セレコキシブ
臨床概要
2.7.6 個々の試験のまとめ
アステラス製薬株式会社
フ ァ イ ザ ー 株 式 会 社
試験番号 試験名 頁 2.7.6.1 006 マスバランス試験（外国） [14C]Celecoxib ADME 1 2.7.6.2 AKi3 錠剤の薬物動態試験（食事の影響） 7 2.7.6.3 AKi1 生物学的同等性試験（錠剤及びカプセル剤） 13 2.7.6.4 037 バイオアベイラビリティ比較試験（外国，懸濁液，海外P-Ⅰ及び海 外市販カプセル） Capsule vs. Suspension BA 21 2.7.6.5 018 生物学的同等性試験（外国，海外P-Ⅱ及び海外 P-Ⅲカプセル）
PhaseⅡ vs. Phase Ⅲ 200mg Cap BE 28 2.7.6.6 044 生物学的同等性試験（外国，海外P-Ⅲ及び海外市販カプセル）
PhaseⅢ vs. Commercial 200mg Cap BE 35
2.7.6.7 084
生物学的同等性試験（外国，100 mg 海外 P-Ⅲ，100，200 mg 海外市 販カプセル）
PhaseⅢ 100mg, Commercial 100mg, 200mg Cap BE
43
2.7.6.8 032 健常成人における血小板機能に及ぼす影響試験（外国）
Effect on Platelet Function 49 2.7.6.9 001 第Ⅰ相単回投与試験（外国）
PhaseⅠ single dose PK 55
2.7.6.10 003 第Ⅰ相反復投与試験（外国）
PhaseⅠ multiple dose PK 62
2.7.6.11 400 第Ⅰ相単回投与試験 68
2.7.6.12 401 第Ⅰ相反復投与試験 78
2.7.6.13 AKi2 錠剤の薬物動態試験（単回投与） 84
2.7.6.14 AKi4 錠剤の薬物動態試験（反復投与，QD，BID） 93 2.7.6.15 015 健常高齢者及び健常非高齢者における薬物動態試験（外国）
PK/ Effect on Platelet Function in Elderly vs. Young 102 2.7.6.16 016 肝障害患者における薬物動態試験（外国）
PK in Hepatic Impairment 109
2.7.6.17 036 慢性腎障害患者における薬物動態試験（外国）
PK/Renal in Chronic Renal Insufficiency 116 2.7.6.18 072 フルコナゾール及びケトコナゾールとの薬物相互作用試験（外国） Fluconazole/Ketoconazole Interaction 124 2.7.6.19 017 メトトレキサートとの薬物相互作用試験（外国） Methotrexate Interaction 135 2.7.6.20 038 リチウムとの薬物相互作用試験（外国） Lithium Interaction 141 2.7.6.21 039 グリベンクラミドとの薬物相互作用試験（外国） Glyburide Interaction 148 2.7.6.22 040 ワルファリンとの薬物相互作用試験（外国）Warfarin Interaction 156 2.7.6.23 050 フェニトインとの薬物相互作用試験（外国）Phenytoin Interaction 161 2.7.6.24 051 トルブタミドとの薬物相互作用試験（外国）Tolbutamide Interaction 168
2.7.6.25 019 食事及び制酸剤の影響試験（外国）Effect of Food and Antacid on PK 175
試験番号 試験名 頁 2.7.6.27 109 フルバスタチンとの薬物相互作用試験（外国） Fluvastatin Interaction 190 2.7.6.28 117 デキストロメトルファンとの薬物相互作用試験（外国） Dextromethorphan Interaction 198 2.7.6.29 135 オメプラゾールとの薬物相互作用試験（外国） Omeprazole Interaction 207 2.7.6.30 114 パロキセチンとの薬物相互作用試験（外国，パロキセチンの影響） Paroxetine Interaction 218 2.7.6.31 116 パロキセチンとの薬物相互作用試験（外国，セレコキシブの影響） Paroxetine Interaction 224 2.7.6.32 171 経口避妊薬との薬物相互作用試験（外国）
Oral Contraceptive Interaction 231
2.7.6.33 RDS1 RA に対する後期第Ⅱ相試験 239 2.7.6.34 RCT1 RA に対する第Ⅲ相試験 263 2.7.6.35 ODS1 OA に対する後期第Ⅱ相試験 298 2.7.6.36 216 OA に対する第Ⅲ相試験 320 2.7.6.37 217 腰痛症に対する第Ⅲ相試験 342 2.7.6.38 RPi1 RA に対する初期第Ⅱ相試験 362 2.7.6.39 OPi1 OA に対する初期第Ⅱ相試験 377 2.7.6.40 POP1 肩関節周囲炎に対する一般臨床試験 393 2.7.6.41 COP1 頸肩腕症候群に対する一般臨床試験 405 2.7.6.42 TOP1 腱・腱鞘炎に対する一般臨床試験 417 2.7.6.43 RLN3 RA に対する長期投与試験 427 2.7.6.44 OLN2 OA に対する長期投与試験 453 2.7.6.45 024 RA 及び OA に対する長期投与試験（外国）
Long-term Safety in OA&RA 479
2.7.6.46 DDS1 抜歯後疼痛に対する第Ⅱ相試験（参考資料） 488
2.7.6.47 807 臨床成績概要（外国）（参考資料） Clinical Data Summary 503
2.7.6.48 819 安全性概要（外国）（参考資料）Integrated Summary of Safety Information 516
2.7.6.49 035_102 消化管安全性試験（外国）（参考資料）CLASS Study 526
2.7.6.50 APC 散発性大腸腺腫再発予防効果試験（外国）（参考資料）APC Study 544
2.7.6.51 PreSAP 大腸腺腫性ポリープ再発予防効果試験（外国）（参考資料）PreSAP Study 558
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.1-1 (審査当局使用欄) 治験の標題：健常成人男性に[14C] SC-58635 及び非標識 SC-58635 を単回経口投与後の薬物動態検討 試験 治験識別番号：N49- -02-006 治験責任医師名： 治 験 実 施 施 設：
公表文献：Paulson SK, Hribar JD, Liu NWK, Hajdu E, Bible RH, Piergies A, et al., Metabolism and excretion of [14C]celecoxib in healthy male volunteers. Drug Metab Dispos 2000;28(3):308-314.
治験期間： 19 年 月 日～19 年 月 日 開発のフェーズ：臨床薬理試験 目 的 主要目的：[14C] SC-58635 懸濁液の経口からの吸収，分布，代謝及び排泄を検証する． 副次的目的：同量のSC-58635 の経口カプセルと懸濁液のバイオアベイラビリティを 推定する． 試験デザイン 単一施設，単回投与，非盲検，無作為化，クロスオーバー試験 被 験 者 数 (計画時及び 解 析 時 ) 計画時：男性10 例，20～41 歳 解析時：男性10 例，20～41 歳 PK 解析：8 例（14C-SC-58635；6 例，SC-58635；8 例） 安全性解析：10 例（14C-SC58635；8 例，SC-58635；10 例） 診断及び主な 組み入れ基準 下記の選択基準を満たし，除外基準に抵触しない健常成人を対象とした． 【選択基準】 （1） 18～50 歳の健常成人男性． （2） 観察期において身体検査で正常であった者． （3） 観察期において臨床検査値が正常であった者． （4） 観察期において 12 誘導心電図で正常であった者． （5） 治験前 6 ヶ月間から観察期までに胸部 X 線写真が正常であった者． （6） 治験薬投与前 24 時間以内の薬物スクリーンで陰性であり，薬物スクリーンか ら治験薬投与まで治験実施施設内に拘束可能な者． （7） 体重 70～90 kg であるもの。（85～115%を理想体重とする） （8） 観察期における HBs 抗原テストが陰性であった者． （9） 本治験への参加前に文書同意の得られた者． 【除外基準】 （1） 何らかの慢性疾患の既往歴のある者． （2） 観察期 3 ヶ月以内に臨床的に重要な病歴のある者． （3） 心臓，肝臓，腎臓、及び小腸異常の既往歴がある者．（潰瘍や吸収に関係する 小腸の手術を受けた者も含む） （4） これまでに薬物乱用，アルコール中毒の既往歴がある者． （5） 観察期にアセトアミノフェンを除く他の薬を服用した者．又は治験中に服用 が必要な者． （6） 治験参加前 2 週間以内に喫煙歴又は，たばこ製品の使用歴を有する者． （7） 入院前 30 日以内から治験期間中に他の治験薬の投与を受けた者． （8） 乳糖不耐性症の者． （9） シクロオキシゲナーゼ阻害剤やスルフォンアミド類に対する過敏症の既往歴 がある者． （10） 51Cr 試験に参加していた又は 12 ヶ月以内に放射線治療やテストに参加した 者． （11） 一年以内に半減期 30 日又はそれ以上の 14C で標識した化合物投与歴のある
2.7.6.1 マスバランス試験（外国）［006］2/6
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.1-1 (審査当局使用欄) 者，又は蛍光透過診断，大規模なX-線診断を行った者． （12） 過去に本治験に参加したことがある者． （13） 本治験の対象として好ましくないと治験担当医師が判断した者． 被験薬，用量 及び投与方法， ロ ッ ト 番 号 SC-58635 100 mg カプセル剤（包装ロット番号 RCT 07）及び[14C]SC-58635 300 mg (100 μCi) を含むガラスバイアル（包装ロット番号 RCT 40）は旧米国サール社よ り入手した．[14C]SC-58635 300 mg の懸濁液及び SC-58635 300 mg（3×100 mg カプ セル）の単回経口投与の各時期間には15 日間の休薬期間を設けた． 治験実施計画書で規定さ れた治験薬投与期間 観察期間（21 日間以内）投与期間（1 日） 前 治 療 薬 ・ 併 用 薬 規 定 （組み入れ基準の項に記載した）治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.1-1 (審査当局使用欄) 評 価 基 準 1. 有効性 薬物動態解析，放射能分析 各被験者から以下のパラメータを得た： • AUC48：t=0，t=48 の時の血漿中濃度－時間曲線下面積（線形台形法により算出し た） • Cmax：最大血漿中濃度 • Tmax：最大血漿中濃度到達時間 • t1/2：半減期 2. 安全性 診察･理学的検査，臨床検査及び有害事象モニタリング 有害事象は以下の基準で取り扱った． (1) 有害事象 1) 有害事象の定義： 治験期間中に生じた，又は重症度の増した以下の事象を有害事象とした． a. 治験との関連性の有無に関わらず，治験期間中に生じた症状及び身体徴候 b. 臨床検査値異常変動 c. 診察の異常所見 2) 症状及び身体的徴候の重症度の定義： a. Mild（軽度）：日常の活動を全く妨げない b. Moderate（中等度）：日常の活動をある程度妨げる c. Severe（高度）：日常の活動が困難である 3) 治験薬との関連性判定： None（関連なし） Uncertain（たぶん関連あり） Probable（関連あり） 被験薬との因果関係が「Uncertain（たぶん関連あり）」又は「Probable（関連あ り）」のいずれかに該当したものを「被験薬との関連性が否定できない有害事象（副 作用）」と定義した． 治験薬との関連性 関連なし たぶん関連あり 関連あり 治験薬との関連性が否定できない有害事象または臨床検査値異常変動を副 作用として集計した． (2) 臨床検査値の異常変動 臨床検査値異常変動については，有害事象に含めて集計した． 統 計 手 法 カプセル錠と懸濁液の相対的なバイオアベイラビリティは症例ごとに分類した． 症例の取り扱い (1) 有効性解析対象例： 無作為に割り付けた全症例を PK 解析対象例とした．無作為化試験を完了し た症例のみをバイオアベイラビリティの解析対象例とした． (2) 安全性解析対象例： 被験薬投与例の全症例を対象とした． 報 告 書 の 日 付 19 年 月 日
2.7.6.1 マスバランス試験（外国）［006］4/6
（１） 症例の内訳
組み入れ症例の内訳を以下に示す．（２） 有効性の結果
SC-58635 及び[14C]SC-58635 はいずれも速やかに吸収され，投与後 2 時間以内に最高血漿中濃度 に到達した．薬物動態パラメータ及びモデルで調整後のパラメータの比は以下のとおり： 平均 モデル調整後の比 90% CI パラメータ [14C]SC-58635 SC-58635 SC-58635/[14C]SC-58635 AUC48h (ng·hr/mL) 8706.7 8763.1 100.6% (84.6%, 119.6%) Cmax (ng/mL) 1526.5 1076.5 61.3% (38.2%, 98.5%) Tmax (hr) 1.42 1.94 141.2% (58.0%, 224.4%) t1/2 (hr) 11.53 15.57 142.7% (111.2%, 174.2%) [14C]SC-58635 はほとんどが代謝され，尿中及び糞中に認められた SC-58635 由来の放射能は 投与放射能の2.56%のみであった． 3 種類の SC-58635 代謝物（SC-60613，SC-62807 及び SC-62807 グルクロン酸抱合体）が認め られた．SC-60613 は SC-58635 のメチル基が酸化され水酸基となった化合物であり，SC-62807 はSC-58635 のメチル基が完全酸化されカルボキシル基となった化合物である．[14C]SC-58635 の 主要代謝物は SC-62807 及び SC-62807 グルクロン酸抱合体であり，これら代謝物は主に糞中 組み入れ症例数 （治験薬投与例数） 10 例 パイロット試験 2 例 無作為化試験 8 例 治験完了 6 例 中止理由 有害事象（発熱）：1 例 第2 期不参加：1 例 治験完了 2 例 中止・脱落 2 例（３） 安全性の結果
1)有害事象
- SC-58635 及び[14C]SC-58635 の忍容性は良好であった．有害事象は[14C]SC-58635 投与中 5 例（63%)，SC-58635 投与中 4 例（40%）に報告された．2 件以上報告された有害事象は認め られなかった．有害事象の程度はほとんどが軽度であり，治験担当医師により治験薬との関 連ありと判断された有害事象は認められなかった． 有害事象一覧 投与群 懸濁液 カプセル WHO ART 器官別大分類 基本語 すべての有害事象 関連性が否定 できない有害事象 すべての有害事象 関連性が否定 できない有害事象 安全性解析対象例数 8 例 10 例 全事象 5(62.5%)[8] 4(50.0%)[6] 4(40.0%)[13] 4(40.0%)[7] 一般的全身障害 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(10.0%)[2] 0 発熱 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(10.0%)[1] 0 悪寒 0 0 1(10.0%)[1] 0 中枢・抹消神経系障害 1(12.5%)[1] 0 1(10.0%)[1] 0 頭痛 1(12.5%)[1] 0 1(10.0%)[1] 0 消化管障害 0 0 1(10.0%)[1] 0 腹痛 0 0 1(10.0%)[1] 0 心拍数・心リズム障害 0 0 1(10.0%)[1] 0 頻脈 0 0 1(10.0%)[1] 0 代謝・栄養障害 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(10.0%)[2] 1(10.0%)[2] CPK 上昇 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(10.0%)[2] 1(10.0%)[2] 精神障害 1(12.5%)[1] 0 1(10.0%)[1] 1(10.0%)[1] 傾眠 1(12.5%)[1] 0 1(10.0%)[1] 1(10.0%)[1] 皮膚・皮膚付属器障害 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 0 0 皮膚乾燥 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 0 0 泌尿器系障害 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 2(20.0%)[4] 1(10.0%)[3] 蛋白尿 0 0 1(10.0%)[1] 0 膿尿 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 1(10.0%)[3] 1(10.0%)[3] 白血球・網内系障害 0 0 1(10.0%)[1] 1(10.0%)[1] 白血球減少（症） 0 0 1(10.0%)[1] 1(10.0%)[1] 発現例数(発現率)[発現件数] 治験担当医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした． 有害事象の発現件数の集計は，総括報告書では実施していない． 2)死亡及びその他の重篤な有害事象
重篤な有害事象は報告されなかった． 3)投与中止を引き起こした有害事象
1 例が発熱のため試験を中止した．この事象は治験薬と関連なしと判断された． 4)臨床検査値
臨床検査値異常変動については，有害事象に含めて集計しているため，有害事象参照．2.7.6.1 マスバランス試験（外国）［006］6/6
（４） 結論
SC-58635 及び[14C]SC-58635 は速やかに吸収され，投与後 2 時間以内に最高血漿中濃度に達 した． [14C]SC-58635 はほとんどが代謝され，尿中及び糞中に認められた SC-58635 由来の放射能は 投与放射能の2.56%のみであった． [14C]SC-58635 の主要代謝物は SC-62807 及び SC-62807 グルクロン酸抱合体であり，これら 代謝物は主に糞中及び尿中に排泄される．治験依頼者名：アステラス製薬株式会社 各試験の要約表 （審査当局使用欄） 旧山之内製薬株式会社 申請資料中の該当箇所 商品名：セレコックス 添付資料番号：5.3.1.1-2 有効成分名：セレコキシブ（YM177） 治験の標題：YM177薬物動態試験－薬物動態に及ぼす食事の影響の検討－ 治験識別番号：41771/AKi3 治験責任医師名： 治験実施施設： 公表文献：未公表 治験期間：20 年 月 日～20 年 月 日 開発のフェーズ：薬物動態試験 目 的 健常成人男子を対象に，2 群 2 時期のクロスオーバーデザインで YM177 を 200mg 単 回経口投与したときの薬物動態に及ぼす食事の影響，並びに安全性について検討する ことを目的とした． 試験デザイン 非盲検無作為化クロスオーバー試験 被 験 者 数 (計画時及び 解 析 時 ) 30 例（空腹下投与先行群 15 例，食後投与先行群 15 例；計画時及び解析時同数） 診断及び主な 組み入れ基準 下記選択基準を満たし被験者候補として適切であると治験責任医師が判断した者． 【選択基準】 (1) 第 1 回目の入院前 1 カ月以内に実施された治験前健康診断（以下，前健診）及 び投与前における診察，理学的検査，臨床検査等の結果から治験責任医師が健 常であると判断した者． (2) 第 1 回目の入院日の年齢が 20 歳以上 65 歳未満である男子． (3) 第 1 回目の入院日の BMI（＝体重(kg)/(身長(m))2）が17.6 以上 26.4 以下の者． (4) 本治験の目的・内容・予測される副作用等について説明を受け，それらについ て十分理解した上で，自発的に治験への参加を志願し，文書同意の得られた者． 【除外基準】 以下の項目のいずれかに該当する者は被験者から除外することとした． (1) 本治験に不適当と考えられる既往歴（胃潰瘍・十二指腸潰瘍の既往，薬物中毒， 薬物アレルギー（とくにNSAID），アルコール中毒等）のある者． (2) 1 日 20 本以上の喫煙習慣がある者．また入院日から退院までの期間，禁酒・禁 煙及びカフェインを摂取しないことが不可能である者． (3) 第 1 回目の入院前 4 カ月以内に別の治験に参加した者．ただし，治験の予備の 被験者として参加し，治験薬の投与を受けなかった者は除く． (4) 第 1 回目の入院前 3 カ月以内に献血をした者． (5) 治験依頼者又は治験実施医療機関に雇用されている者． (6) YM177 の投与歴がある者． (7) 第 1 回目の入院 2 週間前から第 1 回目の入院までの間に，他の薬剤を服用した 者． (8) 投与日の朝食の食事メニューのすべてを摂食できない者． (9) その他，本治験の対象として好ましくないと治験責任医師が判断した者． 被験薬，用量 及 び 投 与 方 法，ロット番 号 治験薬 ：YM177 錠：1 錠中に YM177 を 100mg 含有する白色錠剤 用量 ：YM177 として 200mg を単回経口投与 投与方法 ：YM177 100mg 錠 2 錠を，投与前日の夕食以降空腹下又は朝食後 30 分 以内に水150mL とともに経口投与した． ロット番号 ：HC1773T 治験実施計画書で規定 された治験薬投与期間 単回経口投与を7 日以上の休薬期間をおき 2 回行う． 前 治 療 薬 ・ 併 用 薬 規 定 該当せず
2.7.6.2 錠剤の薬物動態試験（食事の影響）［AKi3］ 2/6
治験依頼者名：アステラス製薬株式会社 各試験の要約表 （審査当局使用欄） 旧山之内製薬株式会社 申請資料中の該当箇所 商品名：セレコックス 添付資料番号：5.3.1.1-2 有効成分名：セレコキシブ（YM177） 評 価 基 準 1. 有効性 (1) 各被験者から以下の PK パラメータを得た： ・最高血漿中濃度（Cmax）；実測値 ・Cmax 到達時間（Tmax）；実測値 ・AUCt；台形法により求めた濃度測定が可能な最終時点までの血漿中濃度時間曲線 下面積・AUCinf；AUCinf = AUCt + Ct / kel （Ctは定量可能最終時点における血漿中濃度の実測
値を表す）
・消失速度定数（kel）；片対数変換した最終消失相より線形最小二乗法を用いて算出
・消失半減期（T1/2）；T1/2 = ln (2) / kel
・経口クリアランス（CL/F）；CL/F= Dose / AUCinf
・平均滞留時間（MRT）；MRT = AUMCinf / AUCinf（AUMCinfは血漿中濃度-時間曲線
を無限時間に外挿したモーメント曲線下面積） (2) 薬物動態に及ぼす食事の影響： Cmax 及び AUCtの対数変換値について分散分析を行い，群/交互作用の効果，時期差 及び薬物動態に及ぼす食事の影響を検討した．群/交互作用の効果，時期差及び薬物 動態に及ぼす食事の影響については，いずれも統計的な有意水準を 10%とした．ま た，Cmax 及び AUCtの空腹下に対する食後投与時の幾何平均値の比（GMR）をそれ ぞれ計算し，このGMR の 90%信頼区間（CI）が，AUCtでは0.8～1.25 かつ Cmax で は0.7～1.43 の範囲内にあるとき，薬物動態に及ぼす食事の影響はないと判定するこ ととした． 2. 安全性 自覚症状・他覚所見，理学的検査（坐位血圧，坐位脈拍数，腋窩体温），12 誘導心 電図，臨床検査（血液学的検査，血液生化学検査，尿検査），有害事象を安全性の指 標とした．有害事象は下記の基準で取り扱った． (1) 有害事象： ①有害事象の定義 本治験への同意取得後から治験後健康診断（以下，後健診）の間に，治験責任医 師あるいは治験分担医師が臨床的に異常と判断した自覚症状及び他覚所見が発 現した場合は有害事象として取り扱い，その内容，発現日時，消失日時，重篤度， 重症度，処置，転帰（転帰確認日時を含む）及び治験薬との関連性を症例報告 書に記載した．なお，同一の有害事象が複数回生じた場合，同一事象であっても 発現時期ごとに別々に記載した． ②症状及び身体的徴候の重症度の定義 重症度は以下の3 段階にて判定した． a. 軽 度： 異常所見はあるが重症度が軽く，処置を行わず治験の継続が 可能であったもの． b. 中等度： 異常所見のため治療処置を必要とする場合． c. 重 度： 異常所見のため治験薬の投与を中止しなければならない場 合，また中止すべきであった場合．
治験依頼者名：アステラス製薬株式会社 各試験の要約表 （審査当局使用欄） 旧山之内製薬株式会社 申請資料中の該当箇所 商品名：セレコックス 添付資料番号：5.3.1.1-2 有効成分名：セレコキシブ（YM177） 評 価 基 準 ③治験薬との関連性判定 症状及び身体徴候におけるすべての有害事象及び臨床検査において治験薬投与後に 「異常変動あり」と判定された項目については，被験者の状態，合併症，併用薬，治 験薬投与との時間的関係等を勘案して，治験薬との関連性を以下の4 段階（関連なし， 関連ないともいえない，多分関連あり，明らかに関連あり）で判定した．治験薬との 関連性が「関連ないともいえない」，「多分関連あり」又は「明らかに関連あり」の いずれかに該当したものを「治験薬との関連性が否定できない有害事象（副作用）」 と定義した． 治験薬との関連性 関連なし 関連ない ともいえない 多分関連あり 明らかに 関連あり 治験薬との関連性が否定できない有害事象または臨床検査値異常変動を副作用 として集計した． (2) 理学的検査，臨床検査等各種検査の異常変動： 本治験への同意取得後，治験薬第1 回目の投与前の検査から後健診までの間に，治 験責任医師あるいは治験分担医師が異常変動と判断した検査結果は，治験薬との関 連の有無に関わらず有害事象として取り扱った．有害事象は，その内容，発現日時 （各種検査値の異常変動については検査又は採血日時)，消失日時，重篤度，重症 度，処置，転帰［転帰確認日時（各種検査値の異常変動については検査又は採血日 時）を含む］及び治験薬との関連性を症例報告書に記載した．重症度は3 段階にて 判定し，治験薬との関連性を4 段階基準で判定した．関連性の否定できない（1． 関連ないともいえない，2．多分関連あり，3．明らかに関連あり）有害事象を副作 用として取り扱った．なお，同一の有害事象が複数回生じた場合，同一事象であっ ても発現時期ごとに別々に記載した． 治験実施医療機関の基準値内から基準値外（症例報告書ではH 又は L として表記） への変動，あるいは治験薬投与前後で20%以上の変化を異常変動「有」判定の目安 とした． 統 計 手 法 食事の影響： AUCt及び Cmax の対数変換値について分散分析を行い，群／交互作用の効果，時 期差及び薬物動態に及ぼす食事の影響を検討した．群／交互作用の効果，時期差及 び薬物動態に及ぼす食事の影響については，いずれも統計的な有意水準を10%とし た．群／交互作用の効果及び時期差が有意でない場合に，空腹下投与時のCmax 及 びAUCtに対する食後投与時のそれの幾何平均値の比（GMR）をそれぞれ計算する こととした．このGMR の 90%信頼区間が，AUCtでは0.8～1.25 かつ Cmax では 0.7 ～1.43 の範囲内にあるとき，薬物動態に及ぼす食事の影響はないと判定することと した．中止例については安全性のみを解析の対象とし，食事の影響の検討の判定に は加えないこととした． 症 例 の 取 扱 い (1) 有効性解析対象例： 薬物動態パラメータの算出対象は，血漿中未変化体濃度測定値がある全症例とし た．薬物動態に及ぼす食事の影響検討の解析対象は，合計2 回の投与に対してそれ ぞれ投与及び採血が完遂し，薬物動態パラメータの算出された全症例とした． (2) 安全性解析対象例： 治験薬投与例の全症例を対象とした． 報 告 書 の 日 付 20 年 月 日
2.7.6.2 錠剤の薬物動態試験（食事の影響）［AKi3］ 4/6
（１）症例の内訳
本治験の志願者に対して前健診を行った．前健診の結果，本治験に適格と考えられる被験者 を選択し，同意を取得の上治験を開始した． 本治験は健常成人男子を対象とした試験であるため，第1 回目の入院から治験薬投与までの 間に何らかの臨床的な異常が認められ，治験責任医師が不適格と判断した被験者は，安全性を 考慮し投薬せず，予備被験者への交代を認めることとしたため，予備被験者を含めて被験者を 組み入れた． 治験途中での中止例はなかった．したがって，治験を開始された 30 例にて，安全性，薬物 動態の解析及び薬物動態に及ぼす食事の影響の検討を行った． 治験前健康診断を受診し，被験者候 補として問題ないと判断され，本治 験のため入院した健常成人男子 34 例（30 例＋予備被験者 4 例） 無作為化され治験開始された被験者 （治験薬の投与を受けた被験者） 30 例 第1 回投与前での予備被験者との交代 4 例 理由：WBC 高値のため 3 例 頻脈のため 1 例 治験完了 15 例 治験完了 15 例 空腹下投与先行群15 例 食後投与先行群 15 例 治験完了例 合計 30 例 組み入れ症例の内訳（２）有効性の結果
1）薬物動態に及ぼす食事の影響の結果 血漿中YM177 濃度の Cmax の幾何平均値は空腹下で 720.72ng/mL，食後で 1103.43ng/mL， AUCtの幾何平均値は空腹下で 4954.99ng･hr/mL，食後で 5561.20ng･hr/mL であった．空腹下 に対する食後投与時のGMR 及び 90% CI は，Cmax では 1.53 及び 1.39～1.69 と食事の影響の 判定基準である0.7～1.43 を逸脱していた．一方，AUCtでは1.12 及び 1.08～1.17 であり，判 定基準である0.80～1.25 の範囲内であった． 0 500 1000 1500 2000 0 10 20 30 40 50 60 時間(hr) 血漿中濃 度 (ng/ mL) YM177 200 mg, 食後投与 YM177 200 mg, 空腹下投与 血漿中濃度推移 （30 例の平均値±標準偏差）（３）安全性の結果
1）有害事象 治験責任医師により治験薬との関連性が否定されなかった有害事象（自覚症状・他覚所見， 臨床検査値異常変動を含む）を発現した症例は認められなかった． なお，関連性の否定された有害事象を含め，重篤な有害事象は認められず，安全性には問 題ないものと考えられた．2.7.6.2 錠剤の薬物動態試験（食事の影響）［AKi3］ 6/6
有害事象の発現率 投与群 YM177 空腹下投与 YM177 食後投与 WHO ART 器官別大分類 基本語 すべての有害事象 関連性が否定 できない有害事象 すべての有害事象 関連性が否定 できない有害事象 安全性解析対象例数 30 例 30 例 全事象 8(26.7%)［8］ 0 3(10.0%)［4］ 0 肝臓･胆管系障害 1(3.3%)［1］ 0 1(3.3%)［1］ 0 GPT 上昇 1(3.3%)［1］ 0 0 0 ビリルビン血症 0 0 1(3.3%)［1］ 0 代謝･栄養障害 3(10.0%)［3］ 0 2(6.7%)［2］ 0 高尿酸血症 0 0 1(3.3%)［1］ 0 Al-P 上昇 1(3.3%)［1］ 0 0 0 CPK 上昇 2(6.7%)［2］ 0 1(3.3%)［1］ 0 呼吸器系障害 4(13.3%)［4］ 0 1(3.3%)［1］ 0 咽頭炎 2(6.7%)［2］ 0 0 0 鼻炎 2(6.7%)［2］ 0 1(3.3%)［1］ 0 本集計は，総括報告書では実施していない 発現例数（発現率）［発現件数］ 臨床検査値異常変動については，有害事象に含めて集計した． 2）死亡及びその他の重篤な有害事象 本治験において死亡，その他の重篤な有害事象を発現した症例は認められなかった． 3）投与中止を引き起こした有害事象 本治験では投与中止例はなかった． 4）臨床検査値 臨床検査値異常変動については，有害事象に含めて集計した．（４）結論
健常成人男子（年齢：20～30 歳，体重：51.9～75.0kg）に YM177 錠剤 200mg を単回経口投 与したときの薬物動態に及ぼす食事の影響について検討した．食後投与時のバイオアベイラビ リティ（BA）は空腹下投与時に比して上昇するものの，量的な BA は空腹下投与時と食後投与 時で同等であると結論された． また，臨床上問題となる有害事象は認められず，安全性には問題ないものと考えられた．治験依頼者名：アステラス製薬株式会社 各試験の要約表 （審査当局使用欄） 旧山之内製薬株式会社 申請資料中の該当箇所 商品名：セレコックス 添付資料番号：5.3.1.2-1 有効成分名：セレコキシブ（YM177） 治験の標題：YM177薬物動態試験－錠剤およびカプセル剤の生物学的同等性の検討－ 治験識別番号：41771/AKi1 治験責任医師名： 治験実施施設： 公表文献：未公表 治験期間：19 年 月 日～19 年 月 日 開発のフェーズ：薬物動態試験 目 的 健常成人男子を対象に，YM177 の 100mg カプセル剤を対照製剤，YM177 の 100mg 錠剤を試験製剤として2 群 2 時期のクロスオーバーデザインで単回経口投与したと きの生物学的同等性を検証することを目的とした． 試験デザイン 非盲検無作為化クロスオーバー試験 被 験 者 数 (計画時及び 解 析 時 ) 計画時：48 名（YM177 カプセル剤先行 24 名，YM177 錠剤先行 24 名） 解析時：安全性及び薬物動態50 名 （YM177 カプセル剤先行 25 名，YM177 錠剤先行 25 名） 生物学的同等性48 名 （YM177 カプセル剤先行 24 名，YM177 錠剤先行 24 名） 本試験ではカプセル剤先行群及び錠剤先行群で各1 例ずつが投与 1 回で治験を中止 した．治験薬投与例すなわち安全性解析対象例数は50 例となるが，カプセル剤及び 錠剤投与の用法ごとに集計したとき，各用法における例数は各群49 例ずつとなる． 診断及び主な 組み入れ基準 下記選択基準を満たし被験者候補として適切であると治験責任医師が判断した者． 【選択基準】 (1) 第 1 回目の入院前 1 カ月以内に実施された治験前健康診断（以下，前健診）及 び投与前における診察，理学的検査，臨床検査等の結果から治験責任医師が健 常であると判断した者 (2) 第 1 回目の入院日の年齢が 20 歳以上 65 歳未満である男子 (3) 第 1 回目の入院日の体重が身長より求めた標準体重の±20%以内の者 (4) 本治験の目的・内容・予測される副作用等について説明を受け，それらについ て十分理解した上で，自発的に治験への参加を志願し，文書同意の得られた者 【除外基準】 以下の項目のいずれかに該当する者を被験者から除外する． (1) 本治験に不適当と考えられる既往歴（胃潰瘍・十二指腸潰瘍の既往，薬物中 毒，薬物アレルギー（とくに非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）），アルコー ル中毒等）のある者． (2) 入院日から退院までの期間，禁酒・禁煙が不可能である者． (3) 第 1 回目の入院前 4 カ月以内に別の治験に参加した者．ただし，治験の予備の 被験者として参加し，治験薬の投与を受けなかった者は除く． (4) 第 1 回目の入院前 3 カ月以内に献血をした者． (5) その他，本治験の対象として好ましくないと治験責任医師が判断した者． 被験薬，用量 及 び 投 与 方 法，ロット番号 治験薬 ：①YM177 カプセル剤：1 カプセル中に YM177 を 100mg 含有する白 色カプセル剤 ②YM177 錠：1 錠中に YM177 を 100mg 含有する白色錠剤 用量 ：YM177 として 200mg を単回経口投与 投与方法 ：YM177 100mg カプセル 2 カプセル又は YM177 100mg 錠 2 錠を，投 与前日の夕食以降絶食下に水150mL とともに経口投与した． ロット番号 ：①ES237（カプセル剤） ②ES1773T（錠剤） 治験実施計画書で規定さ れた治験薬投与期間 単回経口投与を7 日以上の休薬期間をおき 2 回行う．
2.7.6.3 生物学的同等性試験（錠剤及びカプセル剤）［AKi1］ 2/8
治験依頼者名：アステラス製薬株式会社 各試験の要約表 （審査当局使用欄） 旧山之内製薬株式会社 申請資料中の該当箇所 商品名：セレコックス 添付資料番号：5.3.1.2-1 有効成分名：セレコキシブ（YM177） 前 治 療 薬 ・ 併 用 薬 規 定 該当せず 評 価 基 準 1. 有効性 (1) 各被験者から以下の PK パラメータを得た： ・最高血漿中濃度（Cmax）；実測値 ・Cmax 到達時間（Tmax）；実測値 ・AUCt；台形法により求めた濃度測定が可能な最終時点までの血漿中濃度時間曲 線下面積・AUCinf；AUCinf = AUCt + Ct / kel （Ctは定量可能最終時点における血漿中濃度の実
測値を表す）
・消失速度定数（kel）；片対数変換した最終消失相より線形最小二乗法を用いて算
出
・消失半減期（T1/2）；T1/2 = ln (2) / kel
・経口クリアランス（CL/F）；CL/F= Dose / AUCinf
・平均滞留時間（MRT）；MRT = AUMCinf / AUCinf（AUMCinfは血漿中濃度-時間曲
線を無限時間に外挿したモーメント曲線下面積） (2) 生物学的同等性： 最高血漿中濃度（Cmax）及び血中濃度時間曲線下面積（AUCt）の対数変換値につ いてクロスオーバー型の分散分析を行った後，Cmax 及び AUCtの幾何平均値の比 （GMR）及び 90%信頼区間（CI）を算出して，この GMR の 90% CI が 0.80～1.25 の範囲にあるとき製剤間で生物学的利用率が同等であると判定した． なお，Cmax の差の 90% CI が上記の判定基準を満たさない場合は，より広い基準範 囲についても検討することとした． 2. 安全性 ・自覚症状・他覚所見 ・理学的検査（坐位血圧，坐位脈拍数，腋下体温） ・心電図（12 誘導） ・臨床検査（血液学的検査，血液生化学検査，尿検査） ・有害事象 (1) 有害事象： ①有害事象の定義 本治験への同意取得後に，治験責任医師あるいは治験分担医師が臨床的に異常 と判断した自覚症状及び他覚所見が発現した場合は有害事象として取り扱い， その内容，発現日時，消失日時，重篤度，重症度，処置，転帰（転帰確認日時 を含む）及び治験薬との関連性を症例報告書に記載し，関連性に関する判断に ついてその理由をコメントした．なお，同一の有害事象が複数回生じた場合， 同一事象であっても発現時期ごとに別々に記載した． ②症状及び身体的徴候の重症度の定義 重症度は以下の3 段階にて判定した．
治験依頼者名：アステラス製薬株式会社 各試験の要約表 （審査当局使用欄） 旧山之内製薬株式会社 申請資料中の該当箇所 商品名：セレコックス 添付資料番号：5.3.1.2-1 有効成分名：セレコキシブ（YM177） 評 価 基 準 ③治験薬との関連性判定 症状及び身体徴候におけるすべての有害事象及び臨床検査において治験薬投与 後に「異常変動あり」と判定された項目については，被験者の状態，合併症，併 用薬，治験薬投与との時間的関係等を勘案して，治験薬との関連性を以下の4 段 階（関連なし，関連ないともいえない，多分関連あり，明らかに関連あり）で判 定した．治験薬との関連性が「関連ないともいえない」，「多分関連あり」又は 「明らかに関連あり」のいずれかに該当したものを「治験薬との関連性が否定で きない有害事象（副作用）」と定義した． 治験薬との関連性 関連なし 関連ない ともいえない 多分関連あり 明らかに 関連あり 治験薬との関連性が否定できない有害事象または臨床検査値異常変動を副作用 として集計した． (2) 理学的検査，臨床検査等各種検査の異常変動： 本治験への同意取得後（各時期の治験薬投与前の検査値に対して），治験責任医 師あるいは治験分担医師が異常変動と判断した検査結果は，治験薬との関連の有 無に関わらず有害事象として取り扱った．有害事象は，その内容，発現日時（各 種検査値の異常変動については検査日時)，消失日時，重篤度，重症度，処置，転 帰（転帰確認日時を含む）及び治験薬との関連性を症例報告書に記載し，重症度 は（1．軽度，2．中等度，3．重度）の 3 段階にて判定した．また，治験薬との関 連性を（0．関連なし，1．関連ないともいえない，2．多分関連あり，3．明らか に関連あり）の旧山之内製薬の4 段階基準で判定した．関連性の否定できない（1． 関連ないともいえない，2．多分関連あり，3．明らかに関連あり）有害事象を副 作用として取り扱った．関連性に関する判断についてその理由をコメントした． なお，同一の有害事象が複数回生じた場合，同一事象であっても発現時期ごとに 別々に記載した． 臨床的に意味のある変動（目安：治験実施施設の基準値内から基準値外への変 動，あるいは治験薬投与前後で20%以上の変化）については異常変動「有」と判 定した． 臨床的に意味のある変動の目安を逸脱した場合，それが異常変動でないと判断さ れた項目についてはその理由をコメントした． 統 計 手 法 生物学的同等性の検討： Cmax 及び AUCtの対数変換値についてクロスオーバー型の分散分析を行った後，
Cmax 及び AUCtの幾何平均値の比（GMR）及び 90%信頼区間（CI）を算出して，
このGMR の 90% CI が 0.80～1.25 の範囲にあるとき製剤間で生物学的利用率が同 等であると判定した．また，群又は交互作用，時期差，群内個体差及び製剤間差 についても検討した．統計的な有意水準はすべて両側 10%とした．なお，Cmax の差の 90% CI が上記の判定基準を満たさない場合は，より広い基準範囲につい ても検討することとした．中止例については安全性及び必要に応じて薬物動態を 解析の対象とし，生物学的同等性の解析には加えなかった．
2.7.6.3 生物学的同等性試験（錠剤及びカプセル剤）［AKi1］ 4/8
治験依頼者名：アステラス製薬株式会社 各試験の要約表 （審査当局使用欄） 旧山之内製薬株式会社 申請資料中の該当箇所 商品名：セレコックス 添付資料番号：5.3.1.2-1 有効成分名：セレコキシブ（YM177） 症 例 の 取 扱 い (1) 有効性解析対象例： 薬物動態の解析対象は，治験薬を服薬し薬物動態パラメータの算出に十分な血漿 中濃度ポイント数が得られた全症例とした．治験が完了した全症例を生物学的同 等性の解析対象とした． (2) 安全性解析対象例： 治験薬投与例の全症例を対象とした． 報 告 書 の 日 付 20 年 月 日（１）症例の内訳
本治験は，健常成人男子を対象とした試験であり，その性格上治験薬投与時に異常が認めら れる被験者は，安全性を考慮し投薬せず，被験者の交代を行うため，予備被験者を含めて被験 者を組み入れた． なお，本治験において中止例は2 例あり，治験を開始された被験者 50 例にて，安全性及び 薬物動態の解析を行い，治験が完了した48 例にて生物学的同等性判定の解析を行った． 本治験に対する同意を取得した被験者 50 例＋予備被験者 9 例 無作為化された被験者 50 例 治験薬の投与を受けた被験者 50 例 投与前の脱落 9 例 1.予備被験者との入れ替え 6 例 理由：WBC 高値 2 例 入院前にﾊﾞﾌｧﾘﾝを服用 1 例 GPT 高値 1 例 γ-GTP 高値 1 例 同意撤回の申し出 1 例 2.予備被験者としてそのまま退院 3 例 途中中止 2 例 理由:同意の撤回 1 例 （カプセル剤先行群） GPT 高値 1 例 （錠剤先行群） 治験完了48 例 治験完了例 合計 48 例 組み入れ症例の内訳 *：本試験ではカプセル剤先行群及び錠剤先行群で各 1 例ずつが投与 1 回で治験を中止した．治験薬投与例すなわ ち安全性解析対象例数は 50 例となるが，カプセル剤及び錠剤投与の用法ごとに集計したとき，各用法における例 数は各群49 例ずつとなる．2.7.6.3 生物学的同等性試験（錠剤及びカプセル剤）［AKi1］ 6/8
（２）有効性の結果
1）生物学的同等性の結果 血漿中 YM177 濃度の AUCtの幾何平均値は対照製剤で 5670.58 ng･hr/mL，試験製剤で 6041.75 ng・hr/mL，Cmax の幾何平均値は対照製剤で 668.84 ng/mL，試験製剤で 804.62 ng/mL であった．試験製剤の対照製剤に対する幾何平均値の比（Geometric Mean Ratio，GMR）の 90%信頼区間（CI）は AUCtでは1.02～1.11 であり，同等性の判定条件である 0.80～1.25 の 範囲内であった．一方，Cmax では GMR の比の 90% CI は 1.09～1.33 と同等性の条件を満た さなかったものの，0.7～1.43 の範囲内であった．従って，試験製剤の速度的なバイオアベ イラビリティ（以下BA）は対照製剤に比して改善され若干高い傾向を示すものの，両製剤 経口投与時の量的なBA は生物学的に同等であると結論された．0
500
1000
1500
0
10
20
30
40
50
時間（
h）
血漿
中
濃度
（ng/mL
）
YM177
100 mg錠,
200 mg
YM177
100 mgカプセル,
200 mg
血漿中濃度推移 （48 例の平均値±標準偏差）（３）安全性の結果
1）有害事象 治験責任医師により治験薬との関連性が否定されなかった有害事象を発現した症例は T-Bil の上昇（ビリルビン血症）※2 例，下痢（下痢）※，頭がふらつく，頭がボーッとするリルビン血症）※を除き，認められなかった． ※：( )内は WHO ART 基本語の表記を示す． 有害事象の発現率 投与群 YM177 カプセル剤 YM177 錠剤 WHO ART 器官別大分類 基本語 すべての有害事象 関連性が否定 できない有害事象 すべての有害事象 関連性が否定 できない有害事象 安全性解析対象例数 49 例 49 例 全事象 8(16.3%)［9］ 4(8.2%)［5］ 11(22.4%)［15］ 2(4.1%)［2］ 消化管障害 1(2.0%)［1］ 1(2.0%)［1］ 1(2.0%)［2］ 0 下痢 1(2.0%)［1］ 1(2.0%)［1］ 0 0 嘔吐 0 0 1(2.0%)［1］ 0 嘔気 0 0 1(2.0%)［1］ 0 中枢･末梢神経系障害 1(2.0%)［1］ 1(2.0%)［1］ 2(4.1%)［2］ 1(2.0%)［1］ めまい 1(2.0%)［1］ 1(2.0%)［1］ 0 0 頭痛 0 0 1(2.0%)［1］ 0 昏迷 0 0 1(2.0%)［1］ 1(2.0%)［1］ 肝臓･胆管系障害 2(4.1%)［3］ 2(4.1%)［3］ 3(6.1%)［3］ 1(2.0%)［1］ GPT 上昇 0 0 1(2.0%)［1］ 0 GOT 上昇 0 0 1(2.0%)［1］ 0 ビリルビン血症 2(4.1%)［3］ 2(4.1%)［3］ 1(2.0%)［1］ 1(2.0%)［1］ 代謝･栄養障害 0 0 6(12.2%)［7］ 0 Al-P 上昇 0 0 1(2.0%)［1］ 0 CPK 上昇 0 0 6(12.2%)［6］ 0 呼吸器系障害 2(4.1%)［2］ 0 1(2.0%)［1］ 0 咳 1(2.0%)［1］ 0 0 0 咽頭炎 1(2.0%)［1］ 0 0 0 鼻炎 0 0 1(2.0%)［1］ 0 白血球･網内系障害 1(2.0%)［1］ 0 0 0 白血球増多(症) 1(2.0%)［1］ 0 0 0 血小板･出血凝血障害 1(2.0%)［1］ 0 0 0 鼻出血 1(2.0%)［1］ 0 0 0 本集計は，総括報告書では実施していない 発現例数(発現率)[発現件数] 臨床検査値異常変動については，有害事象に含めて集計した． *：本試験ではカプセル剤先行群及び錠剤先行群で各 1 例ずつが投与 1 回で治験を中止した． 治験薬投与例すなわち安全性解析対象例数は 50 例となるが，カプセル剤及び錠剤投与の用法 ごとに集計したとき，各用法における例数は各群 49 例ずつとなる． 2）死亡及びその他の重篤な有害事象 本治験において死亡，その他の重篤な有害事象を発現した症例は認められなかった． 3）投与中止を引き起こした有害事象 錠剤先行群の１例（0012）は第 2 回目の投与前の臨床検査で GPT が 47U/L と基準値外に 上昇していたため，治験責任医師の医学的判断で第２回目の投与は行わずに中止となった． 0012 では第１回目の錠剤投与後，第 2 回目投与前に軽度の GPT の検査値上昇（47U/L） がみられたため，治験責任医師の判断により第2 回目の投与は行わなかった．治験中止後，
2.7.6.3 生物学的同等性試験（錠剤及びカプセル剤）［AKi1］ 8/8
値（3-44U/L）内に復した．第１回目の錠剤投与後 48 時間まで本検査値の変動は認められて おらず，投与7 日後に初めて変動がみられたため，被験者の退院後の生活など他の要因の影 響も考えられることから，治験薬との関連性は「関連なし」と判断された． この GPT の軽度の異常変動はそれ以上悪化することはなく，無処置にて消失しており， 被験者の安全性に特に問題はないものと考えた． 投与中止を引き起こした有害事象 投与群 YM177 錠剤 WHO ART 器官別大分類 基本語 すべての 投与中止を引き起 こした有害事象 関連性が否定 できない 投与中止を引き起 こした有害事象 安全性解析対象例数 49 例 全事象 1(2.0%)［1］ 0 肝臓･胆管系障害 1(2.0%)［1］ 0 GPT 上昇 1(2.0%)［1］ 0 本集計は，総括報告書では実施していない 発現例数（発現率）［発現件数］ 4）臨床検査値 臨床検査値異常変動については，有害事象に含めて集計した．（４）結論
本邦で開発中のYM177 100 mg 錠（試験製剤）の，米国における市販品である 100 mg カプ セル（対照製剤）との生物学的同等性を検証した．その結果，試験製剤の速度的なBA は対照 製剤に比して改善され若干高い傾向を示すものの，両製剤経口投与時の量的なBA は生物学的 に同等であると結論された． また，自覚症状，他覚所見，血圧･脈拍数･体温及び臨床検査（血液･尿）結果並びに12 誘導 心電図所見に臨床上重篤なものは認められなかった．治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.2-2 (審査当局使用欄) 治験の標題：健常成人におけるSC-58635 の経口微細懸濁液及び 2 種類の経口カプセル剤の薬物動態 及びバイオアベイラビリティの比較を目的とした非盲検，無作為化，単回投与，クロスオーバー試験 治験識別番号：N49- -02-037 治験責任医師名： 治 験 実 施 施 設： 公表文献：未公表 治験期間：19 年 月 日～19 年 月 日 開発のフェーズ：臨床薬理試験 目 的 主要目的：200 mg（2×100 mg）SC-58635 第 I 相試験使用カプセル，200 mg SC-58635 経口微細懸濁液，200 mg SC-58635 カプセル（市販用カプセル）のバイオアベイラビ リティを評価すること． 副次的目的：SC-58635 の経口微細懸濁液と 2 種の経口カプセル（第 I 相試験，市販 品）の薬物動態を比較する． 試験デザイン 非盲検，無作為化，単回投与，3 時期，クロスオーバーデザイン 被 験 者 数 (計画時及び 解 析 時 ) 計画時：36 例 解析時：36 例（男性 29 例；女性 7 例)；19～52 歳（平均±SD：30.4±8.96 歳） 診断及び主な 組み入れ基準 下記の選択基準を満たし，除外基準に抵触しない健常成人を対象とした． 【選択基準】 （1） 18～55 歳の健常成人． （2） 妊娠可能な女性被験者においては，本人から文書同意を取得し，最終月経か ら治験参加期間中を通して適切な避妊法を用いること，授乳中でないこと， 最初の治験薬投与24 時間以内の血清妊娠テストが陰性であること． （3） 体重＞50 kg，Metropolitan Life Insurance Height and Weight Chart による標準体
重の±20%以内． （4） 観察期において病歴，身体検査及び臨床検査値から医師が健常であると判し た者． （5） 観察期における HBs 抗原テストが陰性であった者． （6） 観察期における薬物スクリーンで陰性であった者． （7） 本治験への参加前に文書同意の得られた者． 【除外基準】 （1） 病状，健康状態又は臨床検査値異常などの既往又は既往歴があり，医師が治 験薬の吸収，代謝又は排泄に影響を及ぼす可能性があると判断した者． （2） COX 阻害薬，スルフォンアミド，アルコール（エタノール）又はりんごジュー スに対するアレルギー反応又は薬物過敏症の既往歴を有する者． （3） 治験参加前 3 年以内に薬物乱用，薬物中毒又はアルコール中毒の既往歴のあ る者． （4） 治験参加前 2 週間以内に喫煙暦又は，たばこ製品の使用暦を有する者． （5） 治験開始 48 時間前から治験期間中アルコール，カフェインを摂取しないこと が不可能である者． （6） 治験前に他の薬剤を服用している又は治験中に他の薬剤を服用する予定があ る者． （7） 治験前 30 日以内に他の治験薬の投与を受けた者． （8） 過去に本治験に参加したことがある者．
2.7.6.4 バイオアベイラビリティ比較試験
（外国，懸濁液，海外
P-Ⅰ及び海外市販カプセル）［037］2/7
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.2-2 (審査当局使用欄) 被験薬，用量 及び投与方法， ロ ッ ト 番 号 被験者（計画書変更書1 による）は，無作為化スケジュールに従って 1，8 及び 15 日目にそれぞれA)～C)いずれかの投与を受けた： A). 200 mg（2×100 mg）SC-58635 第Ⅰ相試験使用カプセル，B). 200 mg SC-58635 経口微細懸濁液，あるいは C)．200 mg SC-58635 カプセル（市販用カプセル)．各投与間には 7 日間の休薬期間を設けた． 治験薬はロット番号 RCT10541（SC-58635 200 mg 市販用カプセル剤），RCT10535 （SC-58635 経口微細懸濁液）及び RCT10558（SC-58635 100 mg 第Ⅰ相試験使用カプ セル）として包装した． 治験実施計画書で規定さ れた治験薬投与期間 観察期間（22 日以内）被験薬投与期間（3 日間） 前 治 療 薬 ・ 併 用 薬 規 定 （組み入れ基準の項に記載した）治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.2-2 (審査当局使用欄) 評 価 基 準 1. 有効性 各被験者について各投与時期における以下の薬物動態パラメータを算出した：1) AUC72h (ng·hr/mL) - 時間 t=0 から t=72 までの血漿中濃度－時間曲線下面積；2) AUCinf
(ng·hr/mL) - 時間 t=0 から無限大までの血漿中濃度－時間曲線下面積； 3) Cmax (ng/mL) - 最高濃度； 4) Tmax (hr) - Cmax 到達時間，5) t1/2 (hr) - 消失半減期；6) CL72h (L/hr)- ク リアランス，用量/AUC72hとして算出，及び；7) Ur_Amt - 各採取期間中に尿中に排泄 されたSC-58635（及び代謝物 SC-62807）の総量． 2. 安全性 安全性は，有害事象モニタリング，臨床検査（血液学的検査，生化学検査及び尿検 査)，バイタルサイン及び診察･理学的検査のデータにより評価した． 有害事象は以下の基準で取り扱った． (1) 有害事象 1) 有害事象の定義： 治験期間中に生じた，又は重症度の増した以下の事象を有害事象とした． a. 治験との関連性の有無に関わらず，治験期間中に生じた症状及び身体徴候 b. 臨床検査値異常変動 c. 診察の異常所見 2) 症状及び身体的徴候の重症度の定義： a. Mild（軽度）：日常の活動を全く妨げない b. Moderate（中等度）：日常の活動をある程度妨げる c. Severe（高度）：日常の活動が困難である 3) 治験薬との関連性判定： None（関連なし） Uncertain（たぶん関連あり） Probable（関連あり） 被験薬との因果関係が「Uncertain（たぶん関連あり）」又は「Probable（関連あ り）」のいずれかに該当したものを「被験薬との関連性が否定できない有害事象（副 作用）」と定義した． 治験薬との関連性 関連なし たぶん関連あり 関連あり 治験薬との関連性が否定できない有害事象または臨床検査値異常変動を 副作用として集計した． (2) 臨床検査値の異常変動 臨床検査値異常変動については，有害事象に含めて集計した． 統 計 手 法 製剤間のバイオアベイラビリティの比較．3 対の製剤間比較を以下のように行った． lnCmax と lnAUC72hについて，（対数変換後の）平均値の差及び90%信頼区間（CI）
2.7.6.4 バイオアベイラビリティ比較試験
（外国，懸濁液，海外
P-Ⅰ及び海外市販カプセル）［037］4/7
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.2-2 (審査当局使用欄) 症例の取り扱い (1) 有効性解析対象例： 試験を完了した，重大なプロトコール逸脱がなく，治験薬の投与を100%受け， SC-58635 の濃度－時間曲線を得るのに十分な血液試料が得られた症例を対象と した． (2) 安全性解析対象例： 治験薬を少なくとも1 回服用した被験者を対象とした． 報 告 書 の 日 付 19 年 月 日（１）症例の内訳
本治験において組み入れられた症例数は36 例であった．全症例が治験を完了した．被験者は 以下の6 用法順のいずれかに割り付けられた（各 6 例）． 投与日 用法順 第1 日 第8 日 第15 日 1 A B C 2 B C A 3 C A B 4 A C B 5 B A C 6 C B A A) 200 mg（2×100 mg）SC-58635 第Ⅰ相試験使用カプセル B) 200 mg SC-58635 経口微細懸濁液 C) 200 mg SC-58635 カプセル（市販用カプセル）（２）有効性の結果
薬物動態及びバイオアベイラビリティの結果 SC-58635 の血漿薬物動態パラメータの平均（SD）及びその比，ならびに 90%信頼区間（C.I.） パラメータ 第Ⅰ相試験使用カプセル （N = 36） 懸濁液 （N = 36） 市販用カプセル （N = 36） AUC72h(ng･hr/mL) 7247.5 (2427.5) 7736.3 (2488.2) 7648.1 (2412.1) Cmax(ng/mL) 619.7 (249.4) 1228.8 (452.0) 704.6 (265.7) Tmax(hr) 3.00 (0.99) 0.79 (0.32) 2.83 (1.06) t1/2(hr) 13.96 (5.27) 13.33 (6.69) 11.92 (3.60) AUCinf(ng･hr/mL) 7562.4 (2494.0) 8001.2 (2535.6) 7830.3 (2448.4) CL72h(L/hr) 30.4 (9.8) 28.1 (7.8) 28.4 (7.8) パラメータ 処方比較 (a) (N = 36) 比（%)(b) 平均の比の 90% C.I. AUC72h(ng･hr/mL) B vs. A 107.3 102.5 - 112.2 Cmax(ng/mL) B vs. A 197.0 174.2 - 222.9 AUC72h(ng･hr/mL) C vs. A 106.2 101.5 - 111.1 Cmax（ng/mL) C vs. A 113.9 100.7 - 128.9 AUC72h(ng･hr/mL) C vs. B 99.0 94.6 - 103.5 Cmax(ng/mL) C vs. B 57.8 51.1 - 65.4 (a)処方：A=第Ⅰ相試験使用カプセル，B=経口微細懸濁液，C=市販用カプセル剤． (b)処方1 対処方 2 を比較する場合，比 = 平均（処方 1）/平均（処方 2）． SC-58635 の尿中排泄量は極めて少量であり，0～72 時間における SC-62807 の尿中排泄量は各処方2.7.6.4 バイオアベイラビリティ比較試験
（外国，懸濁液，海外
P-Ⅰ及び海外市販カプセル）［037］6/7
について40～50 mg の範囲であった．（３）安全性の結果
1)有害事象
本試験の期間中には臨床的意義のある有害事象は認められなかった．臨床検査値，バイタル サイン及び診察･理学的検査の評価において，臨床的意義のある所見は認められなかった． 有害事象一覧 投与群 第Ⅰ相試験使用カプセル 懸濁液 市販用カプセル WHO ART 器官別大分類 基本語 すべての 有害事象 関連性が否定 できない有害 事象 すべての 有害事象 関連性が否定 できない有害 事象 すべての 有害事象 関連性が否定 できない有害 事象 安全性解析対象例数 36 例 36 例 36 例 全事象 7(19.4%)[9] 7(19.4%)[9] 9(25.0%)[17] 9(25.0%)[17] 7(19.4%)[7] 6(16.7%)[6] 中枢・抹消神経系障害 2(5.6%)[2] 2(5.6%)[2] 4(11.1%)[6] 4(11.1%)[6] 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] めまい 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 3(8.3%)[3] 3(8.3%)[3] 0 0 頭痛 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 2(5.6%)[2] 2(5.6%)[2] 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 知覚減退 0 0 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 0 0 消化管障害 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 7(19.4%)[8] 7(19.4%)[8] 2(5.6%)[2] 2(5.6%)[2] 腹痛 0 0 3(8.3%)[3] 3(8.3%)[3] 0 0 便秘 0 0 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 0 0 下痢 0 0 0 0 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 消化不良 0 0 0 0 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 嘔気 0 0 1(2.8%)[2] 1(2.8%)[2] 0 0 口内炎 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 2(5.6%)[2] 2(5.6%)[2] 0 0 筋・骨格系障害 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 0 0 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 関節痛 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 0 0 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 女性生殖（器）障害 0 0 0 0 1(2.8%)[1] 0 月経困難 0 0 0 0 1(2.8%)[1] 0 呼吸器系障害 4(11.1%)[4] 4(11.1%)[4] 2(5.6%)[2] 2(5.6%)[2] 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 咽頭炎 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 0 0 0 0 鼻炎 3(8.3%)[3] 3(8.3%)[3] 2(5.6%)[2] 2(5.6%)[2] 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 皮膚・皮膚付属器障害 0 0 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 皮膚変色 0 0 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 0 0 多汗 0 0 0 0 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 視覚障害 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 0 0 0 0 流涙異常 1(2.8%)[1] 1(2.8%)[1] 0 0 0 0 発現例数(発現率)[発現件数] 治験担当医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした． 有害事象の発現件数の集計は，総括報告書では実施していない．3)
投与中止を引き起こした有害事象
投与中止を引き起こす有害事象は認められなかった． 4)臨床検査値
臨床検査値異常変動については，有害事象に含めて集計しているため，有害事象を参照．（４）結論
本試験により，第Ⅰ相試験使用カプセル剤又は市販用カプセル剤と比較すると経口微細懸濁 液では SC-58635 の吸収速度が速い（Cmax はより高く，Tmax はより短い）ことが示された． しかし2 種類のカプセル剤からの SC-58635 の吸収量（AUC72h）は経口微細懸濁液と同程度であっ た．本試験で使用されたSC-58635 の全処方の忍容性は良好であった．2.7.6.5 生物学的同等性試験（外国，海外 P-Ⅱ及び海外 P-Ⅲカプセル）
［018］1/7
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.2-3 (審査当局使用欄) 治験の標題：健常成人に2 種の SC-58635 カプセル剤を単回投与後のバイオアベイラビリティの比較， IND #48,395 治験識別番号：N49- -02-018 治験責任医師名： 治 験 実 施 施 設： 公表文献：未公表 治験期間：19 年 月 日～19 年 月 日 開発のフェーズ：臨床薬理試験 目 的 主要目的：2 種の SC-58635 カプセルの単回投与時のバイオアベイラビリティを比較 するとともに，安全性，忍容性を評価すること． 副次的目的：2 種のカプセルにおいて SC-58635 の薬物動態パラメータの個体内変動 を評価すること． 試験デザイン 非盲検，無作為化，4 期，2 治療，繰り返しデザイン試験 被 験 者 数 (計画時及び 解 析 時 ) 計画時：24 例 解析時： 24 例（男性被験者 20 例，20～51 歳，女性被験者 4 例，25～48 歳） 一部の薬物動態解析で23 例 診断及び主な 組み入れ基準 下記の選択基準を満たし，除外基準に抵触しない健常成人を対象とした． 【選択基準】 （1） 18～55 歳の健常成人． （2） 妊娠可能な女性被験者においては，本人から文書同意を取得し，最終月経から 治験参加期間中を通して適切な避妊法を用いること，授乳中でないこと，最初 の治験薬投与24 時間以内の血清妊娠テストが陰性であること．（3） 体重＞50 kg，Metropolitan Life Insurance Height and Weight Chart による標準体重 の±20%以内． （4） 観察期において病歴，身体的検査，及び臨床検査値から治験担当医師が健常で あると判した者． （5） 観察期における HBs 抗原テストが陰性であった者． （6） 観察期における薬物スクリーンで陰性であった者． （7） 本治験への参加前に文書同意の得られた者． 【除外基準】 （1） 病状，健康状態又は臨床検査値異常などの既往又は既往歴があり，治験担当医 師が治験薬の吸収，代謝又は排泄に影響を及ぼす可能性があると判断した者． （2） 特に COX 阻害薬，スルフォンアミドに対するアレルギー反応又は薬物過敏症 の既往歴を有する者． （3） 治験参加前 3 年以内に薬物乱用，薬物中毒又はアルコール中毒の既往歴のある 者． （4） 治験参加前 2 週間以内に喫煙歴又は，たばこ製品の使用歴を有する者． （5） 治験開始 48 時間前から治験期間中アルコール，カフェインを摂取しないこと が不可能である者． （6） 観察期中に他の薬剤を服用している又は治験中に他の薬剤を服用する予定が ある者．
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.2-3 (審査当局使用欄) 被験薬，用量 及び投与方法， ロ ッ ト 番 号 SC-58635 200 mg カプセル剤の処方 A（包装ロット番号 RCT10161）又は処方 B（包 装ロット番号 RCT10163）は，旧米国サール社が提供した．いずれの治験薬も，約 180 mL の室温の水と共に投与された． 被験者を無作為化し，2 群のいずれかに割り付けた．被験者全例に，SC-58635 200 mg を処方 A（第Ⅱ相試験使用カプセル）又は処方 B（第Ⅲ相試験使用カプセル）と して投与した．系列Ⅰの被験者には，時期1 及び 4 に処方 A を，時期 2 及び 3 にお いて処方B を投与した．系列Ⅱの被験者には，時期 1 及び 4 において処方 B を，時 期2 及び 3 において処方 A を投与した． 治験実施計画書で規定さ れた治験薬投与期間 観察期間（22 日以内）被験薬投与期間（4 日間）休薬期間（各 6 日間） 前 治 療 薬 ・ 併 用 薬 規 定 （組み入れ基準の項に記載した） 評 価 基 準 1. 有効性 薬物動態パラメータ • AUC72h：治験薬投与から72 時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積（台形法） • Cmax：最高血漿中濃度 • Tmax：最高血漿中濃度到達時間 • t1/2：半減期 • AUC72h及びCmax の個体内変動 2. 安全性 臨床検査，有害事象モニタリング，バイタルサイン及び診察・理学的検査 有害事象は以下の基準で取り扱った． (1) 有害事象 1) 有害事象の定義： 治験期間中に生じた，又は重症度の増した以下の事象を有害事象とした． a. 治験との関連性の有無に関わらず，治験期間中に生じた症状及び身体徴候 b. 臨床検査値異常変動 c. 診察の異常所見 2) 症状及び身体的徴候の重症度の定義： a. Mild（軽度）：日常の活動を全く妨げない b. Moderate（中等度）：日常の活動をある程度妨げる c. Severe（高度）：日常の活動が困難である 3) 治験薬との関連性判定： None（関連なし） Uncertain（たぶん関連あり） Probable（関連あり） 被験薬との因果関係が「Uncertain（たぶん関連あり）」又は「Probable（関連あ り）」のいずれかに該当したものを「被験薬との関連性が否定できない有害事象（副 作用）」と定義した． 治験薬との関連性 関連なし たぶん関連あり 関連あり 治験薬との関連性が否定できない有害事象または臨床検査値異常変動を副 作用として集計した．
2.7.6.5 生物学的同等性試験（外国，海外 P-Ⅱ及び海外 P-Ⅲカプセル）
［018］3/7
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.2-3 (審査当局使用欄) (2) 臨床検査値の異常変動 臨床検査値異常変動については，有害事象に含めて集計した． 統 計 手 法 処方A と処方 B の生物学的同等性について，最小二乗平均の（処方 B／処方 A）比 の90%信頼区間（CI）により評価した．対数変換値の AUC72h及びCmax の平均値の差（処方B－処方 A）を算出し，累乗することにより幾何平均値の比の 90%CI を算 出した．
AUC72h及びCmax の比の 90%CI が 80～125%の範囲内にあるとき，処方 A と処方 B
は生物学的に同等であると判定することとした． 症例の取り扱い (1) 有効性解析対象例： 治験実施計画書を遵守し，試験を完了し100%治験薬投与を受け濃度－時間曲線 が正確に得られる程度に血液検体を得られた症例を対象とした． (2) 安全性解析対象例： 少なくとも1 回治験薬を服用した症例を対象とした． 報 告 書 の 日 付 19 年 月 日
