独立行政法人国立病院機構九州医療センター，膠原病 内科・臨床研究センター 原 著
当科で経験した再発性多発軟骨炎 5 例の臨床的検討
南 留 美，宮 村 知 也，中 村 真 隆，園本格士朗，寶 來 吉 朗 高濱宗一郎，安 藤 仁，山 本 政 弘，末 松 栄 一A clinical study of ˆve cases demonstrating relapsing polychondritis
Rumi MINAMI, Tomoya MIYAMURA, Masataka NAKAMURA, Koshiro SONOMOTO, Yoshiro HORAI, Soichiro TAKAHAMA, Hitoshi ANDO, Masahiro YAMAMOTOand Eiichi SUEMATSU
Department of Internal Medicine and Rheumatology, Clinical Research Institute, National Hospital Organization, Kyushu Medical Center
(Received April 6, 2009) summary
Relapsing polychondritis (RP) is a rare multisystemic disease characterized by the recurrent in‰ammation of the cartilaginous structures of the external ear, nose, joint, larynx, and tracheobronchial tree, whose etiology might involve an immunological mechanism. Five patients with RP were analyzed. They consisted of 4 males and 1 female, with ages of onset ranging from 27 to 75. Duration from onset to diagnosis varied from 10 months to 5 years. All 5 patients had auricular chondritis and arthritis. Laringotracheal involvement was detected in 4 patients, scleritis in 2 patients, nasal chondritis, and costal chondritis in one patient. One patient was diagnosed to have MAGIC syndrome, complicated with oral and genital ulcers. Antibodies to type II collagen were detected in 4 patients, and the antibody titer correlated with the level of C-reactive protein. Corticosteroids were given to 5 patients. After treatment, the symptoms improved in 5 patients, but 3 patients had a recurrence as reducing corticosteroids. One of them received steroid pulse therapy, one received immunosuppressive drugs, and one patient received both treatments. To prevent an impairment of organs, an early diagnosis involving the use of antibodies to type II collagen and steroid therapy are important in this disease. Key words―Relapsing polychondritis; MAGIC syndrome; Antibody to type II collagen
抄 録 再発性多発軟骨炎（RP）は軟骨の慢性炎症を主徴とする稀な疾患であり病因として自己免疫機序が想定されて いる．今回，当科にて 5 例の RP を経験したので，その臨床像を検討した．症例は，男性 4 名，女性 1 名，初発時 の年齢 27～75 歳で，初発から RP と診断されるまでの期間は 10 ヵ月～5 年であった．初発時の所見は，耳介軟骨 炎 2 例，関節炎 2 例，診断時までに耳介軟骨炎 5 例，関節炎 5 例，鼻軟骨炎 2 例，強膜炎 1 例，気管軟骨壁肥厚 4 例，胸水 1 例，肋軟骨痛 1 例，皮疹 1 例，難聴 1 例，口内炎，陰部潰瘍，回盲部潰瘍の合併（MAGIC syndrome） 1 例であった．2 例が関節リウマチとして加療を受けていた．抗 II 型コラーゲン抗体は，測定可能であった 4 例中 全例で陽性であり，経過を追えた 3 例では抗体価と CRP 値に相関を認めた．初回治療はステロイド中大量療法 4 例，少量ステロイド療法 1 例であった．再発した 3 症例に対しステロイドパルス療法を 2 例に，免疫抑制剤併用を 2 例に施行した．検討症例 5 例の診断後の予後は比較的良好であったが，本疾患は気管支狭窄や心病変など，致死 的病変の合併もあり得るため早期診断が重要である． I. 緒 言 再発性多発軟骨炎（RP）は軟骨の慢性炎症を主 徴とする稀な疾患である．耳介，目，鼻，気管軟 骨，心弁膜など罹患部位は広範におよび，臨床症状 や病変部位は，症例によって様々である．他の自己 免疫疾患の合併が約 30にみられる1)ことや，II 型 コラーゲンや，気管軟骨の主な細胞外器質の 1 つで ある matrilin 1 に対する抗体2)の存在など，自己免 疫機序が想定されている．さらに HLADRB104 と の関連も報告され遺伝的要因の関与も想定されてい る3)．今回，当科で経験した RP 5 例について，そ の臨床的特徴，検査所見，および抗 II 型コラーゲ
図 1 胸部 MRI（Gd 造影 T1 強調画像）（症例 2） 気管壁の全周性壁肥厚と Gd による信号増強を認める． 図 2 耳介軟骨生検（症例 2） 軟骨周辺の炎症細胞浸潤を認める．（HE 染色，×400） ン抗体との関連について検討を行った． II. 方 法 抗 II 型コラーゲン抗体価は Human/Monkey IgG Anti-Type I and Type II Collagen Antibody Assay Kit (Condrex Inc）を用いて，enzyme-linked immuno-sorbent assay (ELISA）法にて測定した．
III. 症 例 症例 1 80 歳男性．1997 年再発性の結節性紅斑が出現 し，アレルギー性皮膚炎の診断を受けた．1999 年 11 月強膜炎，ぶどう膜炎が出現し近医眼科にて加 療を 受 けた ． 2001 年 9 月 ， 発熱 ，関 節 痛， 肋 骨 痛，胸水出現，2002 年 1 月発赤疼痛を伴った両耳 介の腫脹が出現し，当科受診．胸部 CT 検査にて気 管軟骨肥厚も認め，RP と診断された． Prednisolone ( PSL ) 30 mg / 日 の 内 服 を 開 始 し CRP 10.6 mg/dl から 0.54 mg/dl と低下するも 2003 年，両耳介軟骨炎にて再燃し，ステロイドパルス療 法（mPSL 500 mg/日×3 日間）施行．以後，再燃 は認めていない． 症例 2 45 歳男性．1989 年より多関節の疼痛腫脹が寛解 再燃を繰り返していた．近医にて関節リウマチと診 断 さ れ 内 服 治 療 を 受 け て い た が 自 己 中 断 ． 2003 年，両耳介の腫脹が出現したが自然軽快．その後， 関節の疼痛腫脹が増悪し，当科受診．胸部 CT 検査 にて気管軟骨の腫脹を認めた（図 1）．また耳介軟 骨生検にて軟骨周辺の炎症細胞浸潤を認め（図 2）， RP と診断された．PSL 60 mg/日の内服を開始し CRP 9.68 mg/dl か ら 0.03 mg /dl と低 下 ．以 後 ， PSL を漸減するも再燃は認めていない． 症例 3 71 歳 男 性 ． 2005 年 12 月 よ り 両 手 関 節 ， 両 足 MTP 関節の腫脹，軽快が反復し，近医にて回帰性 リウマチと診断された．2006 年 6 月，両耳介の腫 脹疼痛が出現し，9 月に当科受診．気管軟骨肥厚を 認め，RP と診断された．PSL 10 mg/日の内服を開 始し CRP 2.11 mg/dl から 0.18 mg/dl と低下した． 以後，再燃を認めていない． 症例 4 30 歳男性．2004 年 8 月，右耳介の腫脹疼痛が出 現するも軽快した．2005 年 7 月再発性口腔内アフ タ，同 12 月鼻根部腫脹，2006 年 2 月鼻根部陥没が 出現（図 3）．2006 年 6 月結膜充血，同 9 月乾性咳 嗽出現，同 10 月口腔内アフタ，関節炎，回盲部び らん，陰部潰瘍を認め，ベーチェット病と診断． ま た ， 耳 介 部 の 生 検 よ り 軟 骨 炎 の 所 見 を 認 め ， MAGIC (Mouth and Genital ulcers with In‰amed Cartilage）症候 群と診断された．PSL 60 mg/day の 内 服 に て CRP12.9 mg /dl か ら 0.02 mg /dl と 低 下，関節炎は徐々に改善．強膜炎，口腔内アフタお よび陰部潰瘍は消失し，回盲部潰瘍も消失した．し かし PSL 漸減に伴い関節炎にて再燃．2006 年 12 月より ciclosporin A を併用し徐々に関節炎は改善， CRP の低下も認めた． 症例 5 40 歳女性．2006 年左耳介が腫脹するも改善， 2007 年 7 月鼻骨部の腫脹疼痛，同 9 月顎関節痛， 右強膜炎，嗄声を認め，10 月当科受診し RP と診
図 3 鞍鼻（症例 4） 表 1 症例一覧 症例 1 症例 2 症例 3 症例 4 症例 5 初診時年齢，性 80 歳，男 45 歳，男 71 歳，男 30 歳，男 40 歳，女 初発時年齢 75 歳 41 歳 71 歳 27 歳 38 歳 初発症状 結節性紅斑 多関節炎 手関節炎 右耳介腫脹 鼻根腫脹 関節痛 左耳介腫脹 初診時診断 アレルギー性皮膚炎 関節リウマチ 回帰性リウマチ 関節炎 再発性多発軟骨炎 臨床症状，身体所見 関節痛，強膜炎 肋骨痛 胸水 両耳介腫脹 気管軟骨壁肥厚 気管軟骨壁肥厚 両耳介腫脹 腎障害 （Ccr 48 ml/min） 蛋白尿（1.8 g/日） 気管軟骨壁肥厚 両耳介腫脹 陰部潰瘍 回盲部潰瘍 乾性咳嗽 気管軟骨壁肥厚 多関節痛 強膜炎 嗄声 鼻根腫脹 診断までの期間 5 年 4 年 2 ヵ月 10 ヵ月 2 年 2 ヵ月 2 年 II 型コラーゲン抗体（IU/ml) 60.71) N.D. 5352) 242092) 54362) 治療（初回） PSL 30 mg/日 ↓再燃 PSL 60 mg/日 PSL 10 mg/日 PSL 60 mg/日 ↓再燃 PSL 50 mg/日 ↓再燃 （再燃時） mPSL パルス CsA 200 mg/日 併用 mPSL パルス， IVCY 寛解維持 PSL 量（維持期間)3) 10 mg/日（8 ヵ月） 30 mg/日4) 10 mg/日（1 年） 17.5 mg/日4) 12.5 mg（4 ヵ月） Human/Monkey IgG AntiType I and Type II Collagen Antibody Assay Kit (Condrex Inc）にて測定（50 IU/ml 以上を陽性とした）
1) 初回治療後，寛解時に測定，2) 初回治療前に測定，3) 当院での観察期間中の値，4) 転院のため，維持期間不明 PSL ; prednisolone, CsA ; ciclosporine A, mPSL ; methyl prednisolone, IVCY ; intravenous cyclophosphamide
断された．PSL 50 mg/日の内服を開始．CRP33.4 mg/dl から 0.11 mg/dl と低下するも，2008 年 1 月 多関節痛，めまい，左難聴にて再燃．2 月ステロイ ドパルス療法（mPSL 500 mg/日×3 日間）施行後， intravenous cyclophosphamide (IVCY）療法を施行． CRP13.9 mg/dl から 0.07 mg/dl と低下した． IV. 結果（表 1） 症例は，男性 4 名，女性 1 名．平均年齢 53.2 歳 （3080 歳），初発時平均年齢 50.4 歳（27～75 歳） 確定診断に至るまでの平均期間 34 ヵ月（10 ヵ月～ 5 年 ）． 経 過 中 に 耳 介 軟 骨炎 を 来 た し た 症 例 は 5 例，気管軟骨壁肥厚を来たした症例（CT にて評価） は 4 例 ． リ ウ マ ト イ ド 因 子 は 症 例 4 に て 13 IU/ ml ， そ れ 以 外 の 症 例 で は 陰 性 ． MPO ANCA, PR3ANCA は全例陰性であった．初回治療は全例 PSL を使用した．初回治療後の再燃例は 3 例．抗 II 型コラーゲン抗体は，測定した 4 例にて全例陽 性．再燃した 3 例（症例 1, 4, 5）中 2 例（症例 4, 5）で治療前の抗 II 型コラーゲン抗体価が高値を示 した．症例 3, 4, 5 にて抗 II 型コラーゲン抗体価と 臨床経過（CRP 値）について経過を追ったところ， 両者に相関が認められた（図 4）． V. 考 察 再発性多発軟骨炎は，◯両側性耳介軟骨炎，◯非 びらん性炎症性関節炎，◯鼻軟骨炎，◯眼症状（結 膜炎，強膜炎，ぶどう膜炎等），◯気管軟骨炎（喉
図 4 II 型コラーゲン抗体と CRP 値の関係
(a) 症例 3，（b) 症例 4，（c) 症例 5 における抗 II 型コラーゲン抗体（CII）（●: IU/ml）と CRP（○: mg/dl）の関係を示した．
頭，気管），◯蝸牛，前庭障害（感音性難聴，平衡 障害等）のうち 3 項目以上が存在し，かつ軟骨生検 で軟骨炎の組織所見を認めた場合に診断される1)． 耳介軟骨炎症状を呈することが多いが，症状や病変 部位は症例によって多彩であり，確定診断までに時 間を要する場合が多い．今回の RP 5 例の検討で は，初発症状から診断までに平均 2.4 年（3 ヵ月～ 5 年）を要していた．また関節リウマチや関節炎と して加療されていた例もあった．本疾患は様々な臨 床経過を辿るため，今回のように他疾患として診 断，加療を受けている場合も多いと考えられる． 気管軟骨炎は約 50に合併すると報告されてい る4)．初期には，咳，咽頭痛，嗄声症状を呈し，胸 部 CT 検査所見上，気管壁のびまん性の肥厚を認め る．一方，進行すると胸苦や息切れ，呼吸困難感を 自覚するようになり，胸部 CT 検査所見上も気管や 主気管支の狭窄を認めるようになる．気道の狭窄 は，致死的な経過をとる可能性があるが，進行期に おける気管壁破壊による気道の虚脱によるものだけ でなく，初期の炎症に伴う気道の浮腫，腫脹に伴い 急速に発症することもあり得る．今回の胸部 CT 検 査による検討では，軽度のものも含めると 5 例中 4 例に気管軟骨炎が認められた．3 例は自覚症状出現 以前に CT 検査にて異常所見を呈しており早期発見 に有用であると考えられる．胸部 CT 検査の有用性 は Faix らによっても報告されている5)．なお，今 回の 5 例の検討では認められなかったが，心血管系 の合併症（心臓弁膜症，血管炎）および腎障害は， 本疾患の予後因子として重要であるため，積極的に 精査する必要がある． 本疾患は，約 30に他のリウマチ性疾患や自己 免疫疾患を合併すると報告されており1)，発症に自 己免疫機序が想定されている．主な合併疾患は sys-temic vasculitis 5～18, Cutaneous leukocytoclastic vasculitis 5～33と血管炎症候群との合併が比較的 多い．その他の合併疾患として，甲状腺疾患 3～33 ，関節リウマチ 2～11，全身性エリテマトーデ ス 1～17，シェーグレン症候群 3～5などが報告 されている6)．本疾患患者では，軟骨細胞が産生す る II 型コラ ーゲンに対する 抗体が高率に 検出さ れ，病因の 1 つと考えられている．また，IX 型， XI 型コラーゲン7)，matrilin2)に対する免疫機序も 報告されている．関節リウマチや肝疾患でも II 型 コラーゲンに対する抗体が検出されることがある が，その頻度は低く，1～2である8)．さらに関節 リウマチでは，再発性多発軟骨炎では検出されない I 型および III 型に対する抗体も検出されると報告 されている9)．今回の検討では，過去の報告例8,9)と 同様，抗 II 型コラーゲン抗体価は，治療により低 下しており（図 4），また高値の症例は，再燃し治 療抵抗性であった．以上より，抗 II 型コラーゲン 抗体価は，病勢を反映すると考えられ，再発性多発 軟骨炎の診断および経過を評価する上で重要である と考えられる． 本疾患の治療は PSL が中心であるが，治療に抵 抗性である場合には，症例 1 や症例 5 で施行した mPSL パルス療法，症例 5 で施行した IVCY，症例 4 で施行した免疫抑制剤内服（ciclosporine A）な ど が 行 わ れ て い る ． 免 疫 抑 制 剤 と し て は 他 に ， cyclophosphamide10), methotrexate11),
mycopheno-late mofetil12)が有効であったと報告されている．
RP 患者では血清中の interleukin5 (IL5), IL7, IL8, IL10, monocyte chemoattractant protein 1 (MCP1), macrophage in‰ammatory protein 1b
(MIP 1b ） 等 の 種 々 の サ イ ト カ イ ン が 有 意 に 上 昇していると報告されている13)．また IL1b, IL6,
tumor necrosis factora も有意差はないが，コント ロールに比較して上昇しており，IL 1 受容体抗 体，抗 IL6 受容体抗体（tocilizmab14)）や抗 TNFa
抗体（in‰iximab15), adalimumab16)）などの生物学 的製剤が試みられ，有効であった症例の報告が散見 される．特に難治例，再燃例，抗 II 型コラーゲン 抗体高値例ではこれらの治療法を検討していく必要 があると考えられる．なお，MAGIC 症候群に対す る治療としては，ステロイドを中心に免疫抑制剤 （ciclosporineA, methotrexate, azathioprine, cyclo-phosphamide），生物学的製剤（in‰iximab）の使用 報告がある17)．本症例では再燃時，自覚症状が比較 的軽度であったため，ステロイドパルス療法までは 施行せず，免疫抑制剤の併用を行った．免疫抑制剤 として，初発時に眼病変を認めたためベーチェット 病に準じて ciclosporine A を選択した． VI. 結 語 再発 性多 発軟 骨炎 5 例 を検 討 した ．抗 II 型 コ ラーゲン抗体が病勢を反映していた．本疾患は致死 的病変の合併もあり，早期診断，治療が重要である と考えられた． 文 献
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