4) 臨床検査値
2.7.6.5 生物学的同等性試験（外国，海外 P-Ⅱ及び海外 P-Ⅲカプセル）
［018］1/7
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス
有効成分名：セレコキシブ（SC-58635）
各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.2-3
(審査当局使用欄)
治験の標題：健常成人に2種のSC-58635カプセル剤を単回投与後のバイオアベイラビリティの比較，
IND #48,395
治験識別番号：N49- -02-018 治験責任医師名：
治 験 実 施 施 設：
公表文献：未公表
治験期間：19 年 月 日～19 年 月 日 開発のフェーズ：臨床薬理試験 目 的
主要目的：2種のSC-58635カプセルの単回投与時のバイオアベイラビリティを比較 するとともに，安全性，忍容性を評価すること．
副次的目的：2種のカプセルにおいてSC-58635の薬物動態パラメータの個体内変動 を評価すること．
試験デザイン 非盲検，無作為化，4期，2治療，繰り返しデザイン試験 被 験 者 数
(計画時及び 解 析 時 )
計画時：24例
解析時： 24例（男性被験者20例，20～51歳，女性被験者4例，25～48歳）
一部の薬物動態解析で23例
診断及び主な 組み入れ基準
下記の選択基準を満たし，除外基準に抵触しない健常成人を対象とした．
【選択基準】
（1） 18～55歳の健常成人．
（2） 妊娠可能な女性被験者においては，本人から文書同意を取得し，最終月経から 治験参加期間中を通して適切な避妊法を用いること，授乳中でないこと，最初 の治験薬投与24時間以内の血清妊娠テストが陰性であること．
（3） 体重＞50 kg，Metropolitan Life Insurance Height and Weight Chartによる標準体重 の±20%以内．
（4） 観察期において病歴，身体的検査，及び臨床検査値から治験担当医師が健常で あると判した者．
（5） 観察期におけるHBs抗原テストが陰性であった者．
（6） 観察期における薬物スクリーンで陰性であった者．
（7） 本治験への参加前に文書同意の得られた者．
【除外基準】
（1） 病状，健康状態又は臨床検査値異常などの既往又は既往歴があり，治験担当医 師が治験薬の吸収，代謝又は排泄に影響を及ぼす可能性があると判断した者．
（2） 特にCOX阻害薬，スルフォンアミドに対するアレルギー反応又は薬物過敏症 の既往歴を有する者．
（3） 治験参加前3年以内に薬物乱用，薬物中毒又はアルコール中毒の既往歴のある 者．
（4） 治験参加前2週間以内に喫煙歴又は，たばこ製品の使用歴を有する者．
（5） 治験開始 48 時間前から治験期間中アルコール，カフェインを摂取しないこと が不可能である者．
（6） 観察期中に他の薬剤を服用している又は治験中に他の薬剤を服用する予定が ある者．
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス
有効成分名：セレコキシブ（SC-58635）
各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.2-3
(審査当局使用欄)
被験薬，用量 及び投与方法，
ロ ッ ト 番 号
SC-58635 200 mgカプセル剤の処方A（包装ロット番号RCT10161）又は処方B（包 装ロット番号 RCT10163）は，旧米国サール社が提供した．いずれの治験薬も，約 180 mLの室温の水と共に投与された．
被験者を無作為化し，2群のいずれかに割り付けた．被験者全例に，SC-58635 200 mgを処方A（第Ⅱ相試験使用カプセル）又は処方B（第Ⅲ相試験使用カプセル）と して投与した．系列Ⅰの被験者には，時期1及び4に処方Aを，時期2及び3にお いて処方Bを投与した．系列Ⅱの被験者には，時期1及び4において処方Bを，時 期2及び3において処方Aを投与した．
治験実施計画書で規定さ
れた治験薬投与期間 観察期間（22日以内）被験薬投与期間（4日間）休薬期間（各6日間）
前 治 療 薬 ・
併 用 薬 規 定 （組み入れ基準の項に記載した）
評 価 基 準
1. 有効性
薬物動態パラメータ
• AUC72h：治験薬投与から72時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積（台形法）
• Cmax：最高血漿中濃度
• Tmax：最高血漿中濃度到達時間
• t1/2：半減期
• AUC72h及びCmaxの個体内変動 2. 安全性
臨床検査，有害事象モニタリング，バイタルサイン及び診察・理学的検査 有害事象は以下の基準で取り扱った．
(1) 有害事象
1) 有害事象の定義：
治験期間中に生じた，又は重症度の増した以下の事象を有害事象とした．
a. 治験との関連性の有無に関わらず，治験期間中に生じた症状及び身体徴候 b. 臨床検査値異常変動
c. 診察の異常所見
2) 症状及び身体的徴候の重症度の定義：
a. Mild（軽度）：日常の活動を全く妨げない
b. Moderate（中等度）：日常の活動をある程度妨げる c. Severe（高度）：日常の活動が困難である
3) 治験薬との関連性判定：
None（関連なし）
Uncertain（たぶん関連あり）
Probable（関連あり）
被験薬との因果関係が「Uncertain（たぶん関連あり）」又は「Probable（関連あ り）」のいずれかに該当したものを「被験薬との関連性が否定できない有害事象（副 作用）」と定義した．
治験薬との関連性
関連なし たぶん関連あり 関連あり
治験薬との関連性が否定できない有害事象または臨床検査値異常変動を副 作用として集計した．
2.7.6.5 生物学的同等性試験（外国，海外 P-Ⅱ及び海外 P-Ⅲカプセル）
［018］3/7
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス
有効成分名：セレコキシブ（SC-58635）
各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.2-3
(審査当局使用欄)
(2) 臨床検査値の異常変動
臨床検査値異常変動については，有害事象に含めて集計した．
統 計 手 法
処方Aと処方Bの生物学的同等性について，最小二乗平均の（処方B／処方A）比 の90%信頼区間（CI）により評価した．対数変換値のAUC72h及びCmaxの平均値の 差（処方B－処方A）を算出し，累乗することにより幾何平均値の比の90%CIを算 出した．
AUC72h及びCmaxの比の90%CIが80～125%の範囲内にあるとき，処方Aと処方B は生物学的に同等であると判定することとした．
症例の取り扱い
(1) 有効性解析対象例：
治験実施計画書を遵守し，試験を完了し100%治験薬投与を受け濃度－時間曲線 が正確に得られる程度に血液検体を得られた症例を対象とした．
(2) 安全性解析対象例：
少なくとも1回治験薬を服用した症例を対象とした．
報 告 書 の 日 付 19 年 月 日
（１） 症例の内訳
本治験において組み入れられた症例数は24例であった．用法順Ⅰに割り付けられた１例が第 3期の投与後（第16日）に同意撤回のため治験を中止した．
被験者は以下の2用法順のいずれかに割り付けられた（各12例）．
用法順 時期
1 2 3 4
Ⅰ A B B A
Ⅱ B A A B
A) SC-58635 200 mg処方A（第Ⅱ相試験使用カプセル）
B) SC-58635 200 mg処方B（第Ⅲ相試験使用カプセル）
（２） 有効性の結果
SC-58635の生物学的同等性に関する結果を以下に示す．
SC-58635薬物動態パラメータ
治療群平均 SC-58635
PKパラメータ 処方A 処方B 比：B/A 比の90%信頼区間 AUC72h (ng·hr /mL) 8469.6 9073.1 107.1% 103.0% - 111.4%
Cmax (ng/mL) 549.9 610.8 111.1% 100.4% - 122.9%
処方A = SC-58635 200 mg（第Ⅱ相試験使用カプセル）
処方B = SC-58635 200 mg（第Ⅲ相試験使用カプセル）
注：ANOVAから求めた対数変換値の幾何最小2乗平均
処方Aに対する個体内分散（AUC72h及びCmax）は，それぞれ551121.83及び32001.55であっ た． 処方Bに対する個体内分散（AUC72h及びCmax）は，それぞれ1635733.64及び44914.49 であった．個体間の変動及び個体内の変動に関連した各処方の変動を分析するために，さらな る解析を実施した．処方A 及び処方Bに対する個体内及び個体間の変動を%CVとして以下に 示した．
個体内及び個体間変動（%CV）
処方A 処方B lnAUC72h
個体内変動（%CV） 10.02% 12.96%
個体間変動（%CV） 33.5% 26.9%
lnCmax
個体内変動（%CV） 29.97% 32.33%
個体間変動（%CV） 32.58% 26.54%
処方A = SC-58635 200 mg（第Ⅱ相試験使用カプセル）
処方B = SC-58635 200 mg（第Ⅲ相試験使用カプセル）
注：対数変換データに関するANOVAにおいて，SAS PROC VARCOMPのREMLオプションを用いた．
2.7.6.5 生物学的同等性試験（外国，海外 P-Ⅱ及び海外 P-Ⅲカプセル）
［018］5/7
（３） 安全性の結果
1)有害事象
被験者11例に計33件の有害事象が報告された．8件（24%）がSC-58635の処方A投与群で報告 され，25件（76%）がSC-58635の処方B投与群で報告された．有害事象の発現頻度は処方A投 与群よりも処方B投与群で高かったが，これら有害事象の程度は大部分が軽度であり，治験薬と の関連性はたぶん関連ありと判断された．両カプセル剤の有効成分は同一であり，また AUC72h 及び Cmax には有意差が認められないことから，有害事象の発現頻度の差は臨床的に有意なもの ではないと考えられた．
有害事象一覧 投与群 処方A（SC-58635 200 mg
第Ⅱ相試験使用カプセル）
処方Ｂ（SC-58635 200 mg 第Ⅲ相試験使用カプセル）
WHO ART器官別大分類 基本語
すべての 有害事象
関連性が否定で きない有害事象
すべての 有害事象
関連性が否定で きない有害事象
安全性解析対象例数 24 例 24 例
全事象 3(12.5%)[8] 3(12.5%)[6] 9(37.5%)[25] 8(33.3%)[22]
自律神経系障害 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1]
高血圧 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1]
一般的全身障害 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 0 0 背（部）痛 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 0 0 中枢・末梢神経系障害 3(12.5%)[4] 3(12.5%)[4] 1(4.2%)[4] 1(4.2%)[4]
めまい 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1]
頭痛 3(12.5%)[4] 3(12.5%)[4] 1(4.2%)[3] 1(4.2%)[3]
消化管障害 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 5(20.8%)[6] 5(20.8%)[6]
腹痛 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1]
便秘 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1]
鼓腸放屁 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1]
嘔気 0 0 2(8.3%)[2] 2(8.3%)[2]
舌潰瘍形成 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1]
代謝・栄養障害 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1]
糖尿 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1]
筋・骨格系障害 0 0 3(12.5%)[3] 2(8.3%)[2]
関節痛 0 0 1(4.2%)[1] 0
関節症 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1]
筋（肉）痛 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1]
精神障害 0 0 1(4.2%)[2] 1(4.2%)[2]
不安 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1]
不眠（症） 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1]
呼吸器系障害 2(8.3%)[2] 0 1(4.2%)[3] 1(4.2%)[3]
咳 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1]
咽頭炎 1(4.2%)[1] 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1]
鼻炎 1(4.2%)[1] 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1]
皮膚・皮膚付属器障害 0 0 2(8.3%)[2] 2(8.3%)[2]
せつ（腫）症 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1]
光線過敏症反応 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1]
視覚障害 0 0 3(12.5%)[3] 1(4.2%)[1]
結膜炎 0 0 1(4.2%)[1] 0
眼の異常 0 0 2(8.3%)[2] 1(4.2%)[1]
発現例数(発現率)[発現件数] 治験担当医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした．
有害事象の発現件数の集計は，総括報告書では実施していない．