The Vitamin Society Sooiety of Japan ビタミン 77 巻 7 号 (7 月 ) シンポジウム : 生命システムにおけるビタミン C (3 ) アスコルビン酸の新機能についての考察 一 サイトカイン系との相互作用について * 岡山大学薬学部免疫医薬品

〔ビ タミ ン

77

巻 7 号（7 月）2003 〕 383 シンポ ジ

ウ

ム ：

「

生命

システムに お け る ビ タ

ミ

ン

C

_」

（

3

）

ア

ス

コ

ル

ビ

ン

_酸

の

_{新 機能}

に

つ

い

て の

_考

察

一

_サ

_イ

ト

カ

イ

ン

_系

_と

の

相

互

_作

用

に

つ い

て

　

＊ 岡山 大学薬学 部　免疫医薬 品 化 学 講 座＊＊

山本

千

各

Vitamins（Japan）

，

77（

7

）

，

383−395

（

2003

）

A

　

New

　

Aspect

　of　

Ascorbate

　

in

　

Terms

　of　

the

　

Biological

　and 　

Pharmacological

　

　　　　　　Activity

　：　

lnteraction

　of　

Ascorbate

　

With

　

Cytokine

　

Systems

Itaru

　YAMAMoTo

Departmentof　lmmunochemistry

，

　Faculty　of　Pharmaceutical　Sciences

，

OkayamaUniversity

，

Okayama，

_亅apan

　　

In

　

1989，

　we 　

have

　

developed

　a　novel　vitamin 　

C

　

derivative

，

2−

0

一

α

一

D

−glucopyranosyl

−

L

−

ascorbic 　acid

（

AA −2G

）

，

　which 　is　highly　sIable　to　

heat

　and　oxidative 　stress

，

This　_stable

form

_ofascorbate

，　of　which

hydroxy

　moieIy 　at　the　

C −2



posi

_【

ion



is

_{regiospecifically 　substituted 　with}

glucose，

　was 　enzymaticaUy

synthesized _withmammalian 　

in1estinal

　and　rice　seed α

一

glucosidase

，

　and　cyclodextrin 　_glucanotans

−

ferase

　

from

　Bachillus　stearothenuophylus

．

　

In1999

，　we 　

have

　also　reported　a　series　of6

−

acylated 　

forms

of　AA

−

2G

，

6−Acyl−AA −2Gs ，

　of　which 　

hydroxy

　moiety 　at　the

C −6



position

ofAA

−2G



is

_substituted

with　

fatty

　acids　

having

　a　

different

　

length

　of　carbon 　chains

．

　

Exposure

　

both

　of　AA

−

2G　and　

6−Acyl−AA −

2G

　to　the　mammalian 　

biomembrane

　resu ］ts　

in

　the　

formation

　of　active　vitamin 　

C

　

by

　ct

−glucosidase

　and！

or　esterase

．

　

AA −2G

　

has

　

been

　admitted 　as　a　medicinal 　additive　

for

　whilening 　and 　

is

　widely 　used 　

in

domestic

　and 　foreign　countries 　

for

　

years．

　Outof 　the　various　acylated 　

derivatives

_， 6

−0 −dodecanoyi−2−

0 一

α

一

D

−glucopyranosyl

−

L

−

ascorbic 　acid 　is　considered 　to　

be

重

he

　most　expecIed　candidate 　

in

　application

f｛〕rmedicinal 　use

，

　

fbr

　examples ，　

preservation

　solution　

for

　the　grafts，　whitening 　

ingredient

，

　

food

　addi

−

hves and 　medicines

，

　

because

　

it

　

is

　the　mosl 　

prominent

　one　

in

　terms　of　the　stability

_，

　effectiveness 　and

skin

_pe

  eability

．

　

The

　two　types　of　ascorbate 　

derivatives

　are　very 　useful　vitamin 　

C

　source

_，

　especially

in

　the　tissue　culture　experiments 　and　contribute　to　the　

finding

　of　unknown 　

physiological

　action

_，

　and　to

the　clarification　of　the　mode 　of　action　of　ascorbate

．

　

It

　

has

　been　fbund　that　vitamin 　

C

　sし

imulates

　the cytokine 　

generation

　and　enhances 　the　cytokine

−induced

　

biological

　activity　

in



immune

andneuro 】ogi

−

cal 　responses

，

　although 　ascorbate 　alone 　is　without 　effecし

These

　

findings

　suggesI 　that　

AA −2G

　_and　

6

−

Acyl−

AA

−2G

　not　only　may 　serve　as　useful　agents　

fbr

　the　medicinai 　and 　_{cosmetic 　use}

，

　

but

　a且so　contrib

−

uIes 【o　shed 　some 　light　on　a　new 　aspect　of　the　biological　activity　of　ascorbate

．

κ6y　wo 眺 ：ascorbate

，

　AA

−2G ，6−Acyl−AA −2G

，α

一

glucosidase

，

　cytokine

　　　　　　　（Received／anuary 　

22，2002

_）

体 論 文は_， 日本ビタ ミン_{学 会 第}

54

_{回大 会（平成}14

．

4

．

25

−

26

_，

_{東 京 〉}の シンポジウ ムでの講 演内容をま と め たもの である

．

’“

384 山　 　 本 †各 〔ビ タミ ン77巻

1．

は じ めに

　

ビタ ミ ンC （C ）（学名：アスコ ル ビン酸

，

AsA＞は抗壊 血 病 因 子として_発見さ れたビ タミ ン で

_，

線 維 芽 細 胞に お けるコ_ラ

ー

ゲン_{合 成}促 進作用がその主たる機序であ ることが 知 られている

．一

方

，C

はその強い_{抗 酸 化 作} 用 か ら

，

健 康 維持

，

老化 防止や生 活 習 慣 病 予 防の目 的 で健康食晶

，

医 薬 部外 品 およ び医薬 品と して広く利用 されている

，

基 礎 科学の分 野で は

，

C は イン タ

ー

フェ ロ ン誘 導 能や抗ウ イル ス作用

，

さら には免疫増 強作用 など生体 防 御 因子の_{立 場}か ら重 要 な 因 子で ある こ と が 多くの研 究で明ら かに さ れ て お り

，

c は単 なる ビ タ ミ ン とい う概 念を越えて

，

生命維 持に とっ て重 要な 生理 活性 物 質と しての位 置づ _けが な さ れつ つ _ある

．

_{し か} し

，

一

方で それ を否定する成 績 も報 告 されてい る

．

　

この ような事態 を生じてい る第

一

の理由は

_，

_AsA が 化 学的に不 安 定である た め

，

細 胞 培養系や試験 管 内で 経 時 的に進む事象を詳 細に追 求で きない ことである

．

第二 の理 由は

，

加 卿 o の実験で用いるマ ウスや ラッ _ト で は多量の AsA を生合成し てい る こ と

，

ヒ トやモ ル モ ッ トの場 合に も常 時食餌か ら C を得て い る ことか ら

，

C 投与の結 果は生体 側の状 況に より大き く左 右さ れ る点である

．

　

そこで

，

もし化学的に安 定で

，

し か も 細胞 内で酵 素 的にAsA に変換される ようなC 誘導体が 開発さ れ， そ し て そ れを用いて AsA の免 疫 賦 活 作 用や神 経 突 起 伸長 作 用な ど が 細胞 培 養 系で確 実に示され るなら ば

，

その メ カニ ズ ム の解 析や

，

応 用的研究

，

さらには サ プ リメ ン ト と し ての扱い も容易になるもの と思わ れ る

．

そこ で_， 古 くよ りこれ らの点を改 良した C 誘導 体の合 成が 試み ら れて 来た が

，

安 価で

，

物 理 化 学 的に真に安 定 で

，

安 全 性 が 保 証 され

，

生体 内で代 謝を受け

C

活 性 を 発揮できる理 想 的 なC 誘 導 体は存在し な かっ た

．

　

筆者ら は 1989年に，

AsA

の分 子 崩 壊の メカニ ズム 1） を理解し た上で

，

これ に分 子修 飾を施し

，

酸化的条件下 におい て物 理 化 学 的に壊れ ない

C

誘 導 体の合 成に幸い にも成功 した

．

すな わち

，

ほ乳動 物 消 化 管 由 来の糖 転 移 酵 素 （α

一

グルコ シダ

ー

ゼ）を用い

，

AsA の 2

一

位の水 酸 基に 部 位 特 異 的に グル コ

ー

スを 1分 子導入し た安 定C 誘 導 体アスコルビン酸グ ルコ シ ド（AA

−2G

）を合 成 した2）

−

71

_．

工業 生 産に当たっ て は

，

（株）林原 生 物 研 究 所 （岡 山〉と の_共同研究より， 安 価で既に他の 目的で利用され て い る糖関 連酵素 サ イク ロデ キス ト リン

・

グル カ ノ トラン スフェ ラ

ー

ゼ （CGTase ＞が利 用で きること を発 見 し

，

大 量生産が 可能となった8）

−

1〔］）

，

現 在

，

AA

−

2G は医薬 部外 品 主成分と して_{多 く}の 化 粧 品に配 合 され てい る

．

AA

−

2G は極めて安 定で あ り

，

し かも体 内や細 胞内で_活性型

C

となるこ と か ら

，

培養細胞を使用 した

C

の研 究が可 能とな り

，

これまで明確に で きな かっ た

C

の生理作用 の メ カニ _ズム の解 明が 可能 となっ た”）

・

且6 ）

．

その後 1999

　　　　　　　

2H （2H＋ ＋2e

’

_）

　　

（還 元 力

，

2電 子 還 元 ）

一

_一 一 図 1

．

アス コ ルビン_酸のラジ カ ル反応 と 分 解 過 程

．

7

号（

7

月）

2003

〕 _アス コ ル ビン_酸とサ イ トカイン系の相互作用

385

年には筆者ら は

，

AA

−

2G に 比べ 皮_{膚 吸 収 性}の極めて高 い安 定なC 誘導体（6

−

Acyl

−

AA

−

2G）を化 学 的， 並 びに酵 素的に合成 する こ と に成 功し た且7）lg！

_．

_これは

_，

_AA

−2G

分 子の 6 位の_水酸基に部位特異 的に種々 の長さの脂 肪 酸 （ア シル基）を導 入し た もの で_， 現在こ の もの の_{特 徴} を 活か し た基 礎 的

，

応 答 的 研 究 が進 行 中である

．

　

こ こ で は

，

主に AA

−

2G

_，

6

−

Acyl

−

AA

−

2G の 特徴

，

代 謝， 生理 活 性 （特にサ イトカ インとC の相互作用 ）につ いて筆者 らの_研究結果 を報告する

．

また

，

種々 の

C

_誘 導 体の特 性比 較を行う

．

2．AA −

2G

研 究 開 発の経 緯と

特

性 　α

．

グルコ シダ

ー

ゼ は 二_糖

〜

_{多糖類 を分 解}す る機 能の ほかに， 適 当 な受容 物質が あると分解し た単 糖を その 物 質に転 移 する

，

い わゆ る「糖 転移活性」をも有 する酵 素で_， ほ乳 動 物 細胞か ら微生物まで広 く存 在 し

，

種 類 も多い

，

　筆 者 らは

_，

ラッ ト_やモ ルモ ッ トの_消化器 組 織に存 在 する a

一

グルコ シ ダ

ー

ゼの _うち

，

マ ル タ

ー

ゼを用い ると

AsA

とマ ル ト

ー

スか ら アス コ ルビン酸グルコ シ ドが酵 素 的に合成 するこ と を見い だ し た

．

この グ ルコ シ ド は

_，

AsA _{分 子}の 2位の水 酸 基 が 特 異 的に グルコ

ー

ス（ブ ドウ糖〉で修 飾 され た分 子構造（AA

−

2G ）をしていること を明ら かに し た2＞

・

6｝

，

AA

−

2G は_体内 に と り込ま れる ま で は_， 熱

，

光

，

重 金属イ オン_存在下

，

_{中性 水 溶 液 な}ど 種々 の酸 化 的 条件下 で全 く壊れ ない C 誘導体であるこ と が判 明し た

．

また

，

経 口的に投 与 す る と血 中の

AsA

濃 度が上 昇し

，

尿 中に も AsA の形で 見い ださ れ てい る

．

AA

−

2G は 消化 器 官

，

皮 膚 組 織， 線維芽細 胞

，

リン パ_球

_，

_{神経細 胞 な}ど調べ _{られ たす}べ _{て の組織や細胞に お} いて

，

α

一

グ ルコ シ ダ

ー

ゼ に_{よ りに} AsA _{に変換さ れ}

，

_活 性 型C が遊 離し

，

こ れ まで にC の生理 作 用として知 ら れてい る コ _ラ

ー

ゲン合 成促進作用

，

活 性 酸 素 捕 捉作 用

，

メラニ ン産 生抑 制 な どの作用 を発揮する ことが証 明さ れ てい る

，

こ の_{酵素的変換}は徐放 的 に行 わ れるた め作 用が 持続する などの特 徴を有 している7）

m

」6）19）

−

22｝

．

　

その _後

，

Bachittus　stearothernioph _）plus 由来のサ イ クロ

デ キス トラ ングル カノ トラン ス フェ ラ

ー

ビ（CGTase）で 安価に合 成で きる こ とが 見いだ さ れ

，

工業的にはこ の 酵 素が使わ れている 8｝

・

10｝

．

合成 収率

，

安定性 （酸 化 抵 抗 性 ）， 毒 性 （安 全性 ）， 生 物 活性

，

作用持続性

，

工業 生 産 コ ス トなどの点で満 足できる AsA 誘導体の誕生であ る

，

　筆者 らは

，

「AA

・

2G

は 生体内で生 合 成 され うるか

．

」 につ い ての課題に挑戦 し た

．

その結 果

，

高 濃 度の AsA とマル ト

ー

スを投 与する と， ごく微 量の AA

・

2G

が尿 中 に検出 する こ と を見い だした23 ）

_．

　

AA

−

2G の発 見 が契機 となっ て開発さ れ たAsA の配 糖 化 誘導体に

_，

2位 または 6 位にガラ ク ト

ー

ス _（β

一

_{配 位 〉が} 導入 されたAA

−

2Galや AA

−

6Ga1がある24）

_．

これらは生 。。

（

望

　

／

．

鍔

∫

猿

。H

翠

温

　 　 　 e 　 　 　 歳｝ 一

導

斃

鼠

搾 　 　 　マル ト

ー

ス　＋

ヤ

ラッ ト小 腸α

・

グル コ シ ダ

ー

ゼ HO

　

　　

　

　　

　＼

曜 器∴

− AA 。H

↓

…」V・ア・ラ

ー

ゼ

　

　

　

　

　

鰯

 

＿ ＿ L

一

ア スコル ビン酸2

・

グル コ シ ド　 （AA

−

2G _） 図2

．

安 定 型ビ タミン C誘導体 ；レ ア スコ ル ビン酸2

一

グルコ シ ド

．

386 山 　 　本 ヰ各 〔ビ タミン 77巻 体 内代 謝が十 分で ない こ とや

，

安 価に合 成で き ない こ となどの理 由で_， 現 在まで 商 品 化は進ん でい ない

．

　AsA の配 糖 体に関して

，

筆者ら より先に報 告 され た ものがある

．

そ れ は

，

1973 年に_鈴木ら に より報告され たもので

，

Aspergitus　niger 由来の a

一

グル コ シ ダ

ー

ゼ を 用い て合 成さ れ た（文 献25

，

およ び特 許 公 報 昭48

−

38158

，

tg73）

．

し か し

，

当 時

，

構 造 決 定の手段に乏し く構造は 不 明の まま であっ た が

，

筆者らが

1989

年に新 規AsA 配 糖 体 AA

−

2G を発表し たこと が契 機とな り

，

1989年 鈴 木らの_手に より再 び その配 糖 体が研 究さ れ

，

その構造 が6

一

位の水酸 基 が グルコ

ー

ス で置 換 され た AsA6

一

グル コ シ ド（AA

−

6G）（｛x

一

配位 ）である ことも判 明した26｝

．

　AA

．

6G

はC2

，

　C3 の水酸基が フ リ

ー

であることか ら推 定さ れ る様に_， 残 念な が ら安 定性におい て改 善され たもの では ない こ とを筆 者ら は確 認し てい る

．

また

，

ほ乳 動 物には6

一

位の グル コ

ー

スを切 断する酵 素がな く

，

体 内 で活性型AsA とならない

．

AA −2G

覧

論

伊

　 　 　 0　1

搾

G

r

　

1

…

＿｝

＿

」廴1

＿

＿

一

一巨

A6 o TPS

唄

L

＿ ．

　酸 無水物 瞬 　pyridine 酸クロラ イ ド 瞬 　 DMF 囀

瀦

　　　

6

−Acyl−AA ・

2G

　　

o

論

噛

鉤

　 　 　 0　2 　 　 　 1 　 　 　 0 　 　 　 　− 　 　 　 … A4 　 A6 　 　 　 … TMS 　 　 　 I_… d　 　5　 　 　 4　 　 　 3 1H

・

閥MR _〔500　MHI

，

匚』O） 21 ゜ プロ ト ン帰属 ・

1

，

一一

．一

炬

頚

L

．

．

lU

I

　

　

　

　

　

　

　

　

　

　

　

　

　

　

　

　

　

　

　

　

　

L

一 ’

・一

酊

1L

． r刑

」

．

1H

・

_NMR13C

−

_NMRa

−

_glucosidasef弋謝実 署灸 d　 　5　 　 　 4　 　 　 3　 　 　 2　 　 　 1　 　 　 0 1H

鹽

_NMR （500　MHz

，

　CD300 ）　6

−

OC耄a

騨

A《

禰

2G 図3

．

アシル_化アス コル ビン酸2

一

グル コ シ ドの合成 ヒ ト皮 膚 再 構 築モデル にお け る 透 過 性 　2800 　 撃

←

｝ 700c 　e3E600 墓＿ 　 　500

．

_←

量 OOE

」

0 ユ

一

〇

一

〇 ト 4003eo2001000024 　　 　4S　 　　72　 　　96　　 120 　 　 　 　 Time （h） 経ロ投与によ る血 中AAの変 化 　 　 　 （ラッ ト〉 1

：

：

喜

・

三

_：

_：

1

・・

靱

：

　 20 昏Octa

−

AA

−

2G AA

−

2G 一 01 　 　3　 　 　6　 　 　 24

Time 　alter 　administration 〔h）

7号 （

7

月 ）2003 〕 _{ア ス コル ビン酸とサ イ トカイン系の相互作用}

₃₈₇

3．

親 油 性アス コ ル ビン酸 誘 導 体

6

−

Acyl

−

AA

−

2G

　

研

究

開 発の経 緯 と特 性

　

その後筆者 ら は

，

AA

−

2G を出発物質と して

，

　AA

−2G

に比べ_{吸 収性}の極めて高い

C

_{誘 導 体}

_，

₆

一

_{ア シ ル}

ー

_{ア ス}コ ル ビン酸

一

2一

グ ルコ シ ド（

6−

Acyl

−

AA

−

2G ）の_化学合 成並び に 酵 素 合 成に成功し た17）tg ）

_．

こ こで用い た酵 素は

一

種の プロテア

ー

ゼで_，

AA ・

2G

と脂肪酸ビニ ル を ピリ ジン中 で反応させ

6一

位に特 異 的にアシル を導入 する こ と が で き た

．

すな わち

，

無水ピ リ ジン_{中 オク タ}ン酸ビニ ル を アシル基 ドナ

ー

とし て

，

45℃ で反 応 させ AA

−

2G に対 して ア シ ル基 転 移活性 を有する酵 素 をス ク リ

ー

ニ ング した とこ ろ

_，

_BaciUus　subtilis 由 来の プロテ ア

ー

ゼ に著 し い _{活 性 が認め ら れ た}

．

_そこで

，

こ の酵素を用い て AA

−

2G

のモ ノ アシル化を行っ た結_果

，

37％ の収 率で 2

−0 一

α

一

D

−glucopyranosyl

−6−0 −

_octanoyl

一

し

一

ascorbic 　acid （

6−Octa−

AA

−

2G ）が得ら れ た

．

また

，

同様に_種々 の直鎖 飽和 脂肪 酸ビニ ルをア シ ル基 ドナ

ー

と して反 応 させ_， 対 応 する 6

−

Acyi

−

AA

−2G

が 得るこ とに成功 した

．

ア シ ル基 転 移の 反 応 性は

_，

ア シ ル基の長さ が長 くなるに し た が っ て低

．

卜

．

し た

．

これ らの _{結 果}よ りこ の酵素法は

_，

_{短 鎖}

・

_中鎖 のア シル基 を持つ 6

−

Acyl

−

AA

−2G

の合 成に有効である と言 える

．

　

これら

一

連の 6

一

ア シル

ー

AA

−

2G _{誘 導 体 （炭素数が4}

〜

18）は

，

AsA の ₂

一

位に グル コ

ー

ス

，

6

一

位に種々 の 長 さの 直 鎖 脂 肪 酸 を結 合させ たAsA 誘 導 体で

_，

_{酸化的 条 件 下} において比較的安定である ばか りでな く

，

脂肪酸の部 分の炭 素 数が増 えるに従い親 油 性が強 まり

，

皮 膚 組 織 へ の浸透性（ヒ ト皮 膚 再 構 築モ デル

_，

モ ル モ ッ ト皮 膚 ）

，

経口投与後の腸 管 か らの吸 収 性（ラッ ト）が優れ た もの となっ ている ls）27 ｝

−

29 ）

．

さ ら に は

，

これ ら新 規

C

誘 導 体は体 内でエ ス テ ラ

ー

ゼお よ びα

一

グル コ シダ

ー

ゼ に より脂 肪 酸と グル コ

ー

ス _{を酵 素 的}に分 離 し

，

AsA と な り

，

従 来から知ら れ てい るC の生理

・

薬理作用 を発 揮 す るこ と が示 され た（Tai・A

，

　et　_at

．

_{投 稿 中）}

．一

_方

_，

_体内 で生 じた 脂 肪 酸 とグ ルコ

ー

スはいず れ もエ ネルギ

ー

と して利用 さ れ る た め， 体 内 安 全性は保 証 され たもの と なっ てい る

．

アシル基の長 さの違い に よっ て 6

一

ア シ ル

ー

AA −2G

は安定性

，

酵 素 的 代 謝

，

水

・

油に対 する溶 解 性

，

皮 膚 透 過

’

「生などが微妙に異なることよ り

，

生体応 用

・

目的に応 じてベ ス トな炭 素 数の ア シル誘導体を選 択できる可 能 性 が ある

．

　

2002 年には

_，

_{6 位}に直 鎖 型 脂 肪 酸 を導入 し た

6−

g

．

　tmightAcyl

−

AA

・

2G （6

−

sAcyl

−

AA

−

2G）を さらに発 展させ

，

直 鎖の代 わ りに分 岐 型の脂 肪 酸 を導入 した6

−

branchedAcyl

−

AA

−

2G （〔i！bAcyl

−

AA

・

2G）の開発に成 功し た3

・

　o）

_，

_{同 数の脂肪}

課

膜

排

泄

図5

．

ア スコ ル ビン_酸の分 子 修 飾と生体 内代 謝

．

388

01 50 叟 コ 詔 50

、

叩 　 O 尸 躍 O 」 」 O 瓜 匡 の

_旧

・

劇

＝ く 0 　　　　　　　山　 　

．

本

Toell

−

depleted　splenocytes

格 B細 胞 に お け るNGFR の発 現 　 　 　 BceH 　 　PC12 　 　 　 　 　r

−N−一一一

一 ／ ） 〔ビ タ ミ ン77巻

　　　　　　　　

e

　　

1

　　

10

　　

100

　

1000

　　

Antigen

−

＋

　

＋

　

．

　　　　　　　

NGF _｛・glml_〕

　 　 　 　

｛SRBC ） 　 　 　 　AA

・

2G 　 　 　

■

　 　

一

　 　 十　 　

．

　　　　　　

＊

：Pく0

．

05

，

唖 PくaOl　　　 〔05　m 叫

　　　　　　　　

図6

．

抗体産 生増 強にお け る AA

−

2G とNGF の相 乗 効 果

．

　　　　

No

　antigen

　　　　　　　　

SRBC

　　　　　　　

SRBC

＋

AA −2G

　　　　　　　7

．

α％　　　　　　　

1

_蘿

_纛

…

l

　　

l

　　　　　　　　　

P

嚊

Chain





























































P

，

chain























































_P

−

chain

　　　　 　　　　　 　　　　　 　　　　　 　　　　　 　　　　　 　　　　 SpeeltiC　binding　Ofbiotinylate

　　　　 　　　　PE　　　　　　NGF （F

．

IJculture_｝

　　　　　　　 　　　　 　　　anti

°

_μSRBC ＋AA2G 　　3235　±657

bi。ti・

yl

・ted・

　 　

／

　 　 　

「

「

「

tt

　 ；鶴鹸

・

　

t　

−tt｛

t

’

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・

．

s ；

’

di

　

，

／

’

i1

’

　　　　　　　 　　　　　　 F

・

chain 　_（B　cell　marker ）

　　　　　　　　

図7

．

AA

−

2G に よ るB 細 胞 上の NGF 受容体発現 促 進 作川

．

　　　　

＿

　

α しし壱醐 i  _瀬 綱

　 　 　 　 　

⊂璽

丕

⊃

　 　 　 　   　 　 4 　 　 　 　 3 　 　 　 　 2 　 　 　 　 1

9

冨 E 晋

、

豊 理 号 匡 潭 ±

酌

_｝

　 　 　

匚

O 冨 口

」

O 監

一

〇

」

Ω 尉

．

」 」 ト O 12

．

0％

．

．

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、

，

．

　

　

　

　

　

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　．

，

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．

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111

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7

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．

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．

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・

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・

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．

・

．

．

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灘

iliil

｝

1

ξ

：

　 300

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．

1 　O　O

，

125　　　　0

．

5　　0　0

．

125　　　　0

．

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．

1250

．

250

．

5 　 　 　 025　　　　　　0

．

25

　　　　　　

AA

−

2G _（mM ｝

　 　

：

．

　 　 　

AA

’

2G （mM ｝ 　 　 　

曹

白

曹

　PくD

．

001 図8

．

SRBC 刺 激マ ウ ス脾 細 胞の IL

−

2分 泌に及ぼす AA

−

2G の影 響

．

7

．

号

・

（7月 ）2003 〕 _アス コ ル ビン_酸とサ イト カ イン系の相互作用 389 酸 炭素 数で比 較し た 場合

，

6

−

bAcyl

−

AA

−

2G は ₆

−

sAcyl

−

AA

−

2G に比べ

_，

_{水中 お よ び酸 化に対 する抵 抗性が増し} て おり

，

ま た

，

水に対する溶 解 性 並び に有 機溶媒に対 する溶 解 性 も 高 まっ てい るこ と が明らか となっ てい る

．

4．

ビ タ ミン

C

_{の サ イ トカ イ}ン と の

相

互作 用

　

筆 者ら はこれら

C

誘導体を用い て

，

AsA の生 理

・

薬 理活性に関 す る研 究の過 程で

，

AsA とは異な りAA

−

2G や 6

−

Acyl

−

AA

−2G

が培養マ ウス脾 細 胞 を用い た抗体 産生 系におい て

，

顕著な促 進 作 用 を 示 すこ と

，

そして本 作 用はα

一

グル コシダ

ー

ゼ阻害 剤の存在 下 で は消 失 する こ とを観察し た14）

_．

_{これ らの知 見は}

_，

_AA

−

_{2G の免 疫賦 活} 作用発現が

，

酵 素 作 用によ り徐々 に遊離し たAsA その もの に基づ _くこ とを 示 唆 する もの で ある

．

そこで

，

AsA を 12時 間 毎に

5

日間の培 養 期 問 中総 計

10

回添加 した と こ ろ

，

AA

−

2G の _{単独添 加 時}とほ ぼ同 程 度の抗 体 産生促 進作 用のあるこ と を見いだ した

。

これ を契 機に 筆 者ら は_，

AA −2G

の抗 体産 生 促 進メカニ ズ ム につ い て インタ

ー

ロ _イキン（IL_{）との関 連性につ い て} 調べ た

．

その 結 果

，

AA

−

2G はマ クロ ファ

ー

ジか らの_{抗原 誘 導性}

IL−1

の 産 生の増加や抗原 刺 激 時の

T

細 胞か らの IL

−

2産 生の_促 進 お よ びIL

−

2R 発 現の増 強作用の ほ か_，　AsA は IL

−

2 依 存的 に 抗体産 生 を促 進し ていることを明 らかに した3D

．

さ ら に

，

AsA は神 経 成長因子 （NGF ）と抗 体 産 生に おい て相乗作用を示 すこ と

，

ま たAsA が リンパ_{球 膜上 での} NGF の_{受 容 体 発 現 を増 強 す}るこ とがその_機作と なっ て い る こ とを 明 らかに し た16）

_，

_その後

_，

_{さら にこれ らC} 誘 導 体 を用い て

，

AsA には免 疫 増 強作用 の ほ か

，

サ イ ト カイン依 存性の神経 突 起 形 成増 強作用32〕_{や NK 細 胞} 活 性 化 増 強 作用 な ど を有 する こ_{と を培 養 細 胞}レベ ルで 実 証 した（未報 告 ）

．

　

生 体は多くの器 官や組 織か ら な り_， それ ら はまた幾 種類 かの細 胞から形 成さ れ ている

．

これらすべ _{て が}

一

個体として統 合 され

，

調 和のとれ た 生命 体として_{機 能} して い _くた めに

_，

生 体はい _くつ かの細 胞間 お よ び組 織 間コ ミュ ニ ケ

ー

シ ョ ン_{手 段 を備 えて}い る

，

代 表的 な も の として は神経系

，

免 疫系 や 内 分 泌系があ り

，

これら は主に全身的 な組 織 情 報 伝 達 を行っ てい るこ とが 知ら れ てい る

．一

方

，

局 所の細 胞 間情報伝 達 を担 う もの と し て は サ イ トカインや神経ペ プチ ドなどの ネッ トワ

ー

ク が あ る

．

サ イ トカインは極 微 量で生 理活性を示す分 泌タンパ ク質で あ り

、

その産生の乱 れや受容 体の異 常 が疾患 を 引 き起こす 例 も多い

．

先に 示 し た ように_， AsA はそれ自身サ イ ト カインや神 経ペ _{プ チ ドの様 な作} 用 を示さ ない に も か か わ らず

，

それ らの 因子の作用を 相 乗 的に増 強 するこ とが判明 し た

．

これ らの作 用は_他 の ビタ ミン や抗 酸 化 剤に比べ_極めて顕 著である

．

こ の ような知見か ら

，

神 経

・

免 疫

・

内分 泌クロ ス ト

ー

ク（相 互対話 ）におい て

_，

_多彩な作用を有 するサイトカ インが 局 所で微 量で効 率よく

，

しか も特 異 的に機 能するた め

，

AsA がアンプ（増 幅 因 子 ）役と し て 重要な役 割 を果 たして い るので は ないか と筆 者ら は考えてい る

，

これ は従 来の AsA の概 念 を越 え た新しい考え 方ゆえ

，

現 時 点で は仮説 に過 ぎないが

，

AsA 分子に秘め ら れた機能 をこの ような観 点か ら_{解 明 す}るこ と は意 義のある こと

30

　 　 　 　

0

　 　 　 　 　 　

0

　 　 　 　

∩

4 　 　 　 　 　 　 　

1

  ＝ 」 コ   ＝ 二 摺 3 ω

一

一

〇 〇

一

〇 NGF 　to　ng ／mI

0

　0　　 0

．

Ol　O

．

1　　

．

1 　 　 Concentration （mM _｝ 30 20 10   僧 」 コ   ⊆ ＝ 溜 ミ

「

切 ＝ OO

←

O

Bt2cAMP

　O

．

5　mM 「eagents ；

O．

5

　mM 図

9．PC

12細胞における神 経 成長 因子 （NGF ）お よ びBt2cAMP 誘導性神 経 突 起 形 成に 対 す る AsA

，

　_AA

−

_{2G お よ び6}

₋

　 　 Acyk

−

AA

−

2G の _{作 用}

，

390 _{山　 　本} 秀各 〔ビ タミ ン 77巻 （1＞　AsA ＋ Bt2cAMP 　 　 　 30

°

．

　　

90’

　　　6h

　　　

P44142→

1

・

’

1

“

’

　

’

蠣

灘

』

　 300 Φ 200L ＜ 　 1000 12h　 24h

q

磨

．

30　 　 90　 　　6 min　 min _h （2｝

　

6

−

Oct　a

−

AA2G ＋ Bt2cAMP

　 　 　 30

’

a

齟



_p44！42

驛

≒》職 b

．

_250OS 　1509 く

50

　 　0 9σ 數 12　 　 24h 　 　 　h

、

6h

、

　　12h　　24h

　　　

鑾 糠

輪

30　 　 90　　 　6 min　　min 　　 h2h

Time

（3） p44142 弓

ン

（

」 Σ く Q 囚 一 口 」   》 O Φ 切 σ Φ

」

9 ε 　 　 　 　 　 　 　 　 》

←

一

）

一

_一

り 邸 X ユ く Σ ⊇ O

一

87654321 　 　 　 ロ Bt2cAMP 　O

・

5　mM

9

瓢 繍

 

Ψ 編欝 6

−

Octa

−

AA

−

2GO

．

5　rnM AsA　O

．

01　mM 24Time （

h

） h

卩

回

十 十 十

一

一

十

一

十

一

一

一

　

｝

　

_一

脅

_P く O

．

05

舳冑

_{Pく 0}

_．

_OOI 十 十

図10

．

リン酸化 MAPK 　p44〆42 の_発現に及ぼす

AsA

およ び6

−Octa−AA −2G

の影 響

．

図ll

．

ビタ ミ ンCと サイ トカ イン系との相互作 用

．

と考えてい る

．

　

AsA に関し て は

，

メ ガ用 量 （mg

〜

30　_g〆日）を摂 取し た場 合に

，

免 疫 賦 活 作 用

，

抗ウ イル ス作 用

，

抗腫 瘍 作 用

，

神経 突起伸長 促 進 作 用 な どの薬理効 果 が 期 待 され てい る

．一．

方

，

AsA は活 性 酸素の捕 捉 剤と して働いて 老化

，

炎 症

，

自己 免 疫 疾 患

，

虚血 臓 器 障害

，

動 脈 硬 化 などの発 症

・

悪 化 を 防 止 する作 用が知られて い る が

，

その 両者の作 用機 作におい て如 何なる共 通 点と 相違 点 が ある の か が

，

今 後の研 究の課 題であ る

．

7 号 （7月 ）2003〕 _{アス コル ビン酸とサ イ トカイン} 系の相互作用 391

5 ．

AA

−2G

並 びに

6−

Acyl

−AA −2G

の ラジカ ル捕 　 捉 活 性

　

新 規

C

誘導 体 AA

−

G2 並び に6

−

Acy且

一

AA

−

2G は

，

体 内 で AsA へ _{変 換後}

，

_{フ リ}

ー

_{ラジカ ル}

・

_{活 性酸 素 捕 捉 活} 性 を発揮する こ と は勿 論の こ と である が

，

誘導体 それ自 身で も

，

他の 2

一

_位置 換 型AsA 誘 導 体 とは異な り

，

強い フ リ

ー

ラジ カル

・

活性 酸 素捕 捉 活 性（1電子 還 元 ）を有 す ること を筆者 らは認 めてい る18 ）27 〕

−

29）

_．

_{酸 性 条 件 下で} DPPH ラジ カルに対する捕 捉活性を比較検 討した結果

，

DPPH に対 する _AsA の反応が 速 や かで ある の に対し

，

2一

位 置 換 型 AsA 誘導体の 反応は緩やかで長 時間に わ たっ て進んだ

．

2

・

位_{置 換 型}AsA _{誘 導 体}の活 性 を比較す

る と

_，

6

−

acylascorbic　acid　2

・

g］ucoside _（6

−

Acyl

−

AA

−

2G_）

，

ascorbic　acid　2

−

glucoside_（AA

−

2G_）

，

　ascorbic　acid　2

−

su ］fate

（AA

−

2S）

，

　ascerbic 　acid 　

2−phosphate

_（AA

−

2P_）

，

2

，6

・

dipalmitoyt　ascorbic 　acid _（2

_，

6

−

dipalm

・

AA _）の _順であっ た

。

これ らの結 果より2位の置 換 基が電 子供与 性である と 活 性が増 すとい える

，

ま た

，

2時間の反 応におい て AsA 1モ ルあ た り消 去で きる DPPH は_{約 2}モ ル であっ たが ， 6

−

Acyl

−

AA

−

2G や

AA −2G

は

2

モ ル以 上であっ た

．一

方

，

その他の誘 導 体は ₂モ ル以 下 で あっ た

．

6

．

Acy］

．

AA

−

2G やAA

−

2G が最 終 的にAsA の活 性を越 える理 由 とし て

，

これ ら誘導体とDPPH の付加 体の形 成 がLCIMas で_確 認 しており

，

その _他

，

_{分 子 間重 合}

_，

_{分子内転移等の可} 能 性につ い て も検 討 中であ る

，

　

1

π 卿 o に おいて も

，

紫 外 線 照 射に よ る ラ ジ カル_{発 生} に基づ _{く脂 質 過 酸 化 物}の生 成 をC ま た は他の水 溶 性

C

誘導 体より も 強 く抑 制 するとの結果を示 し た （未 報 告 ）

．

6

．

化 粧 品 分野に お け る プロ _{ビ タ ミ}ン

C 剤

　 C の開発 研 究の大半は

，

安定化と脂 溶 化に向け ら れて い る

．

それ は

_，

ビ タ ミンの中で光， 熱

，

酸化に対し最 も不 安 定 なビ タ ミンの宿 命で もある

．

また

，

水溶 性の 欠点を補 うため

，

体 内貯留

，

吸 収 性の向上 を め ざ し た 研 究は医 薬 品

，

化粧 品へ の適 用 を考えての もの で あ る

．

C は ビ タミ ンE と 同様

，

活 性 酸 素 捕 捉 とい う特_性 がある こ と より

，

生 体 内代 謝を考慮せず 活 性 酸 素 捕 捉 のみをね らっ た製 剤の開 発 も

一

極に あ る

，

　

図 12 にはほ ぼ年代 を追っ て

，

開発さ れ た C _{誘 導 体} の構 造を示した

．

1990 年以前の水 溶 性 安定型の代 表は AA

−

2P であ り

，

食品 添 加物と して も認め ら れ てい る

，

また

_，

_多くの _{研 究 者}が競っ て 利 用 し

，

AsA の 多彩な

，

そ れ でい て不 確か な 生理 作 用 （抗ウイルス作_用

，

_抗ガン 作 用な ど）の_{解 明}に大い _{に役 立}っ た経緯がある

．

AA

−

2P は ホス フ ァタ

ー

ゼ に よリ リン酸 を遊離し

，

AsA の作 用 を発 揮 す る

．

東 京 医 科 歯 科 大学の_畑ら は

，

AA

−

2Pの特 性を 利 用 して

，

培 養 線 維 芽 細胞でコ ラ

ー

ゲン合 成の促 進が維持さ れ

，

3次 元 的 組 織 を構築すること

，

さ らに1 型コ ラ

ー

ゲン遺 伝 子の_{転写 を促進 す}ることを証 明し て い る31

．

）

．

　 AA

−2P

の さ ら なる誘導体として

，

ポ リ リン酸 塩が ロ ッ シュ 社 （ス イス_）に より開発 され た

．

ポリ リ ン酸と

AsA

を混合し放置 する だけで合 成で きるため安価で_あ るが

，

種々のポ リ リン酸の混 合 物であり

，

原 料も残 存 し てい る

．

今の ところ魚の養殖

，

食肉動 物の発 育 促 進 栄養剤とし てのみ用い ら れている

．

　

AA

−

2G は 1990年

，

筆者らが開発し た安 定 型 AsA _誘 導体で

，

AA

−

2P同様， 諸種の酸 化 的 条件 に対 し極 めて安 定で

，

中性 溶 液のみならず

，

酸 性 条 件下で もAA

−

2Pと は異なり全 く安 定である

．

AA

−

2G は経口投与する と消 化 管 粘 膜に存在する α

一

グ ルコシ ダ

ー

ゼ に よりグル コ

ー

スが切 断 され活 性 型の C と なり

，

効 果 を発揮 する

，

培 養 細 胞 を用いた実験系で も細 胞 膜に存在する酵 素で適 度 に切 断さ れ

，

AsA の作 用が持 続 的に発揮さ れ る こ と を証 明してい る

、

化 粧品 主 剤と しての特_性を有 する こ と か ら

，

医薬 部 外 品として認め られ ている37）

−

44）

_，

　

先にも述べ _たが

_，

_{配糖化 C と して ascorbic} 　acid　2

−

_galac

−

toside（AA

−

2Gal）

，

　ascorbic　acid　6

−

_{galactOside（}AA

−6Gal

）が合 成 され た が

_，

_代謝に難点があ り利 用 され ていない24）

．

　

一

方

，

脂 溶性 AsA の代表は

6−

_palmytoyi　ascorbic 　acid

（6

−

Patm

・

AA ）

，

6

−

stearyl 　ascorbic 　acid（6

−

Stea

−

AA ）

，

2，

6−

djPa

且myIoy 且ascorbic 　acid （

2

，

6−

dipalm

−

AA ）等があ り

，

食

品 添 加 物 とし て使用さ れ るい る

．

また

，

実験的に は ガ ン細 胞 増殖 抑制を期 待 して_研究材料として役 立っ _てい る

．

1998年

，

筆 者 らは

一

_連のc 誘導体（

6−

Acy1

−

AA

−

2G ） を開発し た

．

AsA の ₂位に グル コ

ー

ス

，

6

位に種々 の 長さの脂 肪 酸 を結 合させ た AsA 誘 導 体で， 脂肪酸の部 分の _{炭 素 数 が増 える に従}い 親油性が強 ま り

，

皮 膚 組織 へ の 浸 透 性 （ヒ ト皮膚再構 築モ デ ル

_，

モ ル モ ッ ト皮 膚 〉

，

腸 管 か らの吸 収 性 （ラ ッ ト_）が_優れ た_もの となっ て い る

．

これ ら は

，

体 内で 生じた脂肪酸と グル コ

ー

ス は いずれもエ _ネルギ

ー

と して利 用 されるため

，

体 内安全 性は保 証された もの と なっ てい る

．

　

化粧品領域に おい ては主 に美 白

，

しわ や し みの防 止

，

日焼 け予 防の 目 的で用い ら れて い る

，

この分 子 基 盤と して は

_，

チ ロシ ナ

ー

ゼ活 性の阻 害 に 基づ くメ ラニ

392 山　 　 本 格 〔ビ タミ ン

77

巻

開 発 年

爵

一

ascorbゆaCld　6

−

steara電9

　 　 　 　 0rpalmi 血te 〔噎レS量ea　or　6

”

Patm

−

A8A ［   創 oo ・。

　

図

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ひpbOsptva霍e 　 　 　 （AA

・

2P》

廴

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　 　 　 　   2

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AA

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2，6dipaln しaヒe

　

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O

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〔ンKo豚診acld｝

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13−【［3、4・d［hydro−

2

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4飢rame yl−2｛4，8，12

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・

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1

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量

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@aCld 図

12

．ビ タミン

C 誘

導体 の 開発の流

_れ

ン

_生成の抑制お よびメラニン の還 元 ， 活性 酸素 の

補

， コ ラ ー

ゲ

ン タ ンパ クの増 生 作 用などが期待さ れて る． しか しなが ら

，

水溶 性のCは水溶 液 中で 不安定 あり， 皮 膚

か

ら の 吸収も 低く， 化

粧

品としての商品 に は問題 が あっ た

，

近年， そ れ らの 欠 点を カバーす 目 的 で 種々 の

C

誘導 体が合 成され，医

薬

外品 （ 化粧品主剤 ） や 化 粧

品

として 使 用 出来

る

商品

が

登場 し

て

た． 　 水

溶

性誘

導

体 と し

て

は，AA

−

2G の

ほ

かAA−

6G

，

　AA

−

2

C

　

AA

− 2S ，

　

AA₋2Gal

，

　AA −

6Ga

］

な

どが_，また親

油

性 誘

ｱ

体

としては

，

6

−

Acyl −

AA−2Gのほ

か

2 ，

6・

Dipalm

−

AA， 2− Stea

AA，　CV−361134 ），　_VC・VE36 ），　EPC−Kl，3−

0

− dodecy ］c

bomethy

］

ascorbic　acid，　VC−IP ・VC−Kojicacid36 ），

3

− eth

7号 （7月 ）2003〕 _{ア ス コル ビン酸と サ イ ト カイン系の相 互 作 用}

₃₉₃

　 上記 誘 導 体の 中で

，

投与後生体内で酵 素 的 あるい は

非酵 素 的に代 謝され

，

活 性 型の C とし て作用 を 発揮で

きるもの として は AA

−2G ，

　AA

−

2P （以上水溶 性）

，

6

−

Acy卜AA

−

2G（両 媒 性 ）

，

2

，

6

−

dipalm

−

AsA

，

6

−

Stea

−

AsA

，

6

−

Palm

−

AsA （油 溶性 〉がある

．

た だ

，

2

，

6

−

dipalm

−

AsA はパ ル ミチン酸 が 遊 離し にくい こと

，

また 6

−

Stea

−

AsA

，

6

−

Palm

−

AsA は2

，

3位の水 酸 基がフ リ

ー

のた め不 安 定で ある こ と に は変わりな く

，

その _使用 に当たっ ては

，

各 物 質の特 徴 を充 分に認 識し て お か なけれ ばな らない

．

こ れ らの脂 溶 性 誘導体は食品添加 物と して認 可され て い る

．

　

一

方

，

AA

−

6G

，

　AA

−

2S

，

　AA

−

2Gal

，

　

AA −6Gal，

　

CV ．

36lL 　VC

−

VE

，

_EPC

−

Kl

，

3−0 −

dOdecylcarbomethyl　ascor

−

bic　acid

，

　vC

−

IP_，　 vC

−

Kojic　acid

，

　AA

・

3Eな どの c _{誘 導}

体は 生体 内では修 飾 基が酵 素的にも

，

自然分 解に よっ て _{も遊 離 し な}い

．

し た がっ て

，

その作 用 はC と同 等で は ない こ と はい う まで もない ことである

，

そ れ なの に 何 故

，

これら

一

群の_誘導体が化粧 品分 野に導 入 され る のか

．

その理 由 は

，

これ らC 講 造 類 似体に は

_，

チ ロジ ナ

ー

ゼ の_阻害効果や わずかなラ ジ カル捕 捉作用の みを 期待して の開発とい _うこ と にな る

．

また

，

C 構造 を担 体と して 用い ， これに薬 理作用のある物 質を結合 させ たC 誘導 体 も登 場 している（

Cv −36

］1

，

vC

−

vE

，

　vc

−

Kojic acid

，

3

−

0

−

dodecylcarbomeIhyl　ascorbic　acid な ど）

，

こ れ

ら は

，

生体 内で代 謝 を受け て作用を発 揮 する ことを期 待してい るが， 必 ず し も う まくはい っ てい ない

，

　

と ころ で

，

生 体 内で C とな る誘導体に対 し

，

一

部の 研 究 者や メ

ー

カ

ー

が そ れ らを「プロ ビ タミ ン

C

」という名 称で使 用 してい る のを 見受け る が

，

これ は誤 解 を うむ 原 因となる ので使 用 を控 える ようい い _たい

．

_{ビ タ}ミン D の_様に不活性型の_{物 質}が体 内に存在し

，

光等の作用 を受 け 活性 型に変化する場 合に元の ビ タミン を プロ ビ タミン D と呼んで いる わけで

，

AA

−

2P の よ う なC 誘 導 体は_元々生体 内に存 在 するもので はなく

，

あ くま で

一

_{つ の 人 工} 的 化 合 物に過 ぎ ない のである か ら

，

「プロビ タ ミン C 」なる_名称は適 切で ない

，

適切 な名称を統

一

的 に規定するまでは「プロ ビ タ ミン C_{剤 」あ}るいは「強 化

C

剤 」な どの用語で呼ぶべ _きであろ う

．

7 ．

ア ス コ ル ビン酸 誘 導 体の展望

　

AA

−

2G は医 薬 部 外 品 とし て化粧 品 主 剤の認 可 を得

，

現在

，

多くの化 粧 品に配 合さ れ利用 さ れてい る 37 ）

．

44 ）

．

これ ま で 美 白 化粧品 とし て_多くの _{C 誘導 体}が開発 され て きたが _， AA

−

_2G は_{安 定 性}

_，

_{製 剤 加}工性

，

安 全性

，

価 格のすべ _ての点で満足 で き る プロ ビタ ミ ン

C

剤と し て

一

_{里塚 を築 き あ げた もの と} 自 負 して い る

．

ま た， 近々

，

食 品 添 加 物 としての承 認が得ら れる予 定である こ とよ り

，

脱 気の工夫や安 定 性 確保のた めの添 加 物 を 含 ま ない ドリンク剤

，

その_他の液 剤としての

C

の用 途 が 開 けるもの と期待する

．

6

一

ア シ ル

ー

AA

−

2G は脂 溶性の た め吸収性 に優れてい るに もか か わらず

，

他の_{脂 溶性} ビタ ミ ンと異な り蓄 積 性が認め ら れない の は

_，

_{容 易}に 生体内酵素代謝を受けて活 性 型

C

となるた めである

，

特に皮 膚に 塗布し た場 合， 上皮， 内皮

，

真皮層での ブ リ

ー

ラ ジ カル

・

_{活 性 酸 素 捕 捉}

_，

メ ラニ ン_{合成抑制 お よ} びコ ラ

ー

ゲンタン パ ク生 成 促 進作用 を介して

，

美 白効 果の みな らず

，

し み

，

そばかす

，

しわ形 成 抑 制 な どの 効 果 が 期待さ れてい る

．

また

，

臓 器へ の浸 透 性 並 びに 血 中持 続 性が認め ら れて い る こと か ら

_，

虚 欠性心疾 患 の_{再 還 流 障 害}の_抑制

，

_{胃腸 障 害で}

C

の服用 が不 可の患 者へ の投 与やC _吸収_{の低 下のみ られる高齢 者}へ の_適用 等

，

広範囲にわ た り有 用 なプロ ビ タ ミン C _剤として_， 化 粧 品 や 医 薬 品 あるいは食品添加物としてその 開発 が 期 待 されている

，

また

，

AA

−

2G 同様

，

6

一

ア シ ル

．

AA

−

2G は酵 素 的 切 断 を受けずと もこ の もの自 身で ラジ カ ル_捕 捉 作 用 を有し てい る

．

それ故に低 温で保 存さ れ る移植 臓 器保存 液剤として の6

一

ア シ ル

ー

_AA

−

_2G の新た な活用が 話題とな る 日 も近い もの と思われ る 41i）46 ）

．

　

ビ タ ミン A

，

D に関 しては

_，

生 理活性

，

レセ プタ

ー

等 明確な タ

ー

ゲ ッ ト をもっ _て誘導_{体が合 成さ れ}て お り

，

構造 活 性 相 関 な らび に遺伝子発現 制 御の レベ ル ま で研 究が進ん でい る

．

それ に対し てC は

，

安 定 型 誘導 体の発 見に至る まで加 嘘乃 での活 性 評 価が困難であっ た た め研 究が遅れた 感がある

．

最 も不 安 定 なビ タ ミン の宿 命と割 り切って今後の研 究に期 待 したい

．

　　 　 　 　　 　 　　 　 　 　　 　 （平成 15

．

1

，

22受 付 ） 　 　 　 文 　 　献

1）_Scarpa　M

．

Stevanato　R

，

　VLgline　P

，

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　 molecular 　oxygen

．

Effect　efs _叩eroxide

　

dism凵tase

、

ノBiol　Che’n 　 258

，

6695

−

6697

2）Yamamote　l（1989）Glucosyl　ascorbic　ac】d

−

Biosymhesis

，

　lo

−

　 calセ ation　and　funotiQn　i皿mammals

．

　Proceedings　of　the　sev

−

　 enth　French

−

Japanese　symposium 　on　medicinal 　and　fine　chem

−

　 istry

，

　Kurashiki

，

Spplemenl

，

pp

．

22

−

25

3）Yamamo［o　I

，

　MuIo　N

．

　Murakami　K

，

SugaS

，

Yamaguchi　H（1990） 　 L

−

ascoTbic 　 acid α

一

glucoside　formed　by　regiosel ¢clive 　 transglucosylation 　wilh　ral　intestinal　and　rice　seed 　_or

−

394

_dedy

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12)

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17)

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ms

(

tf

S

l-) 77

g

acid inpyridine.ChetnPhann BuU 49,1047-1049 18) Yamamoto1,TaiA,FujinarniY,SasakiK,Okazaki,S(2oo2)

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ab:

es.

\:

ft

ca

112

ft;.

2.S?_X'･

_va

_ft,pp,1

₁₂

2s)

ea,t<ltr,

-":Zuede, _rNIll

ra,

_{gkY}tsI-(lg73)7xr} Jvtf;f

_ma

)£_{)v= ii}}Se)!kA,

,JSt.tfY;･;f63,197

26)

ca)}("te,

[SilEl

pm(19sg)7xl)Vtf)fmati)Vutx

}Sa)

LP･.A,,

rk.

tfY;-;i47,2S9-267

27> tivityagainst],l

-

diphenyl-2-picrylhydrazylofascorbic acid

glacoside(AA-2G)and6-Acyl-AA-2G,ChetnPhannButl49. 642.644

28) TaiA,FujinamiY,Matsumoto K,KawasakiD, Yamarnoto l

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