第
2 部 CTD の概要
（
6）非臨床試験の概要文及び概要表
⑤
薬物動態試験の概要表
目 次
2.6.5 薬物動態試験の概要表 . . . 1 2.6.5.1 薬物動態試験一覧表 . . . 2 2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験 . . . 3 2.6.5.3 単回投与後の吸収 . . . 4 2.6.5.3.1 ラットにおける単回投与後の吸収 . . . 4 2.6.5.3.2 カニクイザルにおける単回投与後の吸収 . . . 5 2.6.5.4 反復投与後の吸収 . . . 6 2.6.5.5 組織分布 . . . 7 2.6.5.6 血漿蛋白結合 . . . 7 2.6.5.7 妊娠又は授乳動物における試験 . . . 7 2.6.5.7.1 胎盤・胎児移行性 . . . 7 2.6.5.7.2 乳汁移行性 . . . 8 2.6.5.8 その他の分布試験 . . . 9 2.6.5.9 In vivo での代謝 . . . 10 2.6.5.9.1 カニクイザルにおける血清及び尿中代謝物プロフィール . . . 10 2.6.5.9.2 ヒトにおける血清中代謝物プロフィール . . . 10 2.6.5.10 In vitro での代謝 . . . 10 2.6.5.11 推定代謝経路 . . . 11 2.6.5.12 薬物代謝酵素の誘導及び阻害 . . . 11 2.6.5.13 尿及び糞中排泄 . . . 12 2.6.5.14 胆汁中排泄 . . . 13 2.6.5.15 薬物相互作用 . . . 13 2.6.5.16 その他 . . . 13 2.6.5.17 参考文献 . . . 142.6.5 薬物動態試験の概要表
PEG-IFNα-2b は IFNα-2b に平均分子量 12,000 の PEG を共有結合させたハイブリッド高分子で あり，PEG と結合している IFNα-2b 分子はバイオテクノロジーを応用して産生されたヒト型のイ ンターフェロン蛋白質である．したがって，本薬の非臨床薬物動態試験については，主に低分子医 薬品について適用される「非臨床薬物動態試験ガイドライン（平成10 年 6 月 26 日医薬審発第 496 号）」に依らず，「バイオテクノロジー応用医薬品の非臨床における安全性評価（平成12 年 2 月 22 日医薬審発第326 号）」に準拠している．また，本薬は蛋白質を PEG 修飾した薬物であること，PEG 非修飾の IFNα-2b は既承認の薬物であり，その薬物動態は既に評価されていること，本薬は臨床 においてリバビリンとの併用投与に限定して使用される薬物であることなどを踏まえ，低分子医薬 品で通常実施される非臨床薬物動態試験項目の一部（血漿蛋白結合，胎盤・胎児移行性，乳汁移行 性，推定代謝経路，in vitro での代謝，薬物代謝酵素誘導及び阻害，胆汁中排泄）の項目について は，PEG-IFNα-2b を用いた試験を実施していない．本項（2.6.5 薬物動態試験の概要表）において は，実施していない試験項目の項目番号を削除せず，当該箇所に実施していない旨とその理由を記 述した．なお，各概要表におけるPEG-IFNα-2b の投与量は，蛋白質量に基づくものである．
2.6.5.1 薬物動態試験一覧表 試験の種類 試験系 被験物質 投与方法 投与量 投与回数 試験番号 （実施施設） 記載箇所 Section 吸 収 単回投与時の 血清中濃度 ラット PEG-IFNα-2b 静脈内 4914 μg/m2 単 回 A009* （ ） 4.2.2.2.1 （評価） 皮 下 4914, 14280, 29400 μg/m2 単 回 IFNα-2b 静脈内 1386 μg/m 2 単 回 皮 下 1386 μg/m2 単 回 サル PEG-IFNα-2b 静脈内 1413 μg/m2 単 回 A010* （ ） 4.2.2.2.2 （評価） 皮 下 1413, 4238, 14126 μg/m2 単 回 IFNα-2b 皮下 1345 μg/m2 単回 サル 125I-PEG-IFNα-2b 皮 下 1450 μg/m2 単 回 A012* （ ） 4.2.2.4.1 （評価） 反復投与時の 血清中濃度 サル PEG-IFNα-2b 皮 下 1414, 4239, 14130 μg/m2 反 復 （隔日） T009* （ ） 4.2.3.2.2 （評価） 分 布 組織内分布(WBA) ラット 125I-PEG-IFNα-2b 皮 下 4914 μg/m2 単 回 A011* （ ） 4.2.2.3.1 （評価） 125I-IFNα-2b 皮 下 1386 μg/m2 単 回 代 謝 血清・尿中 代謝物 サル 125I-PEG-IFNα-2b 皮 下 1450 μg/m2 単 回 A012* （ ） 4.2.2.4.1 （評価） 血清中代謝物 ヒト PEG-IFNα-2b 皮 下 7.5 μg/kg 反 復 （週1 回） A013* （ ） 4.2.2.4.2 （評価） 排 泄 尿・糞中排泄 サル 125I-PEG-IFNα-2b 皮 下 1450 μg/m2 単 回 A012* （ ） 4.2.2.4.1 （評価） WBA : 全身オートラジオグラフィ（whole body autoradiography）
2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験 定量法 バリデーション 報告書番号 マトリックス 測定対象 （標準物質） 定量下限 記載箇所 Section 蛋白含量 生物活性 イムノアッセイ ELISA A001* ラット血清 PEG-IFNα-2b 0.40 ng/mL - 4.2.2.1.1 （評価） A002* サル血清 PEG-IFNα-2b - 100 IU/mL 4.2.2.1.2
（評価） A003* サル血清 IFNα-2b - 15 IU/mL 4.2.2.1.3
（評価） EIA A004* サル血清 PEG-IFNα-2b 75 pg/mL 4.3 IU/mL 4.2.2.1.4 ECL A005* サル血清 PEG-IFNα-2b 40 pg/mL 2.3 IU/mL 4.2.2.1.5 （評価） バイオアッセイ CPE A006* ラット血清 PEG-IFNα-2b IFNα-2b - 10 IU/mL 4.2.2.1.6 （評価） サル血清 PEG-IFNα-2b IFNα-2b - 10 IU/mL ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay
EIA: enzyme immunoassay
ECL: electrochemiluminescent immunoassay CPE: 細胞変性阻止効果（cytopathic effect）
2.6.5.3 単回投与後の吸収 2.6.5.3.1 ラットにおける単回投与後の吸収 試験番号 A009* CTD における記載箇所 4.2.2.2.1 動物種 ラット（Sprague Dawley） 性別／動物数 雄／3（各時点） 給 餌 絶 食 被験物質 PEG-IFNα-2b IFNα-2b 溶媒／投与形態 水／溶液 水／溶液 投与方法 静脈内 皮 下 静脈内 皮 下 投与量 （μg/m2） 4914 4914 14280 29400 1386 1386 （μg/kg）a 661 661 1920 3953 186 186 （IU/kg）b 38 × 106 38 × 106 110 × 106 226 × 106 48 × 106 48 × 106 試 料 血 清 血 清 測定対象 PEG-IFNα-2b IFNα-2b 定量法 ELISA & CPE ELISA & CPE 薬物動態パラメータ：イムノアッセイ ELISA ELISA tmax (hr) 0.25 12 12 12 0.25 1 Cmax ( × 103 IU/mL) 650 37.9 95.9 176 82.4 14.4 t1/2 (hr) 24.6 20.7 23.5 17.7 0.72 0.97 AUC0- ∞ ( × 103 IU•hr/mL) 2119 1065 3069 6380 53.1 58.7 BA (%) - 50.3 - - - 110 薬物動態パラメータ：バイオアッセイ CPE CPE tmax (hr) 0.25 12 12 8 0.25 1 Cmax ( × 103 IU/mL) 1032 35.2 64.0 154 92.8 12.8 t1/2 (hr) 13.4 11.6 12.5 12.4 0.76 NA AUC0- ∞ ( × 103 IU•hr/mL) 1861 796 2192 3685 56.4 68.0c BA (%) - 42.8 - - - 121
BA: 絶対バイオアベイラビリティ（absolute bioavailability） 平均血清中濃度（n=3）のパラメータ
ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay CPE: 細胞変性阻止効果（cytopathic effect）
NA: 解析不能
a: ラットの体重を 300g として次式より換算した． S=KW2/3, S: 体表面積（ｍ2), W: 体重（kg), K=0.090
b: PEG-IFNα-2b 及び IFNα-2b の比活性に基づき，それぞれ 17.5pg/IU 及び 3.84pg/IU として換算した． c: AUC0-t
2.6.5.3.2 カニクイザルにおける単回投与後の吸収 試験番号 A010* A012* CTD における記載箇所 4.2.2.2.2 4.2.2.4.1 動物種 カニクイザル カニクイザル 性別／動物数 雄／4 雄／3 給 餌 非絶食 非絶食
被験物質 PEG-IFNα-2b IFNα-2b 125I-PEG-IFNα-2b
溶媒／投与形態 水／溶液 水／溶液 水／溶液 投与方法 静脈内 皮 下 皮 下 皮 下 投与量 （μg/m2） 1413 1413 4238 14126 1345 1450 （μg/kg）a 105 105 315 1050 100 108 （IU/kg）b 6 × 106 6 × 106 18 × 106 60 × 106 26 × 106 -試 料 血 清 血 清 血 清 測定対象 PEG-IFNα-2b IFNα-2b 125I
定量法 ELISA & CPE ELISA &
CPE LSC 薬物動態パラメータ：イムノアッセイ ELISA ELISA 放射能 tmax (hr) 0.5 4.5 5.25 5.5 2.75 4.0 Cmax ( × 103IU/mL) 175 11.4 49.2 158 20.8 0.344d t1/2 (hr) 26.3 29.5 29.2 34.1 3.6 -AUC0- ∞ ( × 103 IU•hr/mL) 693 396 1624 6180 185 -BA (%) - 57.2 - - - -薬物動態パラメータ：バイオアッセイ CPE CPE -tmax (hr) 0.25 2.75 3.5 2.67c 2.5c Cmax ( × 103 IU/mL) 221 13.2 76.8 166c 24c t1/2 (hr) 14.0 20.0 19.6 21.4c 2.59c AUC0- ∞ ( × 103 IU•hr/mL) 575 313 1671 5429c 300c BA (%) - 54.4 - -
-BA: 絶対バイオアベイラビリティ（absolute bioavailability） 平均値（n=4 又は n=3）
ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay CPE: 細胞変性阻止効果（cytopathic effect）
LSC: 液体シンチレーションカウンター（liquid scintillation counter） a: サルの体重を 4kg として次式より換算した．
S=KW2/3, S: 体表面積（ｍ2), W: 体重（kg), K=0.118
b: PEG-IFNα-2b 及び IFNα-2b の比活性に基づき，それぞれ 17.5pg/IU 及び 3.84pg/IU として換算した． c: n=3
2.6.5.4 反復投与後の吸収 試験番号 T009* CTD における記載箇所 4.2.3.2.2 動物種 カニクイザル 性別／動物数 雄雌／6（各 3） 給 餌 非絶食 被験物質 PEG-IFNα-2b IFNα-2b 溶媒／投与形態 水／溶液 水／溶液 投与方法 皮 下 皮 下 1 回投与量 （μg/m2） 1414 4239 14130 3105 （μg/kg）a 105 315 1050 231 （IU/kg）b 6 × 106 18 × 106 60 × 106 60 × 106 試 料 血 清 血 清 測定対象 PEG-IFNα-2b IFNα-2b 定量法 ELISA/EIA & CPE ELISA/EIA & CPE 薬物動態パラメータ：イムノアッセイ 1 日目 ELISA/EIA ELISA/EIA tmax (hr) 4.00 6.00c 7.33 4.67 Cmax ( × 103IU/mL) 7.43 22.4c 59.2 63.4 t1/2 (hr) 24.6 24.9c 30.1 NA AUC0-t ( × 103 IU•hr/mL) 202 476c 1459 545 薬物動態パラメータ：イムノアッセイ 23 日目 ELISA/EIA ELISA/EIA tmax (hr) NA NA 8.0c NA Cmax ( × 103IU/mL) NA NA 1.69c NA t1/2 (hr) NA NA NA NA AUC0-t ( × 103 IU•hr/mL) NA NA 29.0d NA 薬物動態パラメータ：バイオアッセイ 1 日目 CPE CPE tmax (hr) 4.00 12.7 4.67 4.67 Cmax ( × 103 IU/mL) 13.2 48.8 89.6 54.4 t1/2 (hr) 15.8 8.00e 25.6c 3.89 AUC0-t ( × 103 IU•hr/mL) 222 1013 2800 521 薬物動態パラメータ：バイオアッセイ 23 日目 CPE CPE tmax (hr) NA NA 6.00 4.00 Cmax ( × 103 IU/mL) NA NA 31.3 92.8 t1/2 (hr) NA NA NA 2.87 AUC0-t ( × 103 IU•hr/mL) NA NA 412 1015 ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay 平均値（n=6）
EIA: enzyme immunoassay
CPE: 細胞変性阻止効果（cytopathic effect）
NA: 解析不能
a: サルの体重を 4kg として次式より換算した． S=kW2/3, S: 体表面積 (m2), W: 体重 (kg), k=0.118
b: PEG-IFNα-2b 及び IFNα-2b の比活性に基づき，それぞれ 17.5 pg/IU 及び 3.84 pg/IU として換算した． c: n=5, d: n=4, e: n=1
2.6.5.5 組織分布
全身オートラジオグラフィによる定性評価を実施した．
2.6.5.6 血漿蛋白結合
本項に該当する試験は実施していない． 【実施しなかった理由】
PEG-IFNα-2b の PEG に結合している IFNα-2b 分子はバイオテクノロジーを応用して産生され
た165 個のアミノ酸残基を有する蛋白質（分子量：約 19,300）である．
2.6.5.7 妊娠又は授乳動物における試験 2.6.5.7.1 胎盤・胎児移行性
本項に該当する試験は実施していない． 【実施しなかった理由】
PEG-IFNα-2b は PEG が IFNα-2b と共有結合したハイブリッド高分子である．本剤をヒトに投 与後の血清をサイズ排除クロマトグラフィ（HPSEC）で分析した結果，投与された薬物の一部は IFNα-2b と同じ分子量画分に存在することが確認されている．IFNα-2b を妊娠ラットに投与した 試験においては胎児への生物活性の移行は認められなかったが（IFNα-2b の申請時提出資料）1）， 通常，IFNα-2b のような蛋白質は，生体内で分子量の小さいペプチド及びアミノ酸に分解される． 以上のことから，PEG-IFNα-2b 投与時の胎盤・胎児移行性は，質的には IFNα-2b 投与時と大きな 違いがないものと推定され，かつ，少なくとも投与薬物に由来する断片分子が胎児に移行する可能 性は否定できないと判断された． 試験番号 A011* CTD における記載箇所 4.2.2.3.1 動物種 ラット（Sprague Dawley） 性別／動物数 雄／1（各時点） 給 餌 絶 食 被験物質 125I-PEG-IFNα-2b 125I-IFNα-2b 溶媒／投与形態 水／溶液 水／溶液 投与方法 皮 下 皮 下 投与量 4914μg/m 2 （661μg/kg） 1386μg/m2 （186μg/kg） 測定（評価）方法 全身オートラジオグラフィ（定性的） 投与後測定時点 1, 4, 24, 72 及び 168 時間 1, 4 及び 24 時間 試験成績 オートラジオグラムを薬物動態の概要文 14 頁の「組織中放射能分布（全 身オートラジオグラフィ）〔 4.2.2.3.1，試験番号 A011* 〕」の項 （2.6.4.4.1）に示した．
IFNα-2b（投与された PEG-IFNα-2b 分子の一部から遊離生成すると推定される）については， 妊娠アカゲザルを用いた器官形成期投与試験において15 × 106 IU/kg 以上の投与量で統計学的に有 意な流産の増加が認められている2)．また，他のIFNα をサルに投与した場合にも，流産の誘発や， 妊娠維持に重要な血中エストラジオール及びプロゲステロン濃度の低下が認められており3, 4)，血 中性ホルモン濃度の低下はヒトでも報告されている5)．したがって，IFNα-2b については，「使用 上の注意」において単独投与の場合でも「妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有 益性が危険性を上回ると判断される場合においてのみ投与すること」と規定されている6）．
PEG-IFNα-2b については，上記の IFNα-2b での試験成績に基づき，IFNα-2b を比較対照とし
て，PEG-IFNα-2b を雌カニクイザルに投与し，血中エストラジオール及びプロゲステロン濃度，及
びこれら性ホルモンと密接に関連している月経周期への影響について検討した（試験番号T018*）．
その結果，PEG-IFNα-2b 及び IFNα-2b 投与により，可逆的な血中エストラジオール及びプロゲス
テロン濃度の低下，月経周期の延長が認められた（毒性試験の概要文2.6.6.8.4.1 参照）．以上のこ
とから，PEG-IFNα-2b は，IFNα-2b を含む他の IFN と同様に流産を誘発する危険性があると判断
された（非臨床に関する概括評価2.4.4.5 参照）． なお，PEG-IFNα-2b は C 型慢性肝炎患者の治療薬として申請するが，本邦ではリバビリンとの 併用療法についてのみ有効性が確認されており，実際上はPEG-IFNα-2b 単独投与としての臨床適 用ではない．PEG-IFNα-2b による治療で併用されるリバビリンについては，動物において催奇形 性作用及び胚・胎児致死作用が認められたことから，「使用上の注意」において妊婦又は妊娠して いる可能性のある婦人には「禁忌」の扱いとなっている7）．したがって，胎児移行性の如何にかか わらず，本剤は妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない薬物として位置付けられ る． 2.6.5.7.2 乳汁移行性 本項に該当する試験は実施していない． 【実施しなかった理由】
PEG-IFNα-2b は PEG に IFNα-2b を共有結合させたハイブリッド高分子である．本薬をヒトに
投与後の血清をHPSEC で分析した結果，投与された薬物の一部は IFNα-2b と同じ分子量画分に存 在することが確認されている．IFNα-2b については，授乳中ラットに投与した際に乳汁中への生物 活性の移行が認められている（IFNα-2b の申請時提出資料）8）．さらに，通常，IFNα-2b のような 蛋白質は生体内で分子量の小さいペプチド及びアミノ酸に分解される．以上のことから，PEG-IFNα-2b 投与時の乳汁移行性は質的には 蛋白質は生体内で分子量の小さいペプチド及びアミノ酸に分解される．以上のことから，PEG-IFNα-2b 投与時と大きな違いがないものと推定され，か つ，少なくとも投与薬物に由来する断片分子が乳汁に移行すると考えられた． また，IFNα-2b（PEG-IFNα-2b から遊離生成すると推定される）の「使用上の注意」において は，単独投与の場合でも「授乳婦に投与する場合は授乳を避けさせること」と規定されている6）．
なお，PEG-IFNα-2b は C 型慢性肝炎患者の治療薬として申請するが，本邦ではリバビリンとの 併用療法について有効性と安全性が評価されており，実際上はPEG-IFNα-2b 単独投与としての臨 床適用ではない．PEG-IFNα-2b による治療で併用されるリバビリンについては，「使用上の注意」 において授乳中の婦人に対して「禁忌」の扱いであり，「授乳中の婦人には，投与を避けることが 望ましい．やむを得ず投与する場合には，授乳を避けさせること」と規定されている7）．したがっ て，乳汁移行性の如何にかかわらず，本剤は授乳中の婦人には投与しない薬物として位置付けられ る． 2.6.5.8 その他の分布試験 本項に該当する試験は実施していない．
2.6.5.9 In vivo での代謝 2.6.5.9.1 カニクイザルにおける血清及び尿中代謝物プロフィール 2.6.5.9.2 ヒトにおける血清中代謝物プロフィール 「薬物動態試験の概要文」中に図として記述した（2.6.4.5.1.2 参照）〔4.2.2.4.2〕． 2.6.5.10 In vitro での代謝 本項に該当する試験は実施していない． 【実施しなかった理由】
PEG-IFNα-2b の PEG に結合している IFNα-2b 分子はバイオテクノロジーを応用して産生され たヒト型インターフェロン蛋白質であり，一般に，蛋白質医薬品の代謝経路は分子量の小さいペプ 試験番号 A012* CTD における記載箇所 4.2.2.4.1 動物種 カニクイザル 性別／動物数 雄／3 給 餌 非絶食 被験物質 125I-PEG-IFNα-2b 溶媒／投与形態 水／溶液 投与方法 皮下（単回） 投与量 1450μg/m 2 （108μg/kg） 測定対象 総放射能 定量法 LSC 試 料 血 清 HPSEC による分離分析 投与後時間 （hr） 血清中放射能濃度 （ng Eq/mL） 血清中放射能に対する割合（%） PEG-IFNα-2b 画分 （溶出時間26.0-26.7 分） di-PEG-IFNα-2b 画分 （溶出時間20.6-24.5 分） 1 155 85 11 4 344 85 12 8 277 81 18 24 140 66 32 48 60 45 47 72 30 27 62 96 19 NA 60 168 4 NA NA
HPSEC: 高速サイズ排除クロマトグラフィ（high performance size exclusion chromatography） 平均値（n=3） LSC: 液体シンチレーションカウンター（liquid scintillation counter）
チド及び各アミノ酸への分解であることが知られている．したがって，本薬については，低分子医 薬品で実施される従来の生体内変換を調べるin vitro 代謝試験は実施困難と考えられた． また，カニクイザルに125I- 標識体として本薬を投与した試験において，血清中には主として未 変化体として存在するが，尿中には未変化体は検出されず，大部分は分子量の小さい断片として排 泄された．この試験成績から，本薬の主要な代謝部位としては，腎臓の可能性が示唆されている． 2.6.5.11 推定代謝経路 本項に該当する試験は実施していない． 【実施しなかった理由】
PEG-IFNα-2b の PEG に結合している IFNα-2b 分子はバイオテクノロジーを応用して産生され たヒト型インターフェロン蛋白質である．一般に，蛋白質医薬品の代謝経路は分子量の小さいペプ チド及び各アミノ酸への分解であることが知られているため，本薬については，通常の低分子医薬 品のような代謝経路を詳細に検討する試験は実施しなかった． 実際に，カニクイザルに 125I- 標識体として本薬を投与した際の血清中には主として未変化体と して存在するが，尿中には未変化体は検出されず，大部分は分子量の小さい断片として排泄される ことが確認されている． 2.6.5.12 薬物代謝酵素の誘導及び阻害 本項に該当する試験は実施していない． 【実施しなかった理由】
PEG-IFNα-2b の PEG に結合している IFNα-2b 分子はバイオテクノロジーを応用して産生され たヒト型インターフェロン蛋白質である．したがって，ヒト以外の動物においては異種蛋白である ことから，非臨床での薬物代謝酵素誘導及び阻害試験から得られた成績はヒトへの外挿の観点で解 釈が困難であると判断した． なお，ヒトでは，薬物代謝酵素の誘導及び阻害による潜在的な薬物相互作用を検討する観点か ら，健康成人（外国人）を対象として PEG-IFNα-2b の 1.0 μg/kg をそれぞれ単回皮下投与（ C 026*）及び 1 週間 1 回 4 週間反復皮下投与（C027*）したプローブ試験，さらに，本薬の臨床にお ける投与対象であるC 型慢性肝炎患者を対象として 推定臨床用量である 1.5μg/kg を 1 週間 1 回 4 週間反復皮下投与したプローブ試験（ C028* ）により検討している．その結果，健康成人における
単回投与プローブ試験（ C026* ）では，PEG-IFNα-2b の投与は CYP1A2, CYP2C8/9, CYP2D6, CYP3A4（肝臓） 及び N- アセチルトランスフェラーゼ活性に影響を及ぼさなかった．健康成人にお ける反復投与プローブ試験（ C027* ）では，CYP1A2, CYP2C8/9 及び CYP3A4 活性に臨床的に意味
のある変化は認められなかったが，CYP2D6 活性については低下を示唆する結果が得られた．しか
しながら，この試験では被験者の一部が CYP2D6 基質の slow metabolizer であった可能性があり，
結果の妥当性に疑問があること，文献的にもインターフェロンがCYP2D6 酵素活性に影響を与える
及ぼす影響を結論付けることには問題があり，再度，試験を実施する必要があると判断された．そ こで，新たに実施したC 型慢性肝炎患者における反復投与プローブ試験（ C028*）では，CYP1A2, CYP3A4 及び N- アセチルトランスフェラーゼ活性に臨床的に意味のある変化は認められなかった が，CYP2C8/9 が介在するトルブタミドの p- メチル水酸化活性及び CYP2D6 が介在するデキストロ メトルファンのO- 脱メチル化活性についてそれぞれ 28% 及び 67% の上昇が認められた．したがっ て，本薬をこれらの薬物と併用する場合には注意が必要と考えられ，その旨を添付文書（案）にお ける「使用上の注意」3. 相互作用の項に記載することとした． 2.6.5.13 尿及び糞中排泄 試験番号 A012* CTD における記載箇所 4.2.2.4.1 動物種 カニクイザル 性別／動物数 雄／3 給餌 非絶食 被験物質 125I-PEG-IFNα-2b 溶媒／投与形態 水／溶液 投与方法 皮下（単回） 投与量 1450μg/m2 （108μg/kg） 測定対象 総放射能 定量法 LSC 試料 尿，糞 採取時間 尿(%) 糞(%) 合計(%) 0-4 12.3 - 12.3 0-8 23.2 - 23.2 0-24 57.4 0.19 57.6 0-48 76.2 0.32 76.5 0-72 84.4 0.44 84.8 0-96 87.6 0.51 88.1 0-120 89.4 0.61 90.0 0-144 91.6 0.69 92.3 0-168 93.2 0.73 106a 尿中総放射能(0-24hr) 148320 cpm - -TCA 沈殿中放射能 14157 cpm - -総放射能に対する割合 9.5 % -
-LSC: 液体シンチレーションカウンター（liquid scintillation counter） 平均値（n=3） TCA: トリクロロ酢酸（trichloroacetic acid）
2.6.5.14 胆汁中排泄 本項に該当する試験は実施していない． 【実施しなかった理由】 125I- 標識体を用いた PEG-IFNα-2b のラット組織内分布試験（全身オートラジオグラフィ）にお いて，IFNα-2b と同様に，腎臓で最も高い放射能が認められ（2.6.4.4.1 参照），また，125I- 標識体 を用いたPEG-IFNα-2b のカニクイザルの尿及び糞中排泄試験（2.6.4.6.1 参照）において，IFNα-2b と同様に本薬の主排泄経路は腎臓を介する尿中排泄であると推定された．これらの試験成績を 踏まえて，PEG-IFNα-2b の胆汁中排泄試験は実施しなかった． 2.6.5.15 薬物相互作用 PEG-IFNα-2b は C 型慢性肝炎の治療において抗ウィルス薬であるリバビリンとの併用投与が推 奨されている，本薬の非臨床薬物動態試験としては，PEG-IFNα-2b とリバビリンとの併用による 薬物動態学的相互作用の検討を主目的とした試験は実施していない．しかしながら，本薬の毒性試 験の一環として実施したカニクイザルにおけるリバビリンとの反復併用投与試験において，トキシ コキネティクス（TK）として各薬物の単独投与時と併用投与時の投与後 8 時間時点における血清 又は血漿中薬物濃度を測定した．その結果では，両薬物間の薬物動態学的な相互作用を示唆する濃 度変化は認められなかった．この試験成績は「薬物動態試験の概要文」（2.6.4.7 参照）に図として 記載した．（毒性試験の概要表2.6.7.7.B 及び 2.6.7.7.C 参照）〔4.2.3.2.3 及び 4.2.3.2.4〕 2.6.5.16 その他 本項に該当する試験は実施していない．
2.6.5.17 参考文献
1) 渡辺 隆，碓井孝志，横井邦一．YM-14090（Sch 30500）の吸収，分布，代謝，排泄（第 1
報）－ラットにおける吸収，分布，代謝，排泄－．基礎と臨床 1986；20 ： 2357-67.（4.3.2.1 に添付）
2) D-20731. Reproductive toxicity of SCH 30500 in rhesus monkeys (Macaca mulatta). 社内資料 1986. 3) Trown PW, Wills RJ, Kamm JJ. The preclinical development of RoferonR-A. Cancer 1986; 57:
1648-56.
4) Ihara T, Oneda S, Yamamoto T, Boudrel L, Lau D, Miller D, et al. An embryotoxic/teratogenic potential and abortifacient effect study of Interferon alfacon-1 (InfergenR) via subcutaneous administration to rhesus monkeys. Congenit Anom Kyoto 1999; 39: 223-42.
5) Kauppila A, Cantell K, Janne O, Kokko E, Vihko R. Serum sex steroid and peptide hormone concentrations, and endometrial estrogen and progestin receptor levels during administration of human leukocyte interferon. Int J Cancer 1982; 29: 291-4.
6) 「イントロン A 注射用 300, 600, 1000」の添付文書 7) 「レベトールカプセル 200 mg」の添付文書
8) 渡辺 隆，碓井孝志，横井邦一． IFNα-2b の吸収，分布，代謝，排泄 第 3 報 ラットにお ける乳汁移行．社内資料（IFNα-2b 申請時提出資料）．（4.3.2.2 に添付）
