Dilantin (Aleviatin)使用中に発症した再生不良性貧血の一剖検例
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(2) 2146. 中川. 昌壮 ・西 村. 惇 ・小 河. 博之. で 収 縮 期 雑 音 を 認め る.胸 骨 叩打 痛 はない.肺 野 は. 入院 時 末 梢 血液 像 は表1に 示 す如 く,典 型 的 な再. 異 常 な く,腹 部 は視 診 上 及 び触 診 上 に 異常 所 見 は見. 生 不 良性 貧 血 の血 液 像 で あ る.即 ち血 色 素量 と赤 血. られ ない,肝 脾 は触 知 せ ず,又 脾 濁 音 界 の拡 大 もな. 球 数 の 減少,白 血 球 数 の減 少 と白血 球 分類 で顆粒 球. い.下 肢 腱 反 射 は稍 々弱 い が,病 的 反 射,知 覚 異 常 は な く,又 浮腫 もな い. 臨 床 検 査成 績:尿. の 減 少 と リ ンパ球 の比 較 的増 加,血 小 板 数 の減少, 赤 血 球 の大 小 不 同,変 形,多 染 性 及 び 白血 球 の 中毒. 所 見 で は,蛋 白,糖,ウ. ロビ. リノー ゲ ン及 び ビ リル ビ ン各 反 応 は陰 性 で あ るが,. 顆 粒 及 び空 胞 形 成等 の 形 態上 の 変 化が あ る. 赤血 球 沈 降 速 度 は1時 間135, 2時 間159mmで. 尿 沈 渣 で1視 野 に赤 血 球 を10な い し20ケ,白 血球 を 1な い し2ケ 認 め る.糞 便 は ター ル 様黒 色 で,潜 血. 高 度 に 促進 して い る. 出血 素 因 に関 す る検 査 は 表2に 示 す如 く,出 血 時. 反 応 は強 陽性 で あ るが,寄 生虫 卵 は認 め られ な い. 血 清 蛋 白量6.88%, 値0.95mg%(直. A/G. 0.90,血. 表2. 清 ビ リル ビ ン. 出 血素 因 に関 す る検査. 接 型 ビ リル ビ ン0.32mg%)血. 清 膠質 反応 で は高 田反 応 陰 性,グ ロス反応 疑 陽 性,ウ エ ル 卜マ ン反 応R7,チ モ ー ル溷 濁 反応4.7 Maelagen unit,塩. 化 コバ ル ト反応R4,膠. ミウ ム反応R8で. 質 赤 反 応3,カ. ド. 綜合 判 定 は陰性 ない し疑 陽 性 で あ. る.血 清 梅 毒 反 応 は緒方 氏 法,村 田氏 法, Kahn氏 法,凝 集法 はす べて 陰 性 で,血 液 培 養,菌 陰 性 で あ る.眼 科 的所 見 で は,眼 瞼 及 び 眼球 結 膜下 に は出血 が あ るが,眼 底 に は出血 は認 め ない.網 膜 は貧 血 様 で,軽 度 の浮 腫 を 認 め る.耳 鼻 科所 見 で は,右 耳 部 に異 常 は な い.軟 口蓋 に潰 瘍,咽 頭 部 の 出血,又 声 門 部 に も粟 粒 大 の 出血 斑 を 認 め る. 表1. 末 梢 血 液 像. 間 の著 しい延 長 を 認 め る に反 して凝 固晴 間 は正 常 で あ る,ル ンベ ル ・レーデ 氏 現 象 は強 陽性 で あ る. 赤 血 球 の平 均 直径 は7.26μ 鉄 は109.2γ%で 0.637mg%で 骨 髄像:本. で 正 常 で あ り,血 清. 増 加 を 認 め な い が,易 分 離鉄 は 減 少 して い る. 症 例 の骨 髄 像 を,服 部氏 の再 生不 良. 性 貧血 患 者101例 及 び正常 例23例 の 臨床 統 計 の平 均 値 と比較 してみ る と,表3の. 如 くで あ る,即 ち,赤. 白 球 系,顆 粒球 系,栓 球 系 に 著 明な 減少 を 認 め る反 面,淋 巴球,形 質 細胞,細 網 細胞 に 著 しい 増 加を 認 め る.又 同 時 に平 木 内科 教 室 に依 頼 して 行 つ た骨 髄 体 外 組織 培 養 で も増 生 は非 常 に軽 微 で あつ て再 生 不 能 の 像を 呈 してい る,な お,骨 髄 穿 刺液 は 肉眼 的に か な り多 数 の 脂肪 顆 粒 を認 め る. 治 療 及 び経 過:以. 上 の所 見 か ら,本 症 例 は再 生. 不 良 性 貧血 で あ る と診 断 し,そ の原 因 として 癲 癇治 療 薬 のAleviatinが. 疑 わ れ たの で,直 ちに その服 用. を 禁 止 して, Phenobarbitalに Rutin,. Thrombogen.. Vitamin. 変 え, Adrenoehrom, K, Calcium等. の諸. 種 血 管補 強,止 血 剤 を 用 いて 出 血傾 向の 改善 に努 め る一 方,表4に. 示 す 如 く連 日輸 血200ccを. 途 中か らFoliamin. 30mg,. Vitamin. 行 い,. B12 30γ を併. 用 し,更 に潰 瘍性 口腔 炎 の 治療 と,感 染 予 防の ため に, Penicillin, Terramycin等. の 抗 生物 質 を用 いな. が ら経 過 を観 察 したが,発 熱 は依 然 と して39℃. を. こえ て 弛 張 し,口 腔 の潰 瘍 は進 行 して咽 頭 痛 はます ます 烈 し く,右 耳 痛 も去 らず,更 に導 尿 後 に膀 胱炎.
(3) Dilsatin(Aleviatin)使. 表3. 表4. 用 中に 発 症 した再 生不 良 性 貧 血 の一 剖 検例. 骨. 髓. 像. 2147.
(4) 2148. 中川. を 併 発 して頻 尿,烈. 昌壮 ・西 村. しい 放 尿痛 を 訴 え るや うに なつ. て 来 た.末 梢 血 液所 見 で も,表1及. び表4に 示 す 如 く,. 殆 ん ど改 善 を見 る こと な く,特 に 白血 球 数 に お いて は減 少の 一 路 を た ど り,死 亡 前 日に は350と 著 減を. 惇 ・小河. 博之. 始 め 肘 窩,腋 窩,及 び両 上 肢 に 出血斑 を認 め る外,リ ンパ 腺腫 脹 は体 表 か ら認 め られ ない.開 検 す るに心 嚢液 約50cc潴. 溜,腹 水,胸 水 は う るほ す程 度 に存在.. 著 明 な変 化で 先 づ認 め られ るの は出血 傾 向の 強い. 示 した.出 血 傾 向で は,入 院 前 か ら持 続 して い た性. ことで,結 腸 漿 膜 下,腸 間 膜 根 部,胃,小. 器 出血 に 次 第 に桜 実 大 の 凝血 塊 を混 ず るや う にな つ. 子 宮,硬 脳膜 下等 々に 出血 斑 乃 至 出血,凝 血 を認 め. て 来 た が,新. る.一 般 に内 臓 諸臓 器 の リ ンパ 腺腫 大 は認め られず,. しい 出血 斑 は殆ん ど出現 しな くな り,. 鼻 出血,歯 齦 出血 も殆 ん どな くな り,又 ター ル様 黒. 脾 は140g,大. 便 の排 便 もみ な くな り,出 血 時 間 の測 定 で も入院 時. を認 め 得 る.組 織学 的 に赤色 髄 の 網状 織 細胞 の 軽度. 21/Ⅶ に25'30"が24/Ⅶ. 肥大 とプ ラス マ細 胞 の浸 潤 あ り,溶 血 は余 り著 明で. に10', 29/Ⅶ に7'と 短縮. き さ13×8×3cm,血. 腸,膀 胱,. 量 少 な く濾胞. し軽 度 の 改善 を見 た.し か し高 熱,食 欲 不 振,性 器. な い.脱 は稍 々小(1230g)組. 出血 が 持 続 し,漸 次 全 身 衰 弱が 著 明 とな り,死 亡3. 細血 管 は拡 張 して い るが 軽 度 の実 質 脂肪 変 性 があ り,. 日前 頃 よ り血 圧 の低 下 と強 度 の意 識 障 碍 を米 し, 8. 色 索変 性 は殆 ん どな い.網 状 織細 胞 は僅か に腫 大 す. 月4日 朝,入 院 後15日 目発 病 後23日 目に死 亡 した.. 織 学 的 に 肝 小葉 の毛. る.グ リソ ン氏 鞘 の 小 円形 細 胞 の浸 潤 の多 くは リン パ 細胞 とプ ラス マ細 胞 で あ る.. Ⅲ.病 理 解 剖 学 的 事 項 主 要 病 理解 剖診 断:再 型)全. 骨 髄 は脂 肪 化 が か な り高度 で あ るが,な おか な り. 生 不 良性 貧 血(成 熟 抑制. 少 し,又 巨核 球 も高度 に 減 少 して い る.顆 粒球 の中,. 身 の高 度 な 出 血傾 向. 特 に好 酸 球 系 が極 度 に減 少,好 塩 球 も同 様,好 中球. 病 理 解 剖診 断: 1.骨 髄:再 2.肝:軽. の 未熟 な骨 髄芽 球,前 骨 髄 球,骨 髄 球等 が 存在 す る. 生 不 良 及 び成 熟 抑 制 状 態. 度 の肝 実 質変 性,及. び グ リソ ン氏 鞘 の. ンパ 濾 胞萎 縮,軽 度鬱 血,網 状織 の増 殖. る.多 染 性 の ものが 見 られ るが正 染 性 の もの は減 少 して い る.. 4.左 硬 脳膜 下 出血 5.大 脳:大 脳 空 洞 症Syringoencephalia(視. 床. 網 状織 細胞 は僅 か に増 加 して い る.プ ラスマ細 胞 と リ ンパ球 の増 殖 あ り,全 体 と して 白血 球系,赤 血. 外 嚢 及 び淡 蒼 球各 部に 於 け る空 洞 形 成) 6.心,左. の み で あ り,分 葉 核 白血 球 は少 ない,赤 芽 球 の幼若 な もの,原 赤 芽球,塩 基 性 赤 芽球 等 は比 較 的見 られ. 小 円形 細 胞 浸 潤 3.脾:リ. 造 血 像 が残 つ て い る.一 般 に成 熟顆 粒球 が高 度 に減. 球 系 共 に か な り強 い再 生 不全(Aplesie)と. 心室 心 筋 萎 縮. 成 熟抑. 7.大 動 脈 アテ ロ ー ム変 性. 制(Reife‑hemmung)が. 8.リ. 幼 若 な もの が相 当多 数 あ るの に所 謂 抑制 が 強 い.汎. ンパ 腺:洞 の網 状 織 細 胞 の高 度増 殖. 9.肺:右 10腎:糸. 肺 分 葉異 常(二 葉)出 血 及 び鬱 血 球 体 充血,髄 質 の鬱 血,細 尿 管上 皮 の. 腎:球 状 帯 の萎 縮 及 び高 度 の 脂質 の 減少. い う程 の もの で はな. く,再 生不 良 の 高度 の もの で あ る と 同 時 に 成 熟 抑 は な い.再 生 不能 性. (Aplastisch)の もの に よ くあ るFibrosisは. この例. で は あま り強 くみ られ な い.開 頭 の 際,約50gの. 12.広 汎 な る腸 間膜 漿 膜下 出血 13.胃:噴. 骨 髄 癆(Panmyelophthiae)と. 制 で あ り,完 全 なAplaeieで. 軽 度 の 実質 変性 1副. 見 られ る.特 に赤 芽球 系 は. 門 部血 管充 盈,出 血 を 伴 え る慢 性萎 縮. 凝血 を 後頭 部硬 膜 下 に認 め,又 硬 膜 を開 くと左 半球 に わ たつ て かな り新鮮 な硬 膜下 出血 を認 め るが,軟. 性 胃炎 14.十 二 指 腸:高 度 の カ タル性 炎. 脳 膜 は軽 度 充血 を 呈 す るの み で,一 般 に 肉眼 的に腫. 15.廻 腸:慢 性 カ タル性 炎 及 び 出血. 瘤 形 成 は見 られ ない.大 脳 前 頭漸 に於 いて 視床,外 嚢,及 び淡 蒼球 の各 部 に わ た り大豆 大 か らうづ ら豆. 16.結 腸:軽 度 の 慢 性 カ タル 性 炎. 大 の 脳 実質 欠 損(空 洞 形 成)を 十 数ケ 認 め る.心 重. 19.胱 膀:粘 膜 下 出血 及 び鬱 血. 量180g変. 18.子 宮:出 血 19.卵 巣:萎 縮,鬱 血 及 び 出声,小 嚢 腫 病 理解 剖 所見 摘 要:身. 長144.5cm,体. 性 を見 る.大 動脈 は弓 部 よ り横隔膜 部に. 至 る まで ア テ ロー ム変 性 を か な り強 く見 る.リ ンパ 重48kg. 体 格 中等,栄 養 普 通 の女 性,皮 膚 の 色一 般 に 蒼 白 淡 黄 色 黄 疸 は な い.可 視 粘 膜 貧血 性,両 眼球 瞼 結 膜 を. 腺腫 脹 は腸 間膜 以 外 に は殆 ん ど腫 脹 は ないが,洞 の 網 状織 細 胞 の高 度 増殖 を認 め る,左 肺 上葉 の肋 膜 の 漿 膜下 出血 が あ り,気管枝 に菌塊 が つ ま り.極 く少数.
(5) Dilantia(Aleviatin)使. の 白血 球,プ. ラス マ細 胞,リ. 用 中 に発 症 した再 生 不良 性 貧 血 の一 剖検 例. ンパ 球,組 織球 等 僅 か. と 同 系 統 で あ り,更. 2149. に 又Oaszolidine誘. で あ るMinoaleviatinと. 右上葉)炎 症 反 応 が 弱 い肺 胞 内 に少 数 の心 臓 病 細 胞. 造 を 有 し て い る. Hydantoin系. が遊 出す(右 上 葉).左 肺 に も経 度 の鬱 血 及 び 出血 が. Putnanに. あ る.右 肺分 葉 異 常(二 葉)を 認 め る.腎 は糸 球 体. 痙 攣 作 用 を 有 す る こ と が 着 眼 され,そ. 充血,髄 質 の鬱 血.細 尿 管上 皮の 軽 度 の実 質 変 性,. 似 し たHydantoin誘. 腎孟 小動 脈 の拡 張を見 る.そ の他 消 化 管一 般 に充 血,. に1938年. 出面,カ タル性 炎 を 認 め,プ ラ スマ 細胞,組 織 球,. 明 さ れ,直. リンパ 球 の浸 潤 を 見 る.膀 胱 も 出血. れ,現. 導体 の 一 つ. な浸潤 と核 破壊 が見 られ,強 い 出血 を 伴 い(特 に 左. 鬱 血 と リンパ. も極 め て 類 似 した化学 構 の 薬 物 はMerritt. よ り, Barbital酸. れ に構造 の 類. 導 体 の 有 効 性 が 推 論 さ れ,更. 動 物 実 験 で,強. 力 な 抗痙 攣 作 用が 引続 き証. に 人 体 に 応 用 され て 有 効 な こ と が 確 め ら. 在Phenobarbitalと. 共 に 癲 癇 治 療 薬 と して. 球浸 潤 あ り,菌塊 を見 るが,同 じ く炎症 反 応 が 少 な い.. 最 も 広 く実 用 に ζ供 さ れ て い る. Aleviatinの. 子宮 出血(約100gの. と して は,発. 凝 血),円 形 細胞 浸潤 を見 る.. 疹,胃. 腸 障 碍,神. 卵巣萎 縮,鬱 血,出 血,小 嚢 腫 あ り,出 血 は妊 娠性. 及 び 長 期 連 用 者 に 歯 肉 増 殖,並. 黄 体 出血 で はな く出血 性 素 因 に 基 く もの と思 われ. 特 に 造 血 器 の 障 碍 と し て,貧. る.. &. 誘導 体 の あ る ものが 抗. 副作 用. 経 症 状,視. 力 障 碍,. に 体 毛 増 殖 を み るが, 血,白. 血 球 減少 症 を来. す こ と は 稀 で あ る と さ れ て い る.事 実, Aleviatiaの. Ⅳ.総. 括 及 び 考 按. 単 独 使 用 に よ る そ れ ら の 報 告 例 は1947年Schomper lerに. 本症例 は上 述 の如 く,末 梢 血 に お いて ① 血 色 素 量,赤 血球 数 の 著 明 な減 少 に よ る高 色 素 性 貧血 ② 白血球 数特 に顆 粒球 の 著 減 と 比 較 的 リンパ 球 増 多 ③ 出血傾 向の増 強,骨. 髄 に お いて ① 多量 の脂 肪. 顆 粒の 出現 ② 赤 血 球 系,顆 粒球 系,栓 球系 の 減少 ③ 淋 巴球,形 質 細 胞,細. 網 細 胞の 増 加 ④ 骨 髄 体. 外組織 培 養 の増 生 不 良等 の 所見 よ り,臨 床的 に は再 生 不能 性貧 血 即汎 骨 髄 虜 と診 断 す るの が最 も妥 当 と 考 え られ たが,剖 検 後,病 理 組 織 学 的 に は再 生 不良 性貧血 と診 断 され た症 例 で あ る. さて,本 症 例 に お いて 問題 とな り,且 又 興 味 深い 点 は癲 癇 治 療薬aleviatinの. 服 用 中 に,本 症 が 急. 激 に発 症 した とい う事 実 で あ る. こ のAleviatinは. 表5に 示 す 如 く, Hydentoin. 誘導体 の 一 つで あ り近 年,本 症 の原 因 と して注 日 さ れ てい る抗 癲 癇 剤 のMesantoin, 表5. Nuvaron(AC114). よ るAgranulocytosieの. Aring. &. M.. anginaの. 症 例 や,. Rosenbaumに. 1941年C.. D.. よ るAgranulocytotic. 症 例 報 告 位 の も の で あ り,勿. 論 わ が国 で. は報 告 例 を 見 な い. こ れ に 反 し,. Aleviatin以. 外 の 癲癇治療薬によ. る 造 血 器 障 碍 の 報 告 は,欧. 米 に お い て,. 1946年. HarrisonのTridioae(Minoaleviatin)とMesantoin と の 併 用 に よ る症 例 を 最 初 と して 今 日 ま で に 二 十 余 例 に 達 し て い る.わ 1955年. が 国 に お い て は 意外 に少 な く. 海 部 の 報 告 例 を み る の み で あ る.そ. 訳 は, Tridione単. れ らの 内. 独 使 用 に よ る も の が6例.. Mesantoin. 単 独 使 用 に よ る もの が 最 も 多 く し て9例,. Nuvarou. (AC114)の. 単 独 使 用 に よ る も の が1例,. Masantoin,. Tridioneと. MesantoinとPhenuron,. Piphenylenの. 併 用 例 が 各1例. Tridioneと あ る.こ こ でDilantin. と こ れ ら 薬 剤 と の 併 用 例 と し て. TridioneとDilan tinの が2例, の が1例 Aleviatinの. DilantinとMesantoin,. Thyphenytoin. あ る の が 注 目 さ れ る け れ ど も,何 使 用 が 経 過 に 無 関 係 で あ り,従. れ も. つ て本. 症 発 症 と は 因 果 関 係 が な い と し て い る. 以 上 の 如 く, Aleviatin単 性 貧 血 の 報 告 例 は,欧. 独 使 用 に よる再 生 不良. 米 わ が国 を 通 じ 寡 聞 に し て. 報 告 例 に 接 し な い の で あ る が,. Aleviatinが,再. 不 良 性 貧 血 の 原 因 と な るMesantoin, 114),. Tridioneと. 及 びAleriatinが. 生. Nuvaron(AC. 化 学 構 造 の 極 め て 類 似 して い る点, 造 血 器 障 碍 で あ るAgranulocytosis. を お こ し た 報 告 例 の あ る点 よ りAleviatinに. よ つて. も 再 生 不 良 性 貧 血 を 起 し 得 る 可能 性 は 充 分 考 え られ る 所 で あ り,又. 他 に原 因 と思 わ れ る もの が ない 本症. 例 に お い て も 発 症 がAiaviatinと. 密接 な因果 関 係 が.
(6) 2150. 中川. 昌壮 ・西 村. あ る と判 断 して も差 支 え な い もの と考 え られ る.. 惇 ・小 河. 博之. 例 を 見 な い所 で あ るが,著 者等 はAleviatinに. よつ. て お こつ た と思 わ れ る再 生 不良 性 貧 血 の一 剖検 例 に 結. 語. つ い て報 告 した.. Aleviatinに よ る造 血 器 障 碍 は,一 般 に 非 常 に 稀 と され,特. にそ れ に よ る再 生 不 良 性 貧 血 は 未だ 報 告. 文 1). F.. F. Harrieon. et. al.:. J. A.. M.. A.132. 献. (1946),. 1956),. 11.. 9). 2). 笠 松 他:日. 本 臨 牀15. 3). 田 椽 他:綜. 合 臨 牀6. 4). H.. H.. Meritt. (1938), 後 藤:東. 6). C. D.. 91 8). H.. (1957),. do M.. 10). J. A.. M.. A.. 111. 45. (1941),. Person. (1952),. 海 部:名. et. &. J. T.. Paul:Amer.. J.. Med.. 8. 124.. P. P. Mackap. 11). R.. 12). E.. R.. et al.・J.. Davia. (1950), Neurol.. A.. M.. A.. 132. (1946),. et al.:. New‑Engl.. et. Ann.. J.. Med.. 242. 863.. E. Osgood. al.:. Jnt.. Med.39. (1953),. 1173.. 265. al.:. R. Best. 13.. 53.. Rosenbaum:Arch.. W.. (1950),. 1865.. J.. Putnan:. 京 医 事 新 報68(1951),. Acing. Papch. P.. T.. 631.. 1068.. 5). 7). &. (1957),. 126.. Buli.. Johns.. 13). Hopk.Hosp.. M.M. Int.. 341.. Wintrobe Med.. 96. &. Q.. (1956),. E. Cartwright:. Arch.. 559.. 古 屋 市 立 大 学 医 学 会 雑 誌6(1955‑. An Autopsy. Case of Hypoplastic Anemia occurring Treatment with Dilantin (Aleviatin). during the. By Shoso NAKAGAWA and Atsushi NISHIMURA Departmentof Internal Medicine,OkayamaUniyereityMedicalSchool,Okayama. (Director: Prof, KiyowoKOSAKA) Hiroshi OGO Department of Pathology, Okayama University Medical School, Okayama. (Director: Prof. Satimaru SENO) The authors report a case of hypoplastic anemia which suddenly attacked a female, age 23, under the treatment with Dilantin (Aleviatin), an anticonvulsant and drove her to death three weeks after the onset of the disease in spite of various therapies. The chief complaints were a high fever, subcutaneous and gingival bleeding and pharyngeal gia. On admission severe hyperchromic anemia, severe leukopenia with lymphocytosis (95%), thrombopenia, hemorrhagic diathesis, angina and typical myelogram were noticed. At autopsy the bone marrow showed hypoplasia and maturation arrest. It is emphasized that the single treatment with Dilantin may produce severe hematopoietic disturbance such as hypoplastic anemia that have not been reported..
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