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40 

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全文

(1)

糖尿病の最新治療

NTT東日本札幌病院

糖尿病内分泌内科

永井 聡

(2)

糖尿病とはどういう病気なのか

糖尿病治療の目標とは?

糖尿病の新薬について

10分

10分

10分

(3)

糖尿病とはどういう病気なのか

糖尿病治療の目標とは?

(4)

「糖尿病が強く疑われる者」、「糖尿病の可能性を否定できない者」の推計人数の算出方法:性・年齢階級別の「糖尿病が強く疑われる者」の割合と「糖尿 病の可能性を否定できない者」の割合に、それぞれ総務省統計局「人口推計(当該年10月1日現在)」の性・年齢階級別の全国人口を乗じて全国推計値 を算出し、合計した。 *糖尿病が強く疑われる者:HbA1c値が6.5%以上、または、糖尿病と診断され現在治療を受けている者 #糖尿病の可能性を否定できない者: HbA1c値が6.0%以上、6.5%未満で“糖尿病が強く疑われる者”以外の者

(万人)

糖尿病が

強く疑われる者

0

690

500

1,000

1,500

2,000

2,500

740

890 950

H9 H14

H19 H24

糖尿病の可能性を

否定できない者

680

880

1,320

1,100

糖尿病が強く疑われる者と

糖尿病の可能性を

否定できない者の合計

1,370

1,620

2,210

2,050

H9 H14

H19 H24

H9 H14

H19 H24

年々増えています!

「糖尿病が強く疑われる者

」、「糖尿病の可能性を否定

できない者

#

」の推計人数の年次推移

(20歳以上、男女計)

平成28年国民健康・栄養調査(厚生労働省)<http://www.mhlw.go.jp/file/04-Houdouhappyou-10904750-Kenkoukyoku-Gantaisakukenkouzoushinka/kekkagaiyou_5.pdf

4

H28

H28

H28

H28

1,000

1,000

2,000

H28

H28

H28

(5)

糖尿病=高血糖病

血液中のブドウ糖が増えるので、尿にもブドウ糖が出る

血液中に入るブドウ糖の量

尿に出てくる

糖尿病とは、血液中のブドウ糖(=グルコース)

が増える病気

(6)

血液中のブドウ糖の量を調節するのがインスリン

(人間のホルモンの中で、血糖値を下げる働きをもつものはインスリンだけ)

インスリンはブドウ糖を

細胞にとりこむための

『カギ』の役割

インスリン

ブドウ糖

糖尿病とは

膵臓から分泌される「インスリン」の働きが

悪かったり不足して血糖値が上がる

(7)

参考:1型と2型糖尿病の比較

インスリン治療

1型糖尿病

2型糖尿病

必須

インスリンを必要とすることもある

疫学

臨床像

その他の特徴

治療

発症年齢

若年者

成人以降に多い

糖尿病全体に対する比率

2~5%

90~95%

季節的発症傾向

秋冬に多い

なし

症状の発現

急性

緩徐

肥満の有無

肥満と関係ない

肥満または肥満の既往が多い

インスリン分泌

欠如

分泌不全あり

家族歴

2型より少ない

しばしば認められる

経口血糖降下薬

一部の薬が有効

有効

糖尿病とは

糖尿病には主に2つのタイプがある

(8)

糖尿病の

合併症

細小血管障害

大血管障害

腎症 むくみ

しびれ

血 管

網膜症

神経障害

動脈硬化の進展

(心筋梗塞、脳卒中など)

血糖値が高い状態が長く続くことによって、合併症を引き起こす

高血糖がもたらす障害の主なものは大きく分けて2つ

合併症が糖尿病の予後を悪くしている

糖尿病は合併症が問題

(9)

糖尿病が進むと、網膜の細い血管に出血が起きたり、

瘤ができ、糖尿病性網膜症が発症する

定期的に眼底検査を受ける必要がある

糖尿病の

合併症

糖尿病性網膜症は放っておくと失明する

ことがあります

年間3000人が失明

ではどうすれば網膜症を予防できるのでしょうか?

(10)

曽根博仁 他 あたらしい眼科 2007;24(10):1281-5.

JDCSにおける開始時HbA1Cレベル別の

網膜症累積発症率(Kaplan-Meier解析)

1.0

0.8

0.6

0

0

1

2

3

4

開始時からの経過年数(年)

HbA

1C

:9.0%以上

HbA

1C

:7.0%以上9.0%未満

HbA

1C

:7.0%未満

良好な血糖コントロール

(11)

HbA

1

cとは、ブドウ糖が結合したヘモグロビンを示す

HbA

1

cをみることによって、過去1~2ヵ月の平均的な血糖コントロール

の状態が評価できる

空腹時血糖値、食後2時間血糖値は、HbA

1

cを補強する指標

ブドウ糖

ヘモグロビン

糖尿病の

検査

血糖コントロールの指標ではHbA

1

cが重要

(12)

注1) 適切な食事療法や運動療法だけで達成可能な場合,または薬物療法中でも低血糖などの副作用なく達成可能な

場合の目標とする.

注2) 合併症予防の観点からHbA1cの目標値を7%未満とする.対応する血糖値としては,空腹時血糖値130mg/dl未満,

食後2時間血糖値180mg/dl未満をおおよその目安とする.

注3)低血糖などの副作用,その他の理由で治療の強化が難しい場合の目標とする.

注4)いずれも成人に対しての目標値であり,また妊娠例は除くものとする.

治療目標は年齢,罹病期間,臓器障害,低血糖の危険性,サポート体制などを考慮して個別に設定する.

合併症予防

のための

目標

コントロール目標値

注4)

治療強化が

困難な際の目標

目 標

血糖正常化を

目指す際の目標

8.0

未満

6.0

未満

7.0

未満

HbA1c(%)

注1) 注2) 注3)

血糖コントロール目標

糖尿病治療ガイド2012-2013血糖コントロール目標改訂版, p25

(13)

高血圧、脂質異常症は、糖尿病と同様に長い間の生活習慣が原因

単独の場合に比べて、病気が重なると、狭心症や心筋梗塞

などの心血管疾患発症の危険度が高くなる

Stamler J et al.:Diabetes Care 16:434-444, 1993

リスク因子の数と心血管疾患による死亡

糖尿病の

合併症

糖尿病に高血圧や脂質異常症が合併すると

心血管疾患の危険度が急増します

糖尿病 高血圧 脂質異常 喫煙

(14)

日本人糖尿病患者の平均死亡時年齢と

一般の平均寿命

14

中村二郎ほか: 糖尿病. 59(9): 667, 2016より作図

日本人一般

日本人一般

糖尿病

糖尿病

男性 :

女性 :

80

60

50

寿

平均死亡時年齢(

糖尿病)

70

90

1971~1980年

1981~1990年

1991~2000年

2001~2010年

73.4

63.1

78.8

64.9

75.9

66.5

81.9

68.4

77.6

68.0

84.6

71.6

79.6

71.4

86.3

75.1

差10.3

差13.9

差9.4

差13.5

差9.6

差13.0

差8.2

差11.2

(歳)

日本人糖尿病患者と一般の平均寿命の差は縮まりつつあるものの、

依然として約8~11年隔たりがある

対 象・方 法: 本試験のアンケート調査では、日本糖尿病学会年次学術集会で発表を行った施設の中で214施設からアンケート調査用紙を回収し、45,708例を解析対象とした。 今回を含め4回(1971~1980年、1981~1990年、1991年~2000年、2001~2010年)のアンケート調査で得られた平均死亡時年齢と、それぞれの調査時における日本人一般平均寿 命を比較した。

(15)

糖尿病とはどういう病気なのか

糖尿病治療の目標とは?

(16)

糖尿病の治療法

食事療法

運動療法

薬物療法

(17)

2型糖尿病でみられる血糖コントロールの悪化

-UKPDS-

0

2

4

6

7

8

9

6

8

10

UKPDS Group: Lancet 352, 854-865, 1998(UKPDS34)

ADA=米国糖尿病学会

HbA

1C

中央値

無作為割り付け後の期間

正常値上限 (6.2%)

ADA目標値 (7.0%)

インスリン (n=199)

クロルプロパミド (n=129)

従来療法 (n=200)

グリベンクラミド (n=148)

メトホルミン (n=181)

(%)

(年)

食事療法

薬物療法

(18)

Stratton IM et al.: BMJ 321:405-412, 2000

HbA

1

c1%低下による合併症抑制

糖尿病の

治療

HbA

1

c1%低下による合併症抑制

しかし

…..

(19)

Turnbull FM et al. Diabetologia. 2009; 52: 2288-2298.より改変

2型糖尿病の積極的治療による重症低血糖の発現率

ーACCORD試験、ADVANCE試験、VADT試験ー

19

方 法:ACCORD(n=10,208)、ADVANCE(n=10,977)、UKPDS(n=3,867)、VADT(n=1,745)の計27,049研究を対象としたメタアナリシス。 グルコースコントロールを強化した療法群と標準療法群における大血管症イベントを調査。

インスリン療法(%):試験開始時

インスリン療法(%):試験終了時

20.0

15.0

10.0

5.0

0.0

ACCORD

10.5

3.5

ADVANCE

2.7

1.5

VADT

21.2

9.9

強化療法群

糖尿病罹病期間(年)

10

7

10

35

1.4

52

71

51

40

24

87

77

(%)

21.5

標準療法群

重症低血糖が増える

急いでどんどん下げる群

(20)

高齢者糖尿病の血糖コントロール目標

患者の特徴・

健康状態

重症低血糖

が危惧され

る薬剤(イン

スリン製剤,

SU薬,グリ

ニド薬など)

の使用

なし

7.0%未満

7.0%未満

8.0%未満

8.0%未満

(下限7.0%)

8.5%未満

(下限7.5%)

あり

7.5%未満

(下限6.5%)

8.0%未満

(下限7.0%)

75歳以上

65歳以上

75歳未満

①中等度以上の認知症

②基本的ADL低下

③多くの併存疾患や

機能障害

②手段的ADL低下,

基本的ADL自立

①軽度認知障害〜軽度

認知症

カテゴリーⅢ

カテゴリーⅡ

①認知機能正常

②ADL自立

かつ

カテゴリーⅠ

または または または

一人暮らし

が困難

一人でいる

ことが困難

(21)

iPro2

®

腹部皮下組織糖濃度を連続6日間測定

Free Style Libre Pro

上腕外側部皮下組織糖濃度を連続14日間測定

(22)

薬物療法は、以下のことをよく理解して続けることが大切

●薬の効果は?

●なぜ、自分に処方されたの?

●正しい服用方法は?

●継続するために必要なことは?

●副作用は?

糖尿病の

治療

薬物療法

少しでも疑問がある場合は医師やスタッフに相談し解決

しましょう

自分に処方された薬を覚えましょう

(23)

糖尿病とはどういう病気なのか

糖尿病治療の目標とは?

(24)

肥満が増えると2型糖尿病の危険性も高まります

過去に肥満していた人も、要注意!

肥満と2型糖尿病

Willett WC et al.:N Engl J Med 341:427-434, 1999より改変

糖尿病とは

(25)

肥満関連の健康障害

いずれか1つを伴うものを

「肥満症」

として定義する。

1. 2型糖尿病・境界型糖尿病

2. 脂質異常症

3. 高血圧

4. 高尿酸血症・痛風

5. 心筋梗塞・狭心症

6. 脳梗塞

7. 脂肪肝

8. 月経異常・妊娠合併症

(妊娠糖尿病・妊娠高血圧症候群・難産)

9. 睡眠時無呼吸症候群

10.整形外科疾患(変形性関節症,腰痛症)

11.肥満関連腎臓病

減量効果は「ついで」では

ない

根治療法

疾患予防

(26)

肥満症治療の意義

監修:結核予防会 新山手病院 生活習慣病センター長 宮崎滋

悪性疾患

胆道癌、大腸癌、

乳癌、子宮内膜癌

耐糖能異常

2型糖尿病

冠動脈疾患

心筋梗塞・狭心症

良性疾患

胆石症、静脈血栓症・肺塞栓症、

気管支喘息、皮膚疾患

脂質異常症

高血圧

脳梗塞

整形外科的疾患

睡眠時無呼吸

症候群

高尿酸血症

痛風

脂肪肝

月経異常

妊娠合併症

肥満関連腎臓病

MCP-1 レプチン アディポネクチン レジスチン アンジオテンシノーゲン IL-6 FFA TNF-α PAI-1

(内臓脂肪蓄積)

アディポサイトカイン

(27)

GLP-1受容体作動薬

SGLT2阻害薬

体重減少

心臓病・脳卒中減少

糖尿病の新薬

食欲抑制する

注射(1日2回〜週1回)

食欲抑制なし

経口薬(1日1回)

(28)

インクレチンを用いた2型糖尿病の新しい治療選択肢

山田祐一郎: 医学のあゆみ 227(11): 958-961, 2008

インクレチン

DPP-4 (分解酵素)

膵β細胞

インスリン分泌増強

膵β細胞数の増加

GLP-1受容体

作動薬*

インクレチンミメティクス

DPP-4

阻害薬

インクレチンエンハンサー

*DPP-4に不活化されない

(29)

Holst JJ et al. Trends Mol Med 2008; 14: 161-168.

DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬の違い

インクレチン濃度の増加

嘔吐

下痢

悪心

腹痛

食欲

食物摂取量

= 体重減少

胃排出

インスリン分泌

グルカゴン分泌

血糖値

GLP-1受容体

作動薬

DPP-4

阻害薬

GLP-1の作用

(30)

オゼンピック

1日2回 1日1回 ……

1週1回

1週間当たりの注射回数

14

7

1

バイエッタ

リキスミア

トルリシティ

ビクトーザ

ビデュリオン

GLP-1受容体作動薬

体重減少

血糖改善

体重減少

血糖改善

心臓病抑制

脳卒中抑制

(31)

33.6

32.7

32.2

31.6

31.4

31.0

30.6

開始時

1

2

3

4

5

6ヶ月後

26

28

30

32

34

36

38

40

投与期間

BM

I

バイエッタ投与患者における平均BMIの変化

平均±SD (n=10)

**p<0.01 (vs. エキセナチド開始時)

Wilcoxon signed-rank test

**

**

**

**

**

**

耒海公彦他, 第45回日本糖尿病学会北海道地方会,2011年11月,札幌

(32)

GLP-1受容体作動薬

SGLT2阻害薬

体重減少

心臓病・脳卒中減少

糖尿病の新薬

食欲抑制する

注射(1日2回〜週1回)

食欲抑制なし

経口薬(1日1回)

(33)

33

正常な腎臓では、ブドウ糖は尿に出ない

Forxiga® Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca, 2013 (Accessed: Sept 2013)

近位尿細管

ブドウ糖の

濾過

SGLT2

ブドウ糖

残りのブドウ糖(10%)

はSGLT1により再吸収

ブドウ糖は

ほとんど

(あるいは全く)

排泄されない

ヘンレループ

ブドウ糖の大半(90%)

はSGLT2により再吸収

(34)

SGLT2

尿中ブドウ糖排泄量が

増加(~70 g/日

280 kcal/日に相当)

近位尿細管

グルコース

の濾過

SGLT2

ブドウ糖 SGLT2阻害薬

SGLT2阻害薬

ヘンレループ

34

Wright EM.: Am J Physiol Renal Physiol. 280(1): F10-F18, 2001 Lee YJ. et al.: Kidney Int. 72(Issue S106): S27-S35, 2007 Hummel CS. et al.: Am J Physiol Cell Physiol. 300(1): C14-C21, 2011 Forxiga® Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca, 2013 (Accessed: Sept 2013)

SGLT2阻害薬の作用機序

ブドウ糖の再吸収が減少

残りのブドウ糖(10%)

はSGLT1により再吸収

(35)

投与後6ヶ月のΔ体重・ΔHb1c

kg

-4.0 -3.0 -2.0 -1.0 0.0 +1.0

%

+10

+5

0

-5

-10

-15

n=105

Δ

体重

ΔHbA1c

NTT東日本札幌病院 永井聡

(36)

SGLT2阻害薬と心血管予後・腎予後

3-point MACE

Zinman B. N Engl J Med 2015;373:2117-2128.

EMPA-REG OUTCOME

3-point MACE

CANVAS program

eGFR 40%減少,腎代替療法腎関連死

eGFRの変化

(37)

肥満症治療の意義

監修:結核予防会 新山手病院 生活習慣病センター長 宮崎滋

悪性疾患

胆道癌、大腸癌、

乳癌、子宮内膜癌

耐糖能異常

2型糖尿病

冠動脈疾患

心筋梗塞・狭心症

良性疾患

胆石症、静脈血栓症・肺塞栓症、

気管支喘息、皮膚疾患

脂質異常症

高血圧

脳梗塞

整形外科的疾患

睡眠時無呼吸

症候群

高尿酸血症

痛風

脂肪肝

月経異常

妊娠合併症

肥満関連腎臓病

MCP-1 レプチン アディポネクチン レジスチン アンジオテンシノーゲン IL-6 FFA TNF-α PAI-1

(内臓脂肪蓄積)

アディポサイトカイン

(38)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

<20

20.0-22.9

23.0-24.9

≧25.0

総死亡

心血管疾患

悪性腫瘍

腎疾患

感染症

ハザード比

*

*

日本人糖尿病患者のBMIと死因

Kubota Y, J Epidemiol 2015;25:553-558

高齢者では「痩せすぎ」もよくない

(39)

J-DOIT 3:日本人糖尿病の大規模研究

Ueki K, Lancet Diabetes Endocrinol, 2017;5:951-64

Therapy

HbA1c

血 圧

脂質(コレステロール)

標準治療

<6・9%

<130/80

LDL <120 mg/dL

[or 100 mg/dL history of CHD]

HDL ≥40 mg/dL

TG <150 mg/dL

強化治療

<6・2%

<120/75

LDL <80 mg/dL

[or 70 mg/dL history of CHD]

HDL ≥40 mg/dL

TG <120 mg/dL

3-point MACE

coronary artery bypass surgery

Percutaneous transluminal coronary

angioplasty

Carotid endarterectomy

percutaneous transluminal cerebral

angioplasty

carotid artery stenting.

心筋梗塞・脳卒中・心血管死

心臓バイパス手術

経皮的心血管形成術

頸動脈内膜剥離術

経皮的脳血管形成術

頸動脈ステント術

糖尿病 高血圧 脂質異常 喫煙

(40)

ご静聴ありがとうございました

糖尿病の最新治療

NTT東日本札幌病院

糖尿病内分泌内科

重沢郁美

半田喬久

永井聡

枝川幸子

吉岡成人

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参照

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