若齢ザーネン種山羊の遅延型地方病性運動失調症に関する
病理学的研究
誌名
誌名
日本獣医師会雑誌 = Journal of the Japan Veterinary Medical Association
ISSN
ISSN
04466454
著者
著者
村田, 涼子
富岡, 美千子
渡辺, 大作
Boonsriroj, H.
小嶋, 大亮
畑井, 仁
朴, 天鎬
巻/号
巻/号
66巻6号
掲載ページ
掲載ページ
p. 390-397
発行年月
発行年月
2013年6月
農林水産省 農林水産技術会議事務局筑波産学連携支援センターTsukuba Business-Academia Cooperation Support Center, Agriculture, Forestry and Fisheries Research Council Secretariat
￨ 原 著 ￨
若 齢 ザ ー ネ ン 種 山 羊 の 遅 延 型 地 方 病 性 運 動 失 調 症
に 関 す る 病 理 学 的 研 究
村田涼子
富岡美千子
渡辺大作
Hassadin Boonsriroj
小嶋大亮
畑 井 仁
朴 天 鏑 ↑
北里大学獣医学部(干034-8628 十和田市東 23番町 35-1) (2012年12月6日受付・ 2013年3月18日受理) 要 約 2011 年 6~11 月にかけて，同じ農場の若齢ザーネン種山羊 4 頭が運動失調を呈した.剖検時， 4頭中 4頭の両後肢筋 肉の萎縮，4
頭中I
頭の小脳の著明な萎縮が認められた.病理組織学的検索では，4
頭の赤核，前庭神経核及び、脊髄の腹 角神経細胞に主座する中心性色質融解が観察された.小脳では，頼粒細胞層と分子層が萎縮し，プルキンエ細胞は消失 していた.また，視床では肥大型アストログリアの増生が観察された.脊髄腹根神経線維と坐骨神経では泡沫状マクロ ファージの浸潤を伴う軸索変性が顕著で、あった.両側大腿部の骨格筋では筋線維の群萎縮が観察された.免疫組織化学 的検索では，大脳白質，視床及び小脳白質におけるv
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及びGFAP
陽性のアストログリアのび漫性増生が観察さ れた.4
頭中3
頭の血清銅濃度は著しく低下していた.以上の所見より，これらの症例を鋼欠乏に起因する遅延型地方 病性運動失調症と診断した.一一キーワード:銅欠乏，地方病性運動失調症，病理組織学，若齢ザーネン種山羊. 銅はモノアミンオキシダーゼ，チトクロームオキシダ ーゼ， ドパミンF
ーヒドロキシラーゼ，スーパーオキシ ドジスムターゼなどの金属酵素の補因子であり，造血， 骨代謝，結合組織の代謝など生体において重要な役割を 演じる.また，胎児期では臓器発生とその後の成熟に必V
買な微量栄養成分である[1]. 湖司欠乏は人を始め，さまざまな動物に諸疾患を引き起 こすし人では， 1962年にMenkes
ら [2J によって報告 されこメンケス症候群が知られている.本症候群は X染 色体劣性遺伝性疾患であり，重篤な中枢神経障害と結合 織障害をきたす.動物では，スウェイパック(
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あるいは地方病性運動失調症がよく知られている.スウ ェイパックは， 1937年にBennetts
ら [3J によって報 告された子羊の先天性の銅欠乏症であり，出生時より沈 欝，頭部反転動作，震戦，運動失調などの症状を示す. 大脳白質に主座する軟化巣と空洞形成が特徴病変であ り，生後数日以内に死亡する [4-6J. これに対し，遅延 型地方病性運動失調症は出生時に臨床症状を示さず，進 行性に後肢の運動失調を呈する.山羊の銅欠乏症の報告 日獣会誌 66，
390 ~ 397 (2013) 例のほとんどは遅延型であり，特徴的な病理変化は脊髄 腹角神経細胞の中心性色質融解と腹根神経線維の軸索変 性である.これまで山羊の銅欠乏症は，北アメリカ [4， 6-8J，オーストラリア [9，10J，アフリカ[l1J，オラン ダ [12J などで報告されている. 本邦における報告例は少なく [13J，詳細な病理学的 所見の記述は見当たらない.本研究では青森県のある農 場で出生・飼育された若齢ザーネン種山羊4頭の地方病 性運動失調症の病理学的所見を詳細に記述するととも に，本疾患の病理発生機序について考察した. 材 料 及 び 方 法 供試動物:2011年 6月上旬，ザーネン種山羊 36頭を 飼育している農場で出生した19頭のうち，生後 2カ月 齢の去勢雄1頭が後肢の運動失調を呈した.対症療法を 行うが，好転せず，後躯麻癖が進行し犬座姿勢をとるよ うになったため，予後不良と判断し病理解剖に供された (症例1). その後， 2011年 9月初旬から，症例 1と同時 期に出生した生後 5~6 カ月齢の若齢ザーネン種山羊 3 連絡責任者:朴 天鏑(北里大学獣医学部獣医学科獣医病理学研究室) 干034-8628十和田市東23番 町35-1 密0176-24-9433 FAX 0176-23-8160E
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日獣会誌 66 390 -397 (2013) 一一一390←一一村 田 涼 子 富 岡 美 千 子 渡 辺 大 作 他 表I 供試山羊の品種，性別，出生日，体重，病理解剖日，臨床症状及び血清銅濃度 症 例 品 種 性 別 出生日 出生時体重 病理解剖日 臨床症状 血清銅濃度 NO.1 ザーネン 去勢雄 2011.4.18 3.2kg 2011.7.25 運動失調 検査せず NO.2 ザーネン 雌 2011.4.27 2.8 kg 2011.12.7 運動失調 9μg/dl NO.3 ザーネン 雄 2011.4.11 4.0kg 2011.12.7 運動失調 4μg/dl NO.4 ザーネン 雄 2011.4.27 3.2kg 2011.12.7 運動失調 9μg/dl 表 2 免疫組織化学的検索に用いた一次抗体名，免疫動物，会社名及び染色条件 一次抗体名 GFAP Vimentin Iba-1 Neurofilament (NF) 免疫動物 Rabbit Mouse Rabbit Mouse 図
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外貌所見(症例2
)
後躯麻痔により犬座姿勢を呈する 会社名 ニチレイ ニチレイ 羽Tako Dako 頭 ( 症 例2，3， 4) に お い て も 同 様 の 臨 床 症 状 ( 図 1) が観察されたため，病理解剖に供された.なお，上記4 頭の主な臨床事項は表1にまとめた. 病理組織学:病理解剖時に4頭の大脳，小脳，脊髄及 び 坐 骨 神 経 を 含 む 大 腿 二 頭 筋 と 一 般 諸 臓 器 を 採 材 し ， 10%中 性 緩 衝 ホ ル マ リ ン 液 で 固 定 し た 後 ， 常j去に従っ て パ ラ フ イ ン 包 埋 ， ヘ マ ト キ シ リ ン ・ エ オ ジ ン (HE) 染色標本を作製した.また，脳と脊髄の一部については ニッスル染色とルクソール・ファスト・ブルー (LFB) 染色を実施した.大腿二頭筋については，リンタングス テン酸ヘマトキシリン (PTAH)染色を行った. 免疫組織化学:大脳，視床，小脳，延髄，脊髄頚膨大 及 び 腰 膨 大 ， 並 び に 坐 骨神経 を 用 い て ， 抗glialfibril -lary acidic protein (GFAP)， ionized calcium bind -ing adaptor molecule-1 (Iba-1)， neurofilament (NF)， vimentin抗体を使用した免疫組織化学的検索を 実施した.薄切切片を脱パラフイン後，マイクロウェー ブあるいはプロテイナーゼK処理により抗原賦活化を行 391 希 釈 倍 率 抗原賦i舌化法 反応条件 希釈済み 実施せず 室温， 1時間 希 釈i斉み Micro Wave 40 C， over night 500倍 実施せず 室温， 1時間 希 釈i斉み プロテイナーゼK 370 C， 30分2
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図 2 ホルマリン固定後の小脳割面像(症例1) 対照(右)に比較し小脳の萎縮(左)が認められる った.その後， 3 % (GFAP， Iba-l， NF)及 び0.3% (vimentin)過酸化水素加メタノールにより内因性ペル オキシダーゼの除去を行った.また， 10%山羊血清(附 ニ チ レ イ ， 東 京 ) を 用 い て ブ ロ ッ キ ン グ 処 理 を 行 っ た 後，おのおのの一次抗体と二次抗体に反応させた.陽性 反 応 の 可 視 化 に は3-3'-diaminobenzidine (DAB)溶 液(附ニチレイ，東京)を用い，最後にヘマトキシリン を用いて対比染色を行った.なお， 一次 抗 体 名 ， 会 社 名，染色条件については表2にまとめた. 血 液 学 的 検 査 : 供 試 山 羊4頭 中 3頭 ( 症 例 2，3， 4) を 用 い て 血 清 中 の 銅 濃 度 を 原 子 吸 光 分 析 法 で 測 定 し た [14J. 成 績 病 理 解 剖 所 見:4
頭 す べ て に 両 側 の 大 腿 部 筋 肉 の 萎 縮，筋間水腫が観察された.症例lでは，小脳の著明な 萎縮が認められた(図2).その他の一般諸臓器に著変は 認められなかった. 日獣会誌 66 390~ 397 (2013)若齢山羊の地方病性運動失調症
3
図3 脊髄切要膨大)(症例1) 両側の腹側神経線維(矢頭)の萎縮とエオジン染色 性の低下が認められる(
H
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染色) 図4 坐骨神経(症例1) 坐骨神経線維聞に泡沫状マクロファージ(矢印)が 多数観察される(
H
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染色) 病理組織学:両側大腿部の骨格筋では，筋線維の群萎 縮が認められた.坐骨神経及び脊髄腹側神経線維では， 両倶Ij性に神経線維の萎縮，空胞化，軸索の断片化，脂肪 頼粒及び軸索断片を貧食した泡沫状マクロファージが多 数浸潤していた(図3，4). 脊髄頚膨大及ぴ腰膨大では， 両側灰白質の腹角の神経細胞に主座する中心性色質融解 が多数観察された.脊髄の白質では，腹側正中裂と側索 背側部にかけて，軸索の膨化，断片化及び消失が認めら れ，時折大小さまざまな空胞が観察された.脳幹(橋， 延髄)では，軸索の膨化，断片化，空胞形成がび漫性に みられ，神経細胞の中心性色質融解は前庭神経核の領域 において顕著であった(図5
)
.
中脳では，両側の赤核に おいて神経細胞の中心性色質融解が多数観察された.小 脳では，分子層，頼粒細胞層及び白質の萎縮，プルキン エ細胞と頼粒細胞の著明な減数が認められた(図6
，7
)
.
また，プルキンエ細胞層と頼粒細胞層では時折軸索の腫 図5 前庭神経核(症例2)6
神経細胞体の中心↑生色質融解像(矢印)が多数観察 される(
H
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染色) 図6小脳(低倍像) (症例1) 小脳の分子層，頼粒層，白質の萎縮が認められる. 著明な萎縮部位(*)ではエオジン染色性が低下して いる(
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染色) 大がみられ，プルキンエ細胞層から軟膜に向かつて垂直 に走行するベルグマングリア(Bergmanng
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の突起 が多数観察された.視床では，小型血管の増生と広い好 酸性の細胞質を有する肥大型アストログリアがぴ漫性に 増加していた(図8).なお，各症例の中脳と延髄，脊髄 頚膨大及び腰膨大における神経細胞の中心性色質融解の 分布を図9
にまとめた. 特殊染色:ニッスル染色の結果，核が細胞質の辺縁に 追いやられ，ニッスル頼粒が消失もしくは細胞質の辺縁 に移動した中心性色質融解像が明瞭に観察された.LFB 染色の結果，脊髄の腹側神経線維の萎縮，染色性の消失 及び神経線維聞の解離が認められた.これに対し，脊髄 背側の神経線維では著変は認められなかった.PTAH染 色の結果，萎縮した筋線維の領域に一致し，染色性の低 下と横紋構造の消失が認められた. 免 疫 組 織 化 学 : ミ ク ロ グ リ ア の マ ー カ ー で あ る 抗 日獣会誌 66 390 ~ 397 (2013) 一 一392一一村田
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京 子 富 岡 美 千 子 渡 辺 大 作 他ぐ
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図9 中脳，延髄，脊髄頚膨大及び腰膨大における神経細胞の中心性色質融解の分布 .:個々の神経細胞の中心性色質融解を表す 図 7 小脳(高倍像)(症例 1) 小脳の分子層(
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)
の萎縮，プルキンエ細胞の消 失，及びベルグマングリアの増生が認められる.頼粒 細胞 (G)の減数，軸索の空胞化(矢印)も観察され る (HE染色) No.1 NO.2 中 脳 延 髄 頚膨大 腰膨大I
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1
抗体を用いた検索では，坐骨神経及び脊髄腹側神 経線維において陽性像が多数観察された.脊髄では，特 に腹側正中裂から側索背側にかけて強陽性像が認められ た.抗NF
抗体を用いた検索では，坐骨神経(図1
0
)
， 脊髄腹側神経線維，脊髄，延髄及び小脳において強陽性 像が観察された.小脳では，特にプルキンエ層と分子層 の深部において強陽性像が観察された.抗v
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抗 体では，脊髄の腹側正中裂から側索背側及び薄束の一部 が強陽性を示した(図11).小脳白質，視床及び大脳白 質では，肥大型アストログリアが強陽性を示した.抗 図8 視床(症例1) 豊富な好酸性細胞質を有する肥大型アストログリア (矢印)が多数観察される (HE染色) No.3 No.4GFAP
抗体を用いた検索では，小脳白質，視床(図1
2
)
及び大脳白質における肥大型アストログリアが強陽性を 示し，v
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陽性像(図1
3
)
に比較し広い範囲にお いて陽性細胞が検出された.また，小脳では分子層から 軟膜に向かつて垂直に走行するベルグマングリアの突起 がGFAP
に強陽性であった(図1
4
).
血液学的所見:検査を行った3
頭の血清中銅濃度は4
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(症例3
)
と9，ug/dl (症例2
と4
)
であり，正常 値(
5
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~100μg/d
l)と比べて著しい低値を示した(表 1) .3
9
3
一一一 日獣会誌6
6
3
9
0
~3
9
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(
2
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1
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)
若齢山羊の地方病性運動失調症 図12視床(症例1) おおむね全域が GFAPに強陽性を示す (A，低倍 率).高倍率 (B)では，多数の肥大型アストログリア の突起が強陽性を示す(免疫染色)
-
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-図10 坐骨神経(症例1) NFに強陽性を示す軸索の腫大(矢印)が観察され る(免疫染色)、
t V 4 E E E・
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弘 、唱 、 . 、 -F 、 ー ー 一 、 ‘ a i e h J ・ 、 ぺ ' ι o b 、 t p -色 、 i 、 ・ F i ， ， t ・、
.4 1 : ・ i -、 ん 句 、 l fィ 図13視床(症例1) GFAPに比較し，v
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の染色強度は低く (A， 低倍率)，少数のアストログリアが陽性を示す (B，高 倍率) (免疫染色) 図11 脊髄腰膨大(症例3) 腹側正中裂(矢印)から側索背側部(矢頭)にかけ てv
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陽性像がび漫性に観察される(免疫染色) 層の萎縮とプルキンエ細胞層の消失がみられ，プルキン エ細胞の消失部位に一致しベルグマングリアの増生が認 められた.一方，今回の症例では過去の遅延型地方病性 運動失調症とは異なり，視床及び小脳白質における小径 血管の増数と肥大型アストログリアの増生が最も特徴的 な病理所見であった.これらのアストログリアは GFAP にび漫性強陽性を示し，一部はv
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に陽性であっ た. GFAPは成熟したアストログリアの細胞質に存在す る中間径フィラメントであり，vim
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は未熟なアス トログリアにおいて比較的高率に発現する.慢性中枢神 経系疾患時に出現する反応性アストログリアはいずれの マーカーにも陽性を示す [15J. このことから，本研究 において視床及び、小脳白質で観察された GFAP及 びv
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の共発現領域は他の部位に比較し古い病変で 察 山羊の遅延型地方病性運動失調症では，おもに中脳， 小脳，脳幹，脊髄神経細胞及び脊髄腹側神経線維に変性 性病変が認められる [4，6，7，12]. 特に，赤核，前庭神 経核，網様体核，脊髄腹角(特に頚膨大，腰膨大の外側 運動核)，胸髄核(
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の神経細胞には 中心性色質融解が観察される.小脳病変は頼粒細胞層の 萎縮とブルキンエ細胞の消失を特徴とするが，小脳萎縮 [4， 6， 7J あるいは小脳低形成 [9，12J と記述されてい る.今回の4症例においても，過去の報告 [4，7，12J と 同様に，中脳，脳幹， 脊髄の下行性運動神経路核に存在 する神経細胞に中心性色質融解が目立ち， 脊髄の運動神 経線維はワーラ一変性を呈していた.小脳では頼粒細胞 考 一一一394 390-397 (2013) 66 日獣会誌村田
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京 子 富 岡 美 千 子 渡 辺 大 作 他 図14 小脳(症例1) 分子層から白質にかけて GFAP陽性像 (A，低倍 率)が観察される.分子層(*)の一部拡大 (B) で は，軟膜に向かつて垂直に走行するベルグマングリア の突起が明瞭に観察される(免疫染色) あることが示唆された.これに対し，中脳，脳幹及び脊 髄ではグリアの反応性増生は軽微であり，脊髄病変はお もに運動神経線維のワーラ一変性と泡沫状マクロファー ジの浸潤で構成されていた.このことから，中脳，脳幹 及び脊髄以下の末梢神経病変は出生後に形成された比較 的急性進行性病変であることが推測された.これは 4症 例にみられた運動失調が出生直後には観察されず，日数 の経過とともに進行性に悪化していた臨床所見とも一致 する. 人における銅欠乏症として，メンケス症候群がよく知 られている.主な組織病変は脳と動脈にみられる [2， 16J. 大脳では，大脳皮質と基底核の神経細胞の変性脱 落，白質の萎縮と脱髄がみられる.小脳では，本例と同 様に頼粒層の萎縮，プルキンエ細胞の減少が特徴であ る.動脈病変は，動脈壁の肥厚と内弾性板の変性と崩壊 であり，全身性にみられる.本例では，中枢神経系と一 般臓器において明らかな血管病変は観察されなかった. これらの病理発生の違いについては今後さらに実験的検 証が必要と思われる. 銅酵素の一つであるチトクロームオキシダーゼは，ミ トコンドリアの内膜に組み込まれている膜蛋白質の複合 体であり， ミエリン形成や安定化 [17-19J，さらに ATP合成 [lJ に関与する.鋼欠乏状態では，チトクロ ームオキシダーゼ活性が低下し， ATP合成が阻害され る[1].ATPの供給が低下すると，神経線維では細胞骨 格の軸索輸送がi
帯り，軸索の起始部から軸索変性が生じ る [20J.α一運動神経は伝導速度が 70~ 120m/secと 速く，他の神経に比較して ATP要求量が高い [21]. そ のため， ATPが減少すると運動神経が優先的に傷害を 受ける.実際，スウェイパックや遅延型地方病性運動失 調症の大脳，脳幹，脊髄においてもチトクロームオキシ ダーゼの著しい活性低下がみられる [18，22-25J. ま た，銅欠乏症の若齢山羊の初期病変が神経細胞の軸索か ら生じると報告されており [7，12J，チトクロームオキ シダーゼ活性低下が本疾患の病理発生に深く関与してい ると考えられる.本研究では，擢患山羊の中枢神経系に おけるチトクロームオキシダーゼの活性については検討 しておらず，この点についてはさらに実験的検証が必要 と思われる. 銅欠乏以外の山羊に発生する中枢神経系疾患のーっと し て 山 羊 関 節 炎 ・ 脳 脊 髄 炎 (caprine arthritis勧 encephalitis : CAE) が 知 ら れ て い る . 本 疾 患 は ，R
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に属する山羊関節炎・脳脊髄 炎ウイルス (CAEV) の感染に起因する [26J. 若齢山 羊では，痩筆，不全対麻捧，進行性対麻揮を示し，中枢 神経系の白質に顕著な囲管性細胞浸潤，多核巨細胞の出 現，脱髄及び嬢死が認められる [26J. 本研究に用いた 4 症例の病理組織像はいずれも CAEとは明らかに異なり， CAEVが感染していた可能性は低いと思われる. しか し，CAEVに汚染された農場では，血清銅濃度が低い傾 向があると報告 [27J されているため，若齢山羊におい て血清銅濃度が低く，運動失調を呈する場合は CAEと の鑑別診断が必要と思われる. 本研究によって，本邦における若齢ザーネン種山羊の 遅延型地方病性運動失調症の病理学的所見の一端が明ら かとなったが，なぜ，下行性運動神経路に沿って強い細 胞傷害が生じるか，先天型と遅延型を規定する要因な ど，いまだ病理発生機序については不明な点が多い.今 回は若齢ザーネン種山羊 4頭にのみ発生しており，品 種，年齢，遺伝的な背景などを含め，今後さらに研究を 重ねる必要があると思われる. 引 用 文 献[ 1] Gambling L， McArdle H] Iron， copperand fetal
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村 田 涼 子 富 岡 美 千 子 渡 辺 大 作 他
Pathological Studies on Enzootic Ataxia i
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Young Saanen Goats
Ryoko MURATA
，Michiko TOMIOKA
，Daisaku WATANABE
，Hassadin BOONSRIRO]
，Daisuke KO
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HATAI and Chun-Ho PARKt
*
School 01 Veterinary Medicine， Kitasato University， Higashi23-35-1
，
Towadα，Aomori 034 8628， JapanSUMMARY
Between ]une and November
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