2: 58 肝 臓 45巻2号 (2004)
2. 脂肪 肝 (FL) と非 アル コー ル性 脂肪 性 肝 炎
(NASH)-病 理 学 的 特徴
前山 史朗
1. 脂 肪 肝 (fatty liver; FL)
脂肪 肝 (FL) とは肝細 胞 内 に中性 脂肪 (TG) が 過剰 に
蓄 積 す る病態 で あ り, 具体 的 には組織 学 的 に肝 小 葉面
積 の約30%以
上 に わ た っ て大 ∼中 滴 性 の 脂肪 化 を認
め る もの を指 す. 肝 に は正 常状 態 で も脂 質が 存 し, 肝
の 湿 重 量 の3-6%,
乾 湿 重 量 の6%を
占 め て い る1)
が, この含有 量 を超 え て増 量 す る と初 めて光 顕組 織学
的 に認識 され る.
脂 肪滴 はその大 き さに よって, 肝細 胞核 よ りやや小
さい小脂 肪滴, 肝 細胞 核 よ りやや 大 きい中脂肪 滴, ほ
ぼ肝細 胞 の大 きさの大 脂肪 に分 け られ, さ らに大 脂肪
滴が 融 合 して脂肪 嚢 (fatty cyst)
や 光顕 的 に認 め に く
い細 脂 肪 滴 (微小 脂 肪 滴) な ど に分 類 され る. 通 常 は
TGの
異常 出現 を指 し, コ レステ ロ ール や リン脂 質 の
場 合 には特別 に付 記 す る必要 が あ り, 網 内系 細胞 に脂
質 が沈 着 す る lipidosis
は除 外 す る. な お, 肝 細 胞 の
脂肪 化 の形 態 学 的分 類, FLの 病 因別 分 類 と脂 肪 滴 の
大 きさ との 関連 な どは拙 論2)を参 照 され た い.
FLの 定 義 に関 して は, 国際 的 に も基 準 が な いの が
現状 で10%か
ら50%ま
で 様 々 で あ るが, 奥 平 ら3)は
アル コール性FLの
基準 の 中で の脂 肪化 の程 度 を, 大
滴性 主体 で お よそ小 葉面 積 の約1/3以 上 と規 定 してい
る. 筆者 もその定 義 に は賛 同 し, FL自 体 を脂 肪 滴 沈
着 の程 度 に よ り3段 階 に, す な わ ち軽 度 (肝小 葉 面積
の10-30%),
中等度 (30-50%,
図1), 高 度 (50%以
上) に分 け, 中等 度以 上 の例 をFLと
してい る. FLは
実質 炎 もほ とん どみ られず, 線維 化 も中心静 脈周 囲 に
ご く軽度 に留 ま る. そ れ らFLの3大
病 因 で あ る, 過
栄養 性, アル コール 性, 糖尿 病性 で も同様 で それ らの
組織 学 的基準 は重 要 と思 わ れ る.
2. 非 ア ル コ ー ル 性 脂 肪 性 肝 炎 (non-alcoholic
steatohepatitis; NASH)
従 来, FLは 病 理 学 的 に は可 逆性 の良 性疾 患 として
取 り扱 わ れ て き た. しか し, 1979年 Adler ら4)の肥
満 例 の 肝 の 組 織 学 的 検 討, 翌 年 Ludwig ら5)が NASHの 概 念 を発 表 し, 一 部 のFLで は 線 維 化 が 生 じ, ひ い て は 肝 硬 変 へ 過 程 が 示 唆 さ れ て い る6). 同 義 ・類 似 語 と し て は, fatty liver hepatitis, alcohol-like disease in non-alcoholics, perivenular/peri-cellular fibrosis with non-alcoholic steatohepatitis7), non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatofibrosis, 糖 尿 病/肥 満 肝 病 変 な どの 名 称 で 呼 ば れ て い る. と りわ け, perivenular/pericellular fibro-sis with non-alcoholic steatohepatitis はNASHで の 組 織 学 的 特 徴 の う ち, そ の 線 維 化 の 特 徴 を よ く言 い 表 し て い る. 一 方, わ が 国 の ア ル コ ー ル 性 肝 障 害 (alco-holic liver disease; ALD) の う ち ア ル コ ー ル 性 肝 線 維 症 (alcoholic liver fibrosis; ALF) は, ア ル コ ー ル 性 肝 硬 変 へ の メ イ ン ル ー トで あ る こ と8)は 強 調 し て お き た い. そ し て わ が 国 のALDの 病 型 分 類 は世 界 に類 を み な い 詳 細 な も の で あ り, Adler ら4)の 検 討 で も fatty fibrosis を病 型 の 一 つ に 入 れ て 検 討 し て い る こ と は 特 筆 す べ き と考 え る. a) NASHとALDと の 類 似 性 表1は Adler ら4)の 分 類 と わ が 国 のALD病 型 分 類9)を 示 し て い るが, NASHもALDも そ の 病 型 は極 め て 類 似 し て い る. そ の 中 で もALFは 通 常 の 社 会 生 活 を お く りな が ら長 期 間 に わ た り飲 酒 を 継 続 し続 け て 成 立 す る一 病 型 で あ る. そ のALFの 線 維 化 は 独 特 で あ り, 実 質 の 壊 死 ・炎 症 は 目立 た ず, 長 い 年 月 に わ た る代 謝 異 常 で もた ら さ れ た 緩 や か な 融 解 壊 死 の 範 疇 に 入 る と 思 わ れ る8). 従 っ て, NASHで 認 め ら れ る線 維 化 の 主 態 は 非 ア ル コ ー ル 性 脂 肪 性 肝 線 維 症 (non-alcoholic steatofibrosis; NASF)10)へ 相 通 ず る も のと考 え られ る. b) NASHの 組 織 学 的概 要 (表2) 臨 床 検 査 ・画 像 の み で はNASHの 診 断 は 不 能 で あ り, 唯 一 組 織 像 が 診 断 の 決 め 手 と な る11). 組 織 診 断 す る 上 で は代 表 的 な も の と し て Brunt ら12,13)の も の が 公 表 さ れ て は い る. そ れ は 病 期 と して の staging fib-rosis を0か ら4段 階 に 分 け, zone IIIの巣 状 の 線 維 化 聖 マ リア ンナ 医科 大 学病 理 学 教 室
を 認 め, そ の 特 徴 は perivenular fibrosis peri-sinusoidal/pericellular fibrosis な ど のALD類 似 と
し, こ れ を stage 1, こ の 上 に periportal fibrosis も 広 範 囲 に 認 め ら れ れ ば stage 2, bridging fibrosis が 加 わ れ ば stage 3, そ し て 改 変 が び ま ん 性 に 認 め る と stage 4と し て い る12,13). 一 方, ALFで も 線 維 化 の staging は, 軽 度 (ALF1), 中 等 度 (ALF2), 高 度
図1 脂 肪 肝 (FL) の肝 生 検 組 織像: 54歳, 女性. 肥 満, RA, 脂 肪肝, 高 血 圧, 軽 度 の肝 障害.
(HE, ×4) (HE, ×10)
(Ag, ×4) (Ag, ×10)
表1 NASHとALDと の組 織 学 的類 似 性 表2 NASHの 組織 学的 概 要 (私案 ・改定)
4: 60 肝 臓 45巻2号 (2004) (ALF3), ア ル コ ー ル 性 肝 硬 変 (AL-LC) の4段 階 に 分 け て い る が, そ の 線 維 化 の 程 度 と staging の 具 体 的 表 記 を見 比 べ る と Brunt ら12,13)の staging と は 若 干 異 な る. ま た, 活 動 性 grading の 指 標 と し て は, 大 滴 性 脂 肪 化, 脂 肪 肉 芽 腫, 核 グ リ コ ー ゲ ン, 風 船 様 膨 化 (ballooning), Mallory body (MB) の 出 現, 好 酸 体, 鉄 沈 着, ジ ア ス タ ー ゼ 消 化PAS陽 性 の ceroid-lipofuscinosis (Ce-L), 小 葉 内 炎 症, 門 脈 域 炎, の10 項 目 を 程 度 で ス コ ア 化 し, 総 合 的 に 軽 度 活 動 性
(mild), 中 等 度 (moderate), 高 度 (severe) の3段 階 で “impression-based”の 評 価 を 提 唱 した12,13). これ らの 活 動 性 の 各 項 目 は比 較 的 短 期 間 に て 消 失 す る も の も あ る が, と りわ け 大 滴 性 脂 肪 化, 風 船 様 膨 化, 小 葉 内 炎 症 を 重 視 し て い る12,13). 具 体 的 に は, (1)中 心 帯 を 主 とす る 大 (∼中) 滴 性 の 脂 肪 化 (図2左), (2)ALD類 似 の 肝 線 維 症 (図2右, 3), が 主 体 で あ り, さ ら に, (3)肝 細 胞 の風 船 様 膨 化, 胞 体 内 凝 集 傾 向 (intracytoplasmic expression), MB の 出 現 (図4), な ど の 肝 細 胞 個 々 の 変 化, (4)そ し て 小 規 模 な 実 質 の 壊 死 ・炎 症 像 が 加 わ わ る例 も あ る (図 5), そ れ らが 加 わ っ た 像 と捉 え た 方 が 良 い と考 え られ る14). そ れ ら を取 り ま と め る と そ の 組 織 学 的 な 概 要 は 表2 (私 案)14)と な る と考 え て い る. ま た, 筆 者 は 脂 肪 肝 とNASHの 線 引 き に つ い て は 線 維 化 の 程 度 を ま ず 重 視 し て お り, 表3を 目 安 に 診 断 して い る15).
図2 NASHの 初 期 病 変: 66歳, 男 性. Colon Ca. 術 後9カ 月; 過 栄 養+運 動 不 足. BMI=24.6kg/m2, HCV-Ab&HBs-Ag(-). GOT 68, GPT 235, ALP 342, γ-GTP 92. 線 維 化 の 程 度 は 中 心 帯> 門 脈 域.
(HE, ×10) (Ag, ×10)
図3 ALFに 極 め て 類 似 す る線 維 化 パ タ ー ン: 47歳, 男 性. DM, BMI=25.1kg/m2. T. Bil 1.2, GOT 38, GPT 50, ALP 94, γ-GTP 14, LAP 53, TTT 1.5, ZTT 4.2, T. Chol 167, Ch. E 13, T. Prot 7.0, alb 4.3, γ-glob 14.3%, Plt 17.6×104, ICG 14.6%,
図4 肝 細 胞 の 風 船 様 膨 化 と Mallory Body(MB): 58歳, 女 性. H/T, Hyperlipidemia. Ht. 158 cm, Wt. 63kg, BMI=25.2kg/m2, GOT 129, GPT 160, γ-GTP 79, HBs Ag(-),
HCV-Ab(-), HbA 1c 5.1%.
(HE, ×40) (HE, ×40)
図5 巣 状 壊 死 (左) と 核 空 胞 化 (右): 76歳, 女 性. T. Bil 0.5, ALT 48, AST 37, ALP 200, γ-GTP 62, BS 141, ANA×100, AMA(-), HbA 1c 6.7%.
(HE, ×20) (HE, ×40)
表3 どの組 織 変 化 を もっ て脂 肪 肝 とNASHを 区 分, そ の線 引 きは?
Ce-L; ceroid-lipofuscinosis. PCF; pericellular fibrosis. MB; Mallory Body. CV; central vein. NV; nuclear vacuolation. ICPE; intracytoplasmic expression.
6: 62 肝 臓 45巻2号 (2004) c) 実 際 の 肝 生 検 組 織 像 の 各 変 化 と 臨 床 像 筆 者 が 経 験 し たNASH 71例 の 肝 生 検 像 の 各 組 織 変 化 と臨 床 像 を表4お よ び5に 示 す. 脂 肪 化: 実 際 の 肝 生 検 組 織 像 は, 小 葉 面 積 上 約30 %な い し そ れ 以 上 の 大 滴 性 の 脂 肪 化 が 存 し, 癒 合 し て 脂 肪 嚢 腫 を形 成 す る例 も み ら れ (図6左), 脂 肪 肉 芽 腫 (lipogranuloma, 図6右) は約1/2に 観 察 さ れ る14). 脂 肪 化 の 大 き さ は 大 (∼中) 滴 性 で, そ の 局 在 も小 葉 中 心 性 が 多 い の は 異 論 の な い と こ ろ で あ る. し か し NASHの 脂 肪 化 の 程 度 に つ い て は, 報 告 者 に よ っ て は ま ち ま ち で あ り, 10%以 上 とす る 報 告 や 数%で も NASHに 包 括 す る報 告 が 出 さ れ て い る. こ の 脂 肪 化 を30%に こだ わ る 理 由 と して 筆 者 は, NASH自 体 わ が 国 で は 新 し い 疾 患 で あ る こ と, 未 だprospective studyが な さ れ て い な い こ と, 正 常 人 とNASH患 者
間 で のIL-1βや β3 adrenergic receptor な ど で は 遺
伝 子 多 型 を 有 す る こ と16), な ど で あ る. な お, 10∼20%位 の脂 肪 化 の 症 例 で 下 記 に合 致 す る線 維 化 や 肝 細 胞 の 各 変 化 を有 す る 例 はNASH疑 診 例 と し て 将 来 の 解 明 に 委 ね る よ う に し て い る14,15). な お, 下 記 の 線 維 化 が 進 展 す る と脂 肪 化 は 減 少 す る傾 向 で, 硬 変 期 に な る と偽 小 葉 ご と に 脂 肪 化 の 割 合 も 異 な っ て く る. 線 維 化 パ タ ー ン: 肝 細 胞 周 囲 性 線 維 化 (pericellular fibrosis; PCF), 星 茫 状 線 維 化 (stellate fibrosis), 噴 水 状 線 維 化 (sprinkler fibrosis), な ど と称 さ れ る ALDに 特 徴 的 な 線 維 化 (図2右, 3, 7) が 加 わ る の が 常 で あ る. そ の 線 維 化 の 程 度 は 軽 度 (F1) な い し 中 等 度(F2)例 で は, 門 脈 域 周 囲 よ り 中 心 静 脈 周 囲 に 強 く 認 め ら れ る (図8). これ ら の 線 維 化 は 鍍 銀 (図2, 3, 7), Masson-trichrome (図8), EVG染 色 な ど の 線 維 化 を観 察 す る染 色 法 を 追 加 す る と よ り分 か りや す い. 表4 NASHの 各 組 織 変化 (聖マ医大 ・関連病 院経験71例) ※; 2例 のHCC合 併 例 を 含 む (1990∼2003. 7.) 表5 NASHと 組 織 診 断 例 の 臨 床 像 (広義 のNASH例71例) ※; 2例 のHCC合 併 例 を含 む
図6 脂 肪 嚢 胞(fatty cyst), 脂 肪 肉 芽 腫 (lipogranuloma) と そ れ に 伴 う 単 核 球 浸 潤 (中 に 少 数 の 組 織 球 ・好 中 球 を み る): 49歳, 女 性. BMI=28.4kg/mm (肥 満 度1), DM・ 高 脂 血 症 を 合 併, 腹 部US
に て 脂 肪 肝 の 存 在. T-Bil 1.0, GOT 197, GPT 285, γ-GTP 101, ALP 414, T-Chol 283, TG 211, FBS 150, HbA 1c 7.7%. (HE, ×20) (HE, ×40)
初 期病 変 で は, 線 維化 が 中心静 脈径 の5倍 以上 にわた
る線維 化 と門 脈域 の軽 度 の線 維性拡 大 を もって下 して
い る (図2)15). 線 維化 が 高度 (F3) に な る と, その局 在
の優 位性 が失 わ れ る14,15).
門脈 域の諸 変 化: 線維 性拡 大 は軽 度か ら中等度 まで
で あ り, 高 度 で広 い線維 性 拡 大 をみ るNASH例
は少
ない. 実 質-間 質 の境界 の限 界板 は, F2∼F3例 で は,
顕 著 な削 り取 り壊死 の形 態 は とらず, む しろ細 線維 の
伸 長 や細胆 管増 生 に よ る限界 板 の不 分 明化 で あ る こと
が 多 い (図7)14,15). また, 門脈 域 の炎症 所見 は単核 球
主 体 の炎症 性細 胞 浸潤 で あ る こ とが多 く, リンパ濾 胞
の形 成 は 原 則 的 に は 認 め な い と思 わ れ る14,15). 実 質 域 の 諸 変 化: 肝 細 胞 の 風 船 様 膨 化 (正 常 肝 細 胞 の 約3倍 の 面 積 を有 す る; 図4) は一 部 の 少 数 の 肝 細 胞 で 観 察 さ れ る 例 か ら, 目 立 つ例 ま で 様 々 で あ る. 核 空 胞 化 (核 グ リ コ ー ゲ ン) (図5) は大 多 数 のNASH例 で 観 察 さ れ, ALDと 比 較 す る と そ の 出 現 数 な ら び に 程 度 も高 度 で あ り, 中 等 度 以 上 の び ま ん 性 で 目立 つ 例 が 多 い14,15). 次 い で, 胞 体 内 凝 集 傾 向 の 出 現 頻 度 は 約 半 数 に み られ, 35%に マ ロ リー 体 の 出 現 を み る (図 4)14,15). これ らの 各 変 化 をNASHと ア ル コー ル 性 脂 肪 性 肝 炎 (ASH) で 比 較 検 討 す る と, 表6の よ う な 形図7 NASH例 の 線 維 化 パ タ ー ン: 実 質 に 伸 長 す る細 線 維 (Fine fiber extension) とALD酷 似 の 肝 細 胞 周 囲 性 線 維 化 (Pericellular fibrosis; PCF) を み る. (好 銀 線 維: 黒 色. 膠 原 線 維: 赤 紫 色)
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態 の差異 が認 め られ る7).
実 質 の壊 死 ・炎症所 見: 肝機 能 障害 が 中∼高 度例 で
は散在 す る巣状 壊 死 (図5) や 融合 性 壊死 な どを有 す る
例 も認 め られ るが, 帯状 壊 死や 架橋 形成 性 壊死 な どの
比 較 的広 い壊死 を示す例 は未経 験 で あ る. そ の実質 の
壊 死 ・炎 症 の 具 体 的 な 像 は, 巣 状 壊 死 が 散 在 す る もの が 多 く, 残 る 約20%の 例 で は 脂 肪 肉 芽 腫 周 囲 へ の 単 核 球 お よ び 組 織 球 の 集 族 (図6) を 比 較 的 大 き な 実 質 炎 と し て い る 例 で あ り, 連 切 ・多 染 色 法 を駆 使 して 観 察 す る 必 要 が あ る14,15). 類 洞 内 好 中 球 浸 潤 の 程 度 も軽 度 に認 め ら れ る が, 単 位 面 積 当 た り のALDの そ れ に 比 し 明 ら か に 少 な い17). ジ ア ス タ ー ゼ 消 化-PAS染 色 法 に よ り観 察 さ れ る セ ロ イ ド ・ リ ポ フ ス チ ノ ー シ ス (ceroid-lipofuscinosis; Ce-L, 図8) は 急 性 の 実 質 炎 を反 映 し て い る もの で, 実 質 内 あ る い は 門 脈 域 の 赤 褐 色 ・団 子 状 に観 察 され, 急 性 肝 炎 で は 実 質 内 に び ま ん 性 に 中 等 度 以 上 に観 察 され, 肝 炎 の 終 息 と共 に 門 脈 域 へ と運 ば れ る. NASH例 で はCe-Lは 大 脂 肪 滴 に 囲 ま れ た 部 位 で 軽 度 な い し中 等 度 まで に観 察 さ れ, 実 質 炎 が 存 在 し た こ と を表 す. 鉄 沈 着 例 は1/3に 認 め ら れ, 過 栄 養図8 中 心 帯 の 線 維 化 と急 性 実 質 炎 (→acute yellow collapse cell): Ht. 160cm, Wt. 59kg, BMI 23kg/m2, HBs Ag&HCV(-), Alcohol(-).
(Ag, ×10) (Masson, ×10)
(HE, ×40) (D-PAS, ×40)
性FLに
比 し若 干 高率 で あ る.
以上, 筆 者 が 経験 したNASHの
多 数例 の組織 変 化
はALD,
なか で もALF+FLに
極 めて類 似14,15)して
お り, HE染
色 の み で のALDとNASHの
峻 別 は困
難 で あ る. 線維 染色 を追加 して, 要素 によ る諸 変化 を
総 括 して の組 織診 断が 望 まれ る. な お, 第1回 目の肝
生検 でFLと
組 織診 断 され, 第2回 目以 降で の脂 肪 化
が 減少 し線 維化 は進 展 してい る例 や実 質 の諸変 化 が加
わ っ て い る例 で はNASHと
して 包 括 す る こ とが 良
い14,15).
3. 線 維 化 を 重 視 す る 理 由Brunt ら12,13)は grading と staging の 両 因 子 を 挙 げ て の 組 織 診 断 を推 奨 し て い る が, 筆 者 は と りわ け staging fibrosis を重 視 し て い る. 病 理 総 論 で は 線 維 化 の 形 成 は 先 行 す る実 質 の 壊 死 ・炎 症 に 引 き続 く補 填 と し て の 役 割 を 担 っ て い る と さ れ るが, 近 年 筋 線 維 芽 細 胞 症 myofibroblastosis18)の 概 念 も 提 唱 さ れ て お り, NASHに お け る lobular inflammation (lobular hepatitis)12,13)に つ い て は再 考 す べ き か も知 れ な い.
文 献
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