 幼犬2頭を川い比較した．
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本例はoriginalな狭窄（A）と再狭窄時（C）の形態差があり，大動脈造影では腹側か ら内腔に突出した構造物（白矢印）（A）．（B），（C）はそれぞれ1回目および21・1｜目の バルーン拡張術後の造影所見．血管内エコーでは内皮増殖の所見（E）が得られた．
432 （42）
再狭窄に影響する因子の検討ではX2検定を用い，
危険率く0．05を有意とした．
結 果
臨床的検討：（1）バルーン拡張術を施行した23例の うちで有効な拡張（圧較差が拡張術前の50％以下まで 低下した場合有効とした）が得られた21症例中16例に 大動脈造影での解離を思わせる大動脈壁不整の所見が 得られた．うち2例は軽度ではあるが瘤様突出であっ た．この2例は経過観察のみで特別な治療を必要とし なかった．血管内エコーを行った7例では全例，内膜
一中膜のフラップないし亀裂が確認され，拡張機序が 動脈壁の亀裂あるいは解離であることが証明された．
（2）再狭窄を来したのは7例（30％）であった．再狭 窄を来した症例と来さない16症例で年齢，性，native か術後例か，術直後の圧較差の程度，大動脈弓の形態，
狭窄／バルーン径比および合併心奇形の有無などにつ いて検討した結果，再狭窄と年齢の関係のみ有意差を 認めた．すなわち6カ月未満のバルーン例では再狭窄 率（10例中6例：60％）が6カ月以上（13例中1例：
8％）に比し有意に高かった（p〈0．01）（図1）．（3）
バルーン拡張術後に再狭窄を来し，再拡張を試みた2 度目のバルーン拡張術直前の大動脈造影所見は7例中 5例で狭窄形態，部位が一度目のバルーン拡張術前の ものとほぼ一致しており，動脈の弾性反兆（elastic recoil）と推定された（図2，3）．他の年長児1例（症 例7）と症例4では再狭窄部の形態が異なり，一側性
日本小児循環器学会雑誌 第12巻 第：号
に生じていた（図4A〜1））．2度目のバルーン拡張術に 血管内エコーを施行したのは3例（症例4，5および
6）であった．症例4の再狭窄時のバルーン拡張術直 前の血管内エコー所見では大動脈造影と一一致した狭窄 部に強い内膜の肥厚を思わせる輝度の強い構造物が確 認できた（図4E）．これらの所見は低年齢では再狭窄の 機序として動脈管組織の収縮によるelaStic recoilが 関与する一方，内皮の増殖による再狭窄も存在するこ
とが証明された．症例5および6の血管内エコー所見 では有意な輝度の強い構造物は確認できず，狭窄所見
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図5 大動脈縮窄モデルでのバルーン拡張術後の組織 変化．矢印の部位はバルーンの拡張による亀裂，亀 裂部位より対側に向かって一側性に内膜の増殖を認 める．
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図6 バルーン拡張後13日目（A，B）の免疫組織所見．新生内膜内にPDGF（A）およびTGF一β （B）の発現を認める．矢印の部分に示した茶色に染色されたところがgrowth factorの発現を示 す．PDGFとTGF一βの発現部位は異なっている（本文参照）．
平成8年5月1日 433−（43）
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図7 1CAM・1も内皮細胞（矢印）および内皮下の平滑筋細胞に発現している（A）． ICAM−1の発現 は内弾性板の外側より内側に強い．同様にPCNAの発現（矢印）も認められる（B）． PCNAの 発現は内弾性板の内側にも認められる（矢印）．
のみであった．
基礎的検討：（1）バルーン拡張後の幼犬の組織所見 では，拡張後2日目の幼犬では既に内膜増殖が始まっ ており，13日目には著しい内膜の増殖を認めた．内膜 増殖の機序は内弾性板の断裂部位からの中膜平滑筋細 胞の増殖であった．また内膜の増殖は内膜および中膜 の亀裂部位から一側性に生じており，対側にも軽度な がら存在した（図5）．（2）これらの増殖した内膜には TGF一β， PDGFおよびbFGFなどのgrowth factorの 著明な発現を認めた（図6A〜D）．（3）同様に接着分子
（ICAM−1， VCAM・1）およびPCNAも増殖した内膜の
内皮細胞および内皮細胞下の平滑筋細胞に発現してい た（図7A， B）．すなわち接着分子の発現はリンパ球，
マクロファージなどの白血球系細胞の活性化が考えら れ，またPCNAの発現は発現している平滑筋細胞が 増殖活性を持つことが証明された．
考 察
術来CoAの外科手術には端々吻合，鎖骨下動脈フ ラップ法およびextended aortic arch anastomosis
（EEA）法などが用いられているが，いずれも新生児期 に行った場合再狭窄の頻度は15〜35％程度に起こ る14）〜16）．これらの再狭窄の機序は外科的に取り残した
434 （44）
動脈管組織の収縮によるとされているi4）．一方， CoA におけるバルーン拡張術後の再狭窄の成因に関しては 報告はない．今回の検討によれば6カ月以下の乳児で 再狭窄の頻度が高く，また血管造影の所見からは外科 手術後と同様に動脈管組織の関与が伺える．すなわち 動脈管の収縮によるelastic recoilがその機序として 最も考えられるが過剰の内膜増殖も否定できない．最 近の報告では動脈管での平滑筋細胞のsubtypeは生 後3〜6カ月位でsynthesize typeからcontractile typeへと変化する時期であり，そのことと関係してい
る可能性があるかも知れない 7）．一方，年齢の高い症例 7で血管造影上originalな狭窄と再狭窄の形態差が あることは，この年齢での再狭窄は低年齢での再狭窄 の機序と異なる可能性を示唆する．
病理組織学的検討からは成人の冠動脈疾患における PTCA後の再狭窄と同様の所見が認められた18）−2 ｝．
ここで用いたCoAモデルは腹部CoAであるため動
脈管組織の関与はなく，通常のCoAの発生機序とは 異なるが，逆に動脈管組織の関与を除いた実験系であ るとも考えられる．つまり生後6カ月，少なくとも1 歳を過ぎた小児では動脈管の収縮はあまり関係しない ため，その時期での再狭窄の成因は成人のPTCA後の 再狭窄のそれに類似し，growth factorの発現による 内膜増殖が主なる機序であると推測される．年長児で の再狭窄の頻度が新生児に比し少ないことはおそらく そのためであろう．また前述した様に筆者らはバルー ン拡張術で得られたgainが大きいほど再狭窄を生じ ることを報告した1°）．この理由としてバルーンによる 壁の断裂の程度が強いとその刺激でgrowth factorが 過剰に分泌され，その結果過度の内皮増殖を来すこと が考えられる．従って新生児および乳児早期のCoAに対するバ
ルーン拡張術は6カ月以内に施行した場合，再狭窄の 頻度が高く，再拡張の必要性が生じることを常に念頭 におくべきである．バルーン拡張術を行うとすれば再 狭窄の点からは少なくとも1歳を過ぎた時点で施行す るのが理想的ではある．しかし今回の検討では少なく とも3回の再拡張術を行った後（1歳5カ月以降）で は再狭窄を来した例はない．このことは新生児期およ び乳児期早期にバルーン拡張術を行った場合には，頻 回に再狭窄を評価し，その所見を認めた時には，再度 繰り返し1〜2回拡張を行へばバルーン拡張術のみで 治療できると思われる．以上の様にCoAにおけるバルーン拡張術後の再狭
日本小児循環器学会雑誌 第12巻 第311
窄の成因は動脈管組織の収縮，growth factorによっ て促される内膜増殖，動脈remodellingなどの多因子 の組み合わせによると思われる．今回の検討では6カ 月以ドの乳児ではバルーン拡張術後再狭窄の頻度が高 く，その成因としては動脈管組織の収縮によるelas tic recoilの関与と成人のPTCA後再狭窄の機序と同様 の機序，すなわちgrowth factorの過剰分泌による内 皮増殖の両者が考えられる．従って新生児，乳児期早 期にcatheter interventionを行うとするならば，ステ ントの方が適当であるかも知れないLi，）−3°｝．既に実際に 本症に対しステントを用いた報告もなされているが再 拡張の問題を含め長期的な有効性についてはまだ結論
はでていない31）．今後検討すべき課題であると思われ
る．
本研究の限界（study limitation）
本研究で得られた結果の妥当性については用いた症 例数が少なく十分な確証は得られなかった．新生児期 および乳児早期で再狭窄の頻度が高いことは本研究の みならず既に報告はある9）．その成因を血管造影，血管 内エコーおよび動物実験での組織所見から多角的に推 測したが，おそらく個々の症例によって異なり，多因 子が複数関与すると思われる．今後症例数の蓄積を 待って更に検討を要する．
文 献
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1008
Consideration Regarding with Pathophysiological Mechanism of Restenosis after Balloon Angioplasy in Coarctation of the Aorta
Toshihiro Ino， Ken Takahashi， Mataichi Ohkubo， Katsumi Akimoto，
Kei Nishimoto， Keijiro Yabuta， Yasuyuki Hosoda＊
and Shiori Kawasaki＊
Departments of Pediatrics and＊Thoracic Surgery， Juntendo University
School of Medicine
We evaluated the pathophysiological mechanism of restenosis after balloon angioplasty in coarctation of the aorta from the clinical and experimental points of view． Between l990 January and 1995 April，23 patients underwent balloon angioplasty， and 7（4 with native and 3 postoperat−
ed）of the 23 patients had restenosis． In these 7 patients with restenosis， intravascular ultrasound and aortogram were retrospectively reviewed to assess the morphology and mechanism of stenosis， and clinical predictors for restenosis． Moreover， coarctation model was experimentally created in 6 puPPies and balloon angioplasty was performed． These pupPies were sacrificed and immunohistological studies was done at 2，7，13，32 and 93 days after angioplasty． The results were as follows：（1）Seven of 23 patients had restenosis（30％）．（2）The restenosis rate（6／10：60％）
ill less than 6 months of age were significantl｝・higher than that（1／13：8％）in Inore than 6 months of age（p＜0．01）．（3）The angiographic morphologies between first and second angioplasty were similar in 50f the 7 patients with restnosis， which was suspected of elastic recoil of ductal tissue constriction．（4）Histological findings revealed that intimal hyperplasia was derived from the disruption of internal elastic laminae and was unilaterally deviated il）the lunien．（5）The large amount of growth factors， adhesion molecules and proliferating cell nuclear antigen were expressed in the endothelial cells and subendothelial smooth lnuscle cells．
In conclusion， The incidence of restenosis at the age of less than 6 months was higher than that at more than 6 months． Both elastic recoil of dtlctal tissue constriction and intimal hyper−
plasia were considered to be cause of restenosis after balloon angioplasty．
