臨床
臨床
臨床
臨床から
から生
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生
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まれた
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まれた「
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「ヒト
ヒト疾患
ヒト
ヒト
疾患
疾患
疾患（
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（線維症関連
線維症関連
線維症関連・
線維症関連
・・
・
慢性閉塞性肺疾患
慢性閉塞性肺疾患
慢性閉塞性肺疾患
慢性閉塞性肺疾患）
））
）モデルマウス
モデルマウス
モデルマウス
モデルマウス」
」」
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三重大学大学院医学系研究科 三重大学大学院医学系研究科三重大学大学院医学系研究科 三重大学大学院医学系研究科・・・・医学部医学部医学部医学部 免疫学分野免疫学分野免疫学分野免疫学分野 教授 教授教授 教授 ガバザ・エステバンガバザ・エステバンガバザ・エステバンガバザ・エステバン肺線維症
肺線維症
肺線維症
肺線維症の
の
の研究背景
の
研究背景
研究背景
研究背景
2.間質性肺炎間質性肺炎間質性肺炎/肺線維症間質性肺炎 肺線維症肺線維症の肺線維症の発想率のの発想率発想率発想率はははは10万人対万人対万人対万人対11.8 であり でありであり であり、、、、日本全体日本全体日本全体日本全体としてはとしてはとしては特発性間質性肺炎患者としては特発性間質性肺炎患者特発性間質性肺炎患者特発性間質性肺炎患者 は はは は約約約約１１１１万万５万万５５５千人千人千人千人。。。。 3. 肺線維症肺線維症肺線維症の肺線維症ののの生存中央値生存中央値生存中央値生存中央値ははは初診は初診から３初診初診から３から３から３年年年であり年でありであり、であり、、、 死亡原因 死亡原因 死亡原因 死亡原因としてはとしてはとしては急性増悪としては急性増悪急性増悪急性増悪がが最がが最最も最もも多も多く多多くくく、、、、４５４５４５４５％％％を％ををを 占 占占 占めているめているめているめている。。。。またまたまたまた、、、、肺癌肺癌の肺癌肺癌のの合併の合併合併は合併ははは高率高率高率高率（（（（20~60%) である であるである である。。。。 1.肺線維症肺線維症肺線維症の肺線維症ののの最最最も最もも多も多多多いい原因いい原因原因は原因はは、は、原因不明、、原因不明原因不明の原因不明ののの特発性特発性特発性特発性 間質性肺炎 間質性肺炎間質性肺炎 間質性肺炎であるであるである。である。。。特発性間質性肺炎 特発性間質性肺炎特発性間質性肺炎 特発性間質性肺炎（（（（IIPs）））） IIPs以外以外以外の以外ののの原因不明疾患原因不明疾患原因不明疾患原因不明疾患 職業 職業職業 職業・・・・環境性肺疾患環境性肺疾患環境性肺疾患環境性肺疾患 膠原病 膠原病 膠原病 膠原病およびおよびおよび関連疾患および関連疾患関連疾患関連疾患 医原性肺疾患 医原性肺疾患 医原性肺疾患 医原性肺疾患 腫瘍性肺疾患 腫瘍性肺疾患腫瘍性肺疾患 腫瘍性肺疾患 感染性肺疾患 感染性肺疾患感染性肺疾患 感染性肺疾患 気道系 気道系 気道系 気道系ががが関与が関与関与関与するするするする肺疾患肺疾患肺疾患肺疾患 その そのその その他他他他のびのびのびのびまんまんまん性肺疾患まん性肺疾患性肺疾患性肺疾患 特発性肺線維症 特発性肺線維症 特発性肺線維症 特発性肺線維症（（（（IPF）））） 非特異性間質性肺炎 非特異性間質性肺炎 非特異性間質性肺炎 非特異性間質性肺炎（（（（NSIP）））） 急性間質性肺炎 急性間質性肺炎 急性間質性肺炎 急性間質性肺炎（（（（AIP）））） 特発性器質化肺炎 特発性器質化肺炎 特発性器質化肺炎 特発性器質化肺炎（（（（COP）））） 剥離性間質性肺炎 剥離性間質性肺炎 剥離性間質性肺炎 剥離性間質性肺炎（（（（DIP）））） 呼吸細気管支炎 呼吸細気管支炎 呼吸細気管支炎 呼吸細気管支炎ををを伴を伴伴う伴うう間質性肺疾患う間質性肺疾患間質性肺疾患間質性肺疾患 （ （（ （RB-ILD）））） リンパ リンパ リンパ リンパ球性間質性肺炎球性間質性肺炎球性間質性肺炎（球性間質性肺炎（（（LIP）））） サルコイドーシス サルコイドーシス サルコイドーシス サルコイドーシス 慢性好酸球性肺炎 慢性好酸球性肺炎 慢性好酸球性肺炎 慢性好酸球性肺炎 急性好酸球性肺炎 急性好酸球性肺炎 急性好酸球性肺炎 急性好酸球性肺炎 リンパ リンパ リンパ リンパ脈管筋腫症脈管筋腫症脈管筋腫症（脈管筋腫症（（（LAM）））） 肺胞蛋白症 肺胞蛋白症 肺胞蛋白症 肺胞蛋白症 Hermansky-Pudlak症候群症候群症候群症候群 Langerhans細胞組織球症細胞組織球症細胞組織球症細胞組織球症 鉄肺症 鉄肺症 鉄肺症 鉄肺症 アミロイドーシス アミロイドーシス アミロイドーシス アミロイドーシス 肺胞微石症 肺胞微石症 肺胞微石症 肺胞微石症 過敏性肺炎 過敏性肺炎 過敏性肺炎 過敏性肺炎（（（（夏型過敏性肺炎夏型過敏性肺炎夏型過敏性肺炎夏型過敏性肺炎，，，，農夫肺農夫肺農夫肺農夫肺，，，， 鳥飼病 鳥飼病 鳥飼病 鳥飼病，，，ほか，ほかほか）ほか）））じんじんじんじん肺肺肺肺（（珪肺（（珪肺珪肺珪肺，，，石綿肺，石綿肺石綿肺，石綿肺，，，慢慢慢慢 性 性 性 性ベリリウムベリリウムベリリウム肺ベリリウム肺肺，肺，，アルミニウム，アルミニウム肺アルミニウムアルミニウム肺肺，肺，，，超硬合超硬合超硬合超硬合 金肺 金肺 金肺 金肺，，，ほか，ほかほか）ほか））） 関節 関節 関節 関節リウマチリウマチリウマチリウマチ 多発性筋炎 多発性筋炎 多発性筋炎 多発性筋炎/皮膚筋炎皮膚筋炎皮膚筋炎皮膚筋炎（（（（PM/DM）））） 全身性 全身性 全身性 全身性エリテマトーデスエリテマトーデスエリテマトーデス（エリテマトーデス（（（SLE）））） 強皮症 強皮症 強皮症 強皮症（（（（全身性硬化症全身性硬化症全身性硬化症全身性硬化症）））） 混合性結合組織病 混合性結合組織病 混合性結合組織病 混合性結合組織病 シェーグレン シェーグレン シェーグレン シェーグレン症候群症候群症候群症候群 ベーチェット ベーチェット ベーチェット ベーチェット病病病病 Wegener肉芽腫症肉芽腫症肉芽腫症肉芽腫症 結節性多発動脈炎 結節性多発動脈炎 結節性多発動脈炎 結節性多発動脈炎 顕微鏡的多発血管炎 顕微鏡的多発血管炎 顕微鏡的多発血管炎 顕微鏡的多発血管炎 Churg-Strauss症候群症候群症候群症候群 ANCA関連肺疾患関連肺疾患関連肺疾患関連肺疾患 薬剤性肺炎 薬剤性肺炎 薬剤性肺炎 薬剤性肺炎（（（（抗生物質抗生物質抗生物質抗生物質，，，抗菌薬，抗菌薬抗菌薬抗菌薬，，，， ニトロフラントイン ニトロフラントイン ニトロフラントイン ニトロフラントイン，，，，抗不整脈薬抗不整脈薬抗不整脈薬抗不整脈薬，，，， 消炎薬 消炎薬 消炎薬 消炎薬，，，金製剤，金製剤金製剤，金製剤，，ペニシラミン，ペニシラミンペニシラミン，ペニシラミン，，， インターフェロン インターフェロン インターフェロン インターフェロン，，，小柴胡湯，小柴胡湯小柴胡湯，小柴胡湯，，， 抗腫瘍薬 抗腫瘍薬 抗腫瘍薬 抗腫瘍薬，，，パラコート，パラコートパラコート，パラコート，，，ほかほかほかほか）））） 放射性肺炎 放射性肺炎 放射性肺炎 放射性肺炎 酸素中毒 酸素中毒 酸素中毒 酸素中毒 細気管支肺胞上皮癌 細気管支肺胞上皮癌 細気管支肺胞上皮癌 細気管支肺胞上皮癌 癌性 癌性 癌性 癌性リンパリンパリンパ管症リンパ管症管症管症 癌血行性肺転移 癌血行性肺転移 癌血行性肺転移 癌血行性肺転移 Castleman病病病病 リンパ リンパ リンパ リンパ腫様肉芽腫症腫様肉芽腫症腫様肉芽腫症腫様肉芽腫症 Kaposi肉腫肉腫肉腫肉腫 細菌性肺炎 細菌性肺炎 細菌性肺炎 細菌性肺炎 ウイルス ウイルス ウイルス ウイルス性肺炎性肺炎性肺炎性肺炎 ニューモシスチス ニューモシスチス ニューモシスチス ニューモシスチス肺炎肺炎肺炎肺炎 クラミジア クラミジア クラミジア クラミジア肺炎肺炎肺炎肺炎 マイコプラズマ マイコプラズマ マイコプラズマ マイコプラズマ肺炎肺炎肺炎肺炎 レジオネラ レジオネラ レジオネラ レジオネラ肺炎肺炎肺炎肺炎 粟粒結核 粟粒結核 粟粒結核 粟粒結核 肺真菌症 肺真菌症 肺真菌症 肺真菌症 びまん びまん びまん びまん性汎細気管支炎性汎細気管支炎性汎細気管支炎性汎細気管支炎 Immotile cilia症候群症候群症候群症候群 嚢胞性線維症 嚢胞性線維症 嚢胞性線維症 嚢胞性線維症（（（（cystic fibrosis）））） 心原性肺水腫 心原性肺水腫 心原性肺水腫 心原性肺水腫 急性呼吸促迫症候群 急性呼吸促迫症候群 急性呼吸促迫症候群 急性呼吸促迫症候群（（（（ARDS）））） 高地肺水腫 高地肺水腫 高地肺水腫 高地肺水腫 HIV関連肺疾患関連肺疾患関連肺疾患関連肺疾患 HTLV-1関連肺疾患関連肺疾患関連肺疾患関連肺疾患 IgG4関連肺疾患関連肺疾患関連肺疾患関連肺疾患
肺線維症
肺線維症
肺線維症
肺線維症の
の
の
の原因
原因
原因
原因
⇒
⇒
⇒
⇒
びまん
びまん性肺疾患
びまん
びまん
性肺疾患
性肺疾患
性肺疾患
TGFβ
β
β1
β
Collagen I, III, IV, V,Fibronectin, Ostopontin Tenascin, Elastin Hyaluropnic acid Thrombospondin 線維芽細胞 線維芽細胞 線維芽細胞 線維芽細胞 細胞外 細胞外 細胞外 細胞外マトリックスマトリックスマトリックスマトリックス分解分解分解分解のののの抑制抑制抑制抑制 プロテアーゼ プロテアーゼプロテアーゼ プロテアーゼ分泌抑制分泌抑制分泌抑制分泌抑制 (serine proteases, MMPs) 抗 抗抗 抗プロテアーゼプロテアーゼプロテアーゼプロテアーゼ ののの分泌の分泌分泌分泌 (TIMP, PAI-1) 上皮間 上皮間上皮間 上皮間 葉移行 葉移行葉移行 葉移行 線維症 線維症 線維症 線維症 促進因子 促進因子 促進因子 促進因子 の の の の分泌分泌分泌分泌
血管新生
血管新生
血管新生
血管新生
血管新生 血管新生血管新生 血管新生をををを促進促進促進促進するマするマするマするマ クロファージの クロファージのクロファージの クロファージの浸潤亢進浸潤亢進浸潤亢進浸潤亢進 線維芽 線維芽線維芽 線維芽 細胞 細胞細胞 細胞のののの 増殖 増殖増殖 増殖 P D G F 分 分 分 分 泌 泌 泌 泌 線維芽 線維芽 線維芽 線維芽 細胞 細胞 細胞 細胞のののの 遊走 遊走 遊走 遊走 P D G F 分 分 分 分 泌 泌 泌 泌これまでの治療薬により延命効果が得られず
新技術
新技術
新技術
新技術の
の
の
の概要
概要
概要
概要
1. 1. 1. 1. マウスマウスマウスsurfactant protein Cのプロモーターマウス のプロモーターのプロモーター領域のプロモーター領域領域に領域ににに 配置 配置配置配置されているヒトされているヒトされているヒトされているヒトtransforming growth factor
(TGF)-ββββ1のののの全長遺伝子全長遺伝子が全長遺伝子全長遺伝子ががが導入導入導入導入されたトランジェされたトランジェされたトランジェされたトランジェ ニック ニックニック ニック(TG)(TG)(TG)(TG)マウスであるマウスであるマウスであるマウスである。。。。 2. 本本本本TGマウスではマウスではマウスではマウスでは肺特異的肺特異的肺特異的に肺特異的にTGF-βにに ββ1遺伝子β 遺伝子遺伝子が遺伝子がが発現が発現発現発現 され され され され、、、生後、生後生後10生後101010週齢週齢週齢週齢からから自然発症的からから自然発症的自然発症的自然発症的にににに肺線維症肺線維症を肺線維症肺線維症ををを認認認認 める める める める。。。。
肺特異的
肺特異的
肺特異的
肺特異的ヒト
ヒト
ヒト
ヒトTGF-β
β
β1過剰発現
β
過剰発現
過剰発現
過剰発現による
による
による自
による
自
自
自
然発症肺線維症
然発症肺線維症
然発症肺線維症
然発症肺線維症マウスモデルの
マウスモデルの
マウスモデルの作製
マウスモデルの
作製
作製
作製
SP-C ：：：マウス：マウスマウス由来マウス由来由来由来ゲノムゲノムゲノムDNAゲノム TGF-beta1 ：：：： ヒトヒトヒトヒト由来由来由来由来ゲノムゲノムゲノムゲノムDNA マイクロインジェクション マイクロインジェクションマイクロインジェクション マイクロインジェクション法法法法によりによりによりSP-C_TGFbeta RecBAC発現により 発現発現発現コンコンコンコン ストラクトを ストラクトをストラクトを ストラクトを導入導入導入導入したしたしたしたC57BL/6J マウスのマウスのマウスの受精卵マウスの受精卵から受精卵受精卵からからから、、、、トランスジェトランスジェトランスジェトランスジェ ニックマウスのファウンダー ニックマウスのファウンダーニックマウスのファウンダー ニックマウスのファウンダー候補候補候補となる候補となるとなる産子となる産子産子を産子をを得を得て得得てて、て、、、サザンサザン解析サザンサザン解析解析解析にににに よるジェノタイピングを よるジェノタイピングをよるジェノタイピングを よるジェノタイピングを行行行行いいいい、、トランスジェニックマウス、、トランスジェニックマウストランスジェニックマウス、トランスジェニックマウス、、、ファウンファウンファウンファウン ダー ダーダー ダー個体個体個体個体をををを同定同定同定同定したしたした。した。。。新技術
新技術
新技術
新技術の
の
の
の特徴
特徴
特徴
特徴 （Ｉ）
（Ｉ）
（Ｉ）
（Ｉ）
3. 本本本モデルマウスは本モデルマウスはモデルマウスはモデルマウスは進行性進行性進行性進行性、、慢性性、、慢性性慢性性慢性性のののの間質性肺炎間質性肺炎間質性肺炎間質性肺炎・・・・ 肺線維症 肺線維症肺線維症 肺線維症をををを示示示す示すすす。。。。 1. TGマウスのマウスのマウスの肺特異的マウスの肺特異的肺特異的にヒト肺特異的にヒト由来にヒトにヒト由来由来TGF-β由来 ββ1遺伝β 遺伝遺伝遺伝 子全長 子全長子全長 子全長シーケンスのシーケンスのシーケンスのシーケンスの過剰発現過剰発現過剰発現過剰発現がが認がが認認められる認められるめられるめられる。。。。 2. TGマウスのマウスのマウスの一定週齢マウスの一定週齢一定週齢から一定週齢から自然発症的からから自然発症的自然発症的自然発症的ににに間質性に間質性間質性間質性 肺炎 肺炎肺炎 肺炎・・ 肺線維症・・ 肺線維症肺線維症を肺線維症ををを認認める認認めるめる。める。。。新技術
新技術
新技術
新技術の
の
の特徴
の
特徴
特徴
特徴 （ＩＩ）
（ＩＩ）
（ＩＩ）
（ＩＩ）
5. 本本本本肺線維症肺線維症肺線維症モデルマウスでは肺線維症モデルマウスではモデルマウスではモデルマウスでは肺癌肺癌が肺癌肺癌ががが合併合併合併合併するするするする。。。。 4. TGマウスのマウスのマウスの肺線維症マウスの肺線維症肺線維症肺線維症のの臨床のの臨床臨床、臨床、、、画像画像、画像画像、、、肺機能肺機能肺機能肺機能、、、血液、血液血液血液、、、、 組織 組織組織 組織などのなどのなどのなどの検査所見検査所見検査所見検査所見はヒトではヒトではヒトではヒトで発症発症する発症発症するするする肺線維症肺線維症肺線維症肺線維症のののの 検査所見 検査所見検査所見 検査所見とととと類似類似類似類似しているしているしているしている。。。。1. 糖尿病、膠原病、高血圧等の慢性疾患による腎症の悪化に伴い 血液透析を受ける患者数は増加しており, 年間約1万人以上の患 者が新規透析導入されている。さらに、これらの慢性疾患による 腎不全による血液透析患者の予後は、他疾患に比較して著しく悪 く、その予後改善の対策が急務と考えられる。 2. 初期には炎症反応は腎障害の病態形成に重要な役割を果たしま すが、病態が進行すると異常な上皮及び間葉組織の反応によって 線維化が起こる。TGFβ1などの成長因子は線維化の病因であると 考えられている。
腎線維症
腎線維症
腎線維症
腎線維症の
の
の研究背景
の
研究背景
研究背景
研究背景
腎特異的
腎特異的
腎特異的
腎特異的ヒト
ヒト
ヒト
ヒトTGF-β
β
β1過剰発現
β
過剰発現
過剰発現
過剰発現による
による
による自
による
自
自
自
然発症腎線維症
然発症腎線維症
然発症腎線維症
然発症腎線維症マウスモデルの
マウスモデルの
マウスモデルの作成
マウスモデルの
作成
作成
作成
Podocin ：：：：マウスマウスマウス由来マウス由来由来由来ゲノムゲノムゲノムゲノムDNA TGF-beta1 ：：：： ヒトヒトヒトヒト由来由来由来ゲノム由来ゲノムゲノムゲノムDNA マイクロインジェクション マイクロインジェクションマイクロインジェクション マイクロインジェクション法法法法によりによりによりによりPodocin ヒトヒトヒトTGFβヒト βββ1-RecBAC発発発発 現 現現 現コンストラクトをコンストラクトをコンストラクトをコンストラクトを導入導入導入導入したしたしたしたC57BL/6J マウスのマウスの受精卵マウスのマウスの受精卵受精卵受精卵からからからから、、、トラン、トラントラントラン スジェニックマウスのファウンダー スジェニックマウスのファウンダースジェニックマウスのファウンダー スジェニックマウスのファウンダー候補候補候補となる候補となるとなる産子となる産子産子産子をを得をを得得得てててて、、、、サザンサザンサザンサザン 解析 解析解析 解析によるジェノタイピングをによるジェノタイピングをによるジェノタイピングをによるジェノタイピングを行行行い行いい、い、トランスジェニックマウス、、トランスジェニックマウストランスジェニックマウス、トランスジェニックマウス、、、ファファファファ ウンダー ウンダーウンダー ウンダー個体個体個体個体をををを同定同定同定同定したしたした。した。。。新技術
新技術
新技術
新技術の
の
の
の概要
概要
概要
概要
1. 1. 1. 1. マウスマウスマウスpodocinのプロモーターマウス のプロモーターのプロモーターのプロモーター領域領域に領域領域にに配置に配置配置されて配置されてされてされて いるヒト いるヒトいるヒトいるヒトtransforming growth factor (TGF)-βββ1のβ ののの 全長遺伝子 全長遺伝子全長遺伝子 全長遺伝子がががが導入導入導入されたトランジェニック導入されたトランジェニックされたトランジェニック(TG)されたトランジェニック(TG)(TG)(TG)マウマウマウマウ スである スであるスである スである。。。。 2. 本本本本TGマウスではマウスではマウスではマウスでは腎特異的腎特異的腎特異的腎特異的ににTGF-βにに ββ1遺伝子β 遺伝子遺伝子が遺伝子がが発現が発現発現発現 され され され され、、、生後自然発症的、生後自然発症的生後自然発症的に生後自然発症的にに腎線維症に腎線維症を腎線維症腎線維症ををを認認認認めるめるめるめる。。。。
1. COPDは、完全な可逆的でない気流制限を示す 疾患。 2. 気流制限は、通常は進行性で、有害な粒子や ガスに対する肺の異常な炎症反応と関連して いる。
