Journal Club 術中のlow tidal volume ventilationは術後呼吸器合併症を減少させるか︖

(1)

Journal Club

術中の low tidal volume ventilation は術後呼吸器合併症を減少させるか︖

ランダム化⽐較試験

2020/12/15

東京⼥⼦医科⼤学病院集中治療科滑川元希

Supervisor: 出井真史 ¹

(2)

本⽇の論⽂

(3)

術後肺合併症

• ⼿術を受けた患者のうち 5-33% で術後肺合併症が⽣じている。

• 術後肺合併症を起こした患者では 30 ⽇死亡率が 20% にも昇るという報告もある。

JAMA Surg. 2017 Feb 1;152(2):157-166.

Eur J Anaesthesiol. 2017 Aug;34(8):492-507.

Anesthesiology. 2010 Dec;113(6):1338-50.

(4)

従来の⼈⼯呼吸設定の問題点

• 低酸素⾎症と無気肺を防ぐため、従来⼤きな 1 回換気量での

⼈⼯呼吸が⾏われてきた。

• ⼤きな 1 回換気量、⾼い driving pressure は術後肺合併症を増加させる懸念がもたれてきた。

N Engl J Med . 1963 Nov 7;269:991-6.

(5)

Overdistention Alveolar rupture

Air leaks

High shear forces

N Engl J Med. 2013 Nov 28;369(22):2126-36.⁵

(6)

肺保護換気従来の換気 Tidal Volume 6 ml/kg PBW 12 ml/kg PBW Plateau Pressure < 30 cmH₂O < 50 cmH₂O

ARDS で肺保護換気は予後改善し得る

術中の⼈⼯呼吸ではどうなのか︖

(7)

周術期肺保護換気とバイオマーカー

• ⼈⼯⼼肺後の術中肺保護換気（ TV 8 ml/kg, PEEP 10 cmH

₂

O vs TV 10-12ml/kg, PEEP 2-3cmH

₂

O ）で換気再開後 6 時間後時点での気管

⽀肺胞洗浄液中の IL-6, IL-8 濃度が低かった。

J Thorac Cardiovasc Surg . 2005 Aug;130(2):378-83.

• ⼈⼯⼼肺後の術後 ICU での低 1 回換気量での換気（ TV 6ml/kg vs TV

12ml/kg) では、⼈⼯呼吸後 6 時間後時点での気管⽀肺胞洗浄液中

の TNF-α 濃度が低かった。

Intensive Care Med . 2005 Oct;31(10):1379-87.

臨床的に予後を変えるのか︖

(8)

術中肺保護換気は合併症を減らすか︖

IMPROVE trial

(9)

IMPROVE trial

P

2 時間以上の開腹⼿術を受ける 40 歳以上の成⼈で、肺合併症のリスクが⾼い⼈

（ preoperative risk index for pulmonary complications > 2 ） I 肺保護換気 (low tidal volume, high PEEP, periodic RM)

C 従来の換気 (high tidal volume, low PEEP, no RM) O 術後 7 ⽇⽬までの合併症発⽣率

フランスの7つの⼤学病院での多施設ランダム化⽐較試験

RM: Recruitment Maneuver

(10)

(11)

換気戦略

肺保護換気従来の換気

Tidal Volume 6-8 ml/kg PBW 10-12 ml/kg PBW

PEEP 6-8 cmH ₂ O 0 cmH ₂ O

Recruitment

Maneuver Periodic None

リクルートメント⼿技は気管挿管後 30 分毎に繰り返した。

(12)

Primary Outcome

術後 7 ⽇⽬までの合併症発⽣率（複合アウトカム）

• 肺炎

• 急性呼吸不全に対する⼈⼯呼吸

（ invasive or noninvasive ）

• 敗⾎症、重症敗⾎症、敗⾎症性ショック

• 死亡

(13)

肺保護換気群で術後合併症が少なかった

(14)

呼吸器合併症が減少

(15)

肺保護換気のどの要素が重要なのか︖

肺保護換気従来の換気

Tidal Volume 6-8 ml/kg PBW 10-12 ml/kg PBW

PEEP 6-8 cmH ₂ O 0 cmH ₂ O

Recruitment

Maneuver Periodic None

(16)

肺保護換気のどの要素が重要なのか︖

肺保護換気従来の換気

Tidal Volume 6-8 ml/kg PBW 10-12 ml/kg PBW PEEP 6-8 cmH ₂ O 0 cmH ₂ O

Recruitment

Maneuver Periodic None

(17)

⼤規模 RCT が 2 つ発表されている

PROVHILO trial

PROBESE trial

JAMA. 2019 Jun 18;321(23):2292-2305.

Lancet. 2014 Aug 9;384(9942):495-503.

17

(18)

PROVHILO trial

P 18 歳以上の開腹⼿術を受ける ARISCAT score が intermediate or high risk の患者

I PEEP 12 cmH

₂

O, リクルートメント⼿技あり

C PEEP 2 cmH

₂

O 以下 , リクルートメント⼿技なし O 術後 5 ⽇以内の呼吸器合併症発⽣率

リクルートメント⼿技︓導⼊後、⼈⼯呼吸器から外した後、抜管前 Tidal volume: 8ml/kg PBW

呼吸器合併症︓低酸素⾎症、気管⽀攣縮、肺炎、肺の浸潤影、誤嚥性肺臓炎、ARDS 無気肺、胸⽔、⼼不全による肺うっ⾎、気胸

ヨーロッパ、北⽶、南アメリカの30施設での多施設ランダム化⽐較試験

(19)

(20)

PROBESE trial

P 2 時間以上の開腹・腹腔鏡⼿術を受ける BMI が 35 以上で ARISCAT score が intermediate or high risk の 18 歳以上の患者 I PEEP 12 cmH

₂

O, リクルートメント⼿技あり

C PEEP 4 cmH

₂

O, リクルートメント⼿技なし O 術後 5 ⽇以内の呼吸器合併症発⽣率

リクルートメント⼿技︓挿管後、毎時間ごと、⼈⼯呼吸器から外した後、⼿術終了前 Tidal volume: 7ml/kg PBW

呼吸器合併症︓呼吸不全、ARDS、気管⽀攣縮、新規の肺の浸潤影、肺炎、

誤嚥性肺臓炎、胸⽔、無気肺、⼼不全による肺うっ⾎、気胸

ヨーロッパ主体の77施設、23か国での多施設ランダム化⽐較試験

(21)

(22)

肺保護換気のどの要素が重要なのか︖

肺保護換気従来の換気

Tidal Volume 6-8 ml/kg PBW 10-12 ml/kg PBW PEEP 6-8 cmH ₂ O 0 cmH ₂ O

Recruitment

Maneuver Periodic None

(23)

IMPROVE trial の対照群は実臨床に則さない

PEEP 0 cmH

₂

O という換気設定は実臨床ではあまり⾏われない

• 引⽤⽂献では約40%がPEEP 0 cmH₂Oという結果

実臨床のように PEEP が付加された状況では low tidal volume

ventilation がどこまで有効なのか不明である。

BMC Anesthesiol. 2014 Oct 1;14:85.

N Engl J Med. 2013 Nov 7;369(19):1861.

(24)

Clinical Question

PEEP 付加下の術中⼈⼯呼吸において Low tidal volume ventilation は

Conventional ventilation と⽐して

術後肺合併症を減少させるのか︖

(25)

この問いに答える RCT はないのか︖

Tidal Volume PEEP RM Kuzkov VV et al. 6ml/kg vs 10ml/kg 4cmH

₂

O No Treschan TA et al. 6ml/kg vs 12ml/kg 5cmH

₂

O No Fernandez-

Bustamante A et al. 6ml/kg vs 10ml/kg 5cmH

₂

O No サンプルサイズは 30-100 ⼈で⼩規模

呼吸器合併症発⽣率は secondary outcome 合併症発⽣率に有意差は出なかった

Br J Anaesth. 2020 Mar;124(3):324-335.

RM: Recruitment Maneuver

25

(26)

本⽇の論⽂

(27)

Clinical Question

PEEP (5 cmH

₂

O) 付加下の術中⼈⼯呼吸において、

Low tidal volume ventilation （ 6ml/kg PBW ）は

Conventional ventilation （ 10ml/kg PBW ）と⽐して

術後肺合併症を減少させるのか︖

(28)

PICO

P ² ^{時間以上の} major surgery を受ける 40 歳以上の患者

I Tidal Volume 6ml/kg PBW の換気

C Tidal Volume 10ml/kg PBW の換気

O 術後 7 ⽇以内の呼吸器合併症発⽣率

(29)

Methods

(30)

研究デザイン

• 単施設評価者盲検化ランダム化⽐較試験

• オーストラリアのメルボルンの 3 次病院 (Austin Hospital)

• ⿇酔科医は 140 名︕︕

(31)

Inclusion/Exclusion criteria

Inclusion criteria

• 40 歳より⾼齢

• ⼿術時間が 2 時間以上⾒込まれている major surgery を受ける

• 動脈ラインをルーチンケアで留置する

Exclusion criteria

• 妊婦

• ⼼臓 / 胸部 / 頭蓋内の脳神経外科⼿術

• すでに⼀度試験に組み込まれたことがある

(32)

Intervention （換気設定）

Low tidal volume ventilation → 6 ml/kg PBW Conventional ventilation → 10ml/kg PBW

いずれの群も PEEP 5 cmH

₂

O で固定リクルートメント⼿技は⾏わない

Predicted body weight (PBW)

男性＝50 + 0.91 × (height [cm] – 152.4)

⼥性＝45.5 + 0.91 × (height [cm] – 152.4)

(33)

担当⿇酔科医の裁量で調整可能なもの

• F

_I

O

₂

• 呼吸数

• ⿇酔⽅法（全⾝⿇酔＋神経幹⿇酔や神経ブロック）

• 輸液

• ⾎管作動薬

• 鎮痛プラン

• 予防的な抗⽣剤 / 制吐薬

(34)

⾎液ガス分析と胸部単純X線写真

⾎液ガス分析

1. プロトコール換気後、少なくとも 15 分経ったのちに初回検査 2. ⿇酔覚醒もしくは抜管準備から少なくとも 15 分前に 2 回⽬検査 3. PACU に⼊室してから約 15 分後に 3 回⽬検査

胸部単純 X 線写真

アテンディングが臨床上必要と判断した場合に撮影

(35)

Primary Outcome

術後 7 ⽇以内の肺合併症（複合アウトカム）

• 肺炎

• 気管⽀攣縮

• 無気肺

• 肺うっ⾎

• 呼吸不全

• 胸⽔

• 気胸

• 予定外の⼈⼯呼吸 /CPAP/ ⾮侵襲的もしくは侵襲的換気

無気肺/胸⽔/気胸は胸部単純X線写真を⽤いて盲検化された判定者が診断した。

(36)

(37)

Secondary Outcome

1. ⼊院中の術後肺合併症発⽣率 2. 肺塞栓症の発⽣率

3. ARDS の発⽣率 4. SIRS の発⽣率

5. 敗⾎症の発⽣率 6. AKI の発⽣率

7. 創感染の発⽣率 (superficial and deep)

8. 術中の⾎管作動薬の使⽤率 9. 予定外の ICU ⼊室率

10. Rapid response call の発⽣率 11. ICU ⼊室期間

12. ⼊院期間

13. ⼊院中死亡率

(38)

サンプルサイズの決定

• Conventional ventilation における術後肺合併症の発⽣率を過去の研究結果から 10.8% と推定した。

• Dropout rate を 3% と仮定。両側検定 P 値 0.05 以下を統計学的有意として、 Primary outcome で 3.4% 絶対リスク減少を 80% の検出⼒

で検証するために 1240 名を要すると算出した。

• 臨床のプラクティスに変化を⽣じるには術後肺合併症の相対リ

スクで 30% の減少（＝ 3.4% 絶対リスク減少）が必要と判断した。

(39)

サブグループ解析

1. 腹部⼿術 vs ⾮腹部⼿術 2. 開腹 vs 腹腔鏡

3.BMI が 35 より⼤きい vs 35 以下

4.ARISCAT score ≥26 vs ARISCAT score <26

(40)

ARISCAT score

(41)

Results

(42)

67012 名

⼿術患者

除外 65776 名

除外基準を満たした 60667 名同意得られなかった 4263 名

⿇酔科医が拒否した 846 名

1236名ランダム化 627名 Low Tidal Ventilation

614名 low tidal ventilationを受けた 7名⿇酔科医が患者を撤回

5名⼿術キャンセル 1名重複ランダム化

609名 Conventional Ventilation

592名 conventional ventilationを受けた 10名⿇酔科医が患者を撤回

6名⼿術キャンセル 1名重複ランダム化

614名がPrimary outcomeの解析へ 609名がPrimary outcomeの解析へ

(43)

BMI は平均 29 と⽐較的⾼い

ARISCAT score は 26 点以上が約 6 割程度

(44)

肥満患者が 1/3 を占める

Current smoker は 16-18% 程度

喘息、 COPD 患者はそれぞれ 10% 程度

(45)

⼿術種類

腹部⼿術が約半数 , そのうち開腹と腹腔鏡は半々次いで多いのが脊椎⼿術で 20%

緊急⼿術は 3-5 ％程度

⁴⁵

(46)

術中データ（換気設定１）

おおむねプロトコール通りに換気されている。

(47)

Protocol violation

プロトコール違反は 1236 名中 75 名（ 6% ）

(48)

術中データ（換気設定２）

Low tidal 群で最⾼吸気圧が低く、呼吸数の設定が多く、

SpO の最低値はわずかに低く (-0.4%) 、 E CO は⾼い (4mmHg)

(49)

導⼊後および閉創前の⾎液ガス分析では

Low tidal 群で PaCO

₂

は⾼く ( 約 5 mmHg) 、 pH は低い (-0.04)

PaO

₂

, P/F ratio は有意差なし。

⁴⁹

(50)

⼿術時間は平均 3.5 時間、区域⿇酔併⽤率は 3 割

(51)

Primary Outcome

両群で術後 7 ⽇間での肺合併症の頻度は変わらず

51

(52)

Primary Outcome で頻度の多い 3 項⽬

胸部単純 X 線写真の実施率

Low tidal volume ventilation 群︓ 281 名 (47.5%) Conventional ventilation 群︓ 276 名 (47.9%)

(difference, −0.45% [95% CI, −6.17% to 5.27%]; P = .88).

無気肺（約 25% ）

室内気でPaO₂ < 60 mmHg, or PaO₂/F_IO₂⽐ < 300 mmHg,

or SpO₂ < 90 % で酸素投与が必要

呼吸不全（約 17% ）

胸⽔（約 11% ）

^胸部単純^X^{線写真で診断}

胸部単純X線写真で診断

(53)

Secondary Outcome

その他アウトカムの頻度も両群で変わらず

(54)

サブグループ解析も有意差なし

⼿術タイプや BMI 、 ARISCAT score でのリスク別

(55)

Discussion

(56)

既存の研究との⽐較

• 前述の PROVHILO trial と PROBESE trial のランダム化⽐較試験では

high PEEP, リクルートメント⼿技による合併症減少効果は得られ

ず、むしろ循環動態への影響が出ていた。

• 循環動態への影響と圧外傷への懸念から本研究ではリクルートメント⼿技を取り⼊れなかった。

• PEEP に関しては実臨床で⼀般的に⾏われている圧とした。

(57)

本研究の優れた点

• Low tidal volume ventilation の有効性を検討した初の RCT

• 術中 / 術早期の⾎液ガス分析を⾏ってガス交換や酸塩基平衡などへの影響も検討した

• アウトカム評価者は盲検化

• フォローアップできなかった患者はいない

• プロトコール違反は少ない

• 置換ブロック法を⽤いてselection biasを⽣じにくくした

• 2 時間以上の⼿術患者に限定し、介⼊の効果を⽣じやすくした

• 様々な⼿術を組み⼊れて結果の⼀般化可能性を上げるようにした

(58)

Limitation

単施設である様々な⼿術を組み込み、⿇酔科医も 140 名介⼊者は盲検化できないアウトカム評価者を盲検化した

⿇酔覚醒・術直後の呼吸

マネジメントが⾮統⼀ガイドラインもなく、これが現実的な⼿法 Primary Outcome が複合ア

ウトカム。各要素を平等に扱っている。

⼤規模試験も同様の⼿法である。

また minor な合併症でも望ましくないアウトカ

ムをもたらしうる。

(59)

Limitation （続き）

2 群間の患者数に若⼲の

差がある。最良と最悪のケースで sensitivity analyses を⾏ったが、結果は変わらなかった。

胸部レントゲンは臨床的に必要と判断された際にのみ撮影されている

胸部レントゲンに基づく結果は過⼩評価されている可能性がある。

しかし、これは両群ともに同じである。

想定した３０％の相対リ

スク減少は妥当か︖ 本研究以外でも⼈⼯呼吸に関する ICU や⼿術室

での研究とも⼀致するものである。

(60)

結論

Major surgery において

PEEP (5cmH

₂

O) 付加下での

Low tidal volume ventilation (6ml/kg PBW) は

Conventional ventilation (10ml/kg PBW) と⽐較して

術後 7 ⽇以内の呼吸器合併症を減少させない。

(61)

私⾒

• ⽐較的健康な患者の⼿術において肺保護換気を数時間ほど⾏っても予後には影響を及ぼさないのかもしれない。

• ARISCAT score が⾼値でも肺⾃体が傷害されているわけではない。

健常肺は 10ml/kg PBW の⼈⼯呼吸を数時間受けてもダメージは

少ないのかもしれない。そして健常な部分が多ければ臨床的な影響が認められないのではないか︖ （データはないが、

10mL/kg PBW でも driving pressure は⾼くなかったのかも）

（ PROBESE trial や PROVHILO trial も … ）

(62)

⾃分の臨床への応⽤

• 平均の BMI が 30 近い患者群で、 PEEP 5 cmH

₂

O であっても low tidal ventilation でも酸素化はほとんど変わらない（ SpO

₂

Journal Club 術中のlow tidal volume ventilationは 術後呼吸器合併症を減少させるか︖

Journal Club

術中の low tidal volume ventilation は 術後呼吸器合併症を減少させるか︖

ランダム化⽐較試験

本⽇の論⽂

術後肺合併症

• ⼿術を受けた患者のうち 5-33% で術後肺合併症が⽣じている。

• 術後肺合併症を起こした患者では 30 ⽇死亡率が 20% にも昇る という報告もある。

従来の⼈⼯呼吸設定の問題点

• 低酸素⾎症と無気肺を防ぐため、従来⼤きな 1 回換気量での

⼈⼯呼吸が⾏われてきた。

• ⼤きな 1 回換気量、⾼い driving pressure は術後肺合併症を増加 させる懸念がもたれてきた。

Overdistention Alveolar rupture

Air leaks

High shear forces

ARDS で肺保護換気は予後改善し得る

術中の⼈⼯呼吸ではどうなのか︖

周術期肺保護換気とバイオマーカー

• ⼈⼯⼼肺後の術中肺保護換気（ TV 8 ml/kg, PEEP 10 cmH

O vs TV 10-12ml/kg, PEEP 2-3cmH

O ）で換気再開後 6 時間後時点での気管

⽀肺胞洗浄液中の IL-6, IL-8 濃度が低かった。

• ⼈⼯⼼肺後の術後 ICU での低 1 回換気量での換気（ TV 6ml/kg vs TV

12ml/kg) では 、⼈⼯呼吸後 6 時間後時点での気管⽀肺胞洗浄液中

の TNF-α 濃度が低かった。

臨床的に予後を変えるのか︖

術中肺保護換気は合併症を減らすか︖

IMPROVE trial

IMPROVE trial

P

2 時間以上の開腹⼿術を受ける 40 歳以上の成⼈で、肺合併 症のリスクが⾼い⼈

（ preoperative risk index for pulmonary complications > 2 ） I 肺保護換気 (low tidal volume, high PEEP, periodic RM)

C 従来の換気 (high tidal volume, low PEEP, no RM) O 術後 7 ⽇⽬までの合併症発⽣率

換気戦略

肺保護換気 従来の換気

Tidal Volume 6-8 ml/kg PBW 10-12 ml/kg PBW

PEEP 6-8 cmH 2 O 0 cmH 2 O

Recruitment

Maneuver Periodic None

リクルートメント⼿技は気管挿管後 30 分毎に繰り返した。

Primary Outcome

術後 7 ⽇⽬までの合併症発⽣率（複合アウトカム）

• 肺炎

• 急性呼吸不全に対する⼈⼯呼吸

（ invasive or noninvasive ）

• 敗⾎症、重症敗⾎症、敗⾎症性ショック

• 死亡

肺保護換気群で術後合併症が少なかった

呼吸器合併症が減少

肺保護換気のどの要素が重要なのか︖

肺保護換気 従来の換気

Tidal Volume 6-8 ml/kg PBW 10-12 ml/kg PBW

PEEP 6-8 cmH 2 O 0 cmH 2 O

Recruitment

Maneuver Periodic None

肺保護換気のどの要素が重要なのか︖

肺保護換気 従来の換気

Tidal Volume 6-8 ml/kg PBW 10-12 ml/kg PBW PEEP 6-8 cmH 2 O 0 cmH 2 O

Recruitment

Maneuver Periodic None

⼤規模 RCT が 2 つ発表されている

PROVHILO trial

PROBESE trial

PROVHILO trial

P 18 歳以上の開腹⼿術を受ける ARISCAT score が intermediate or high risk の患者

I PEEP 12 cmH

O, リクルートメント⼿技あり

C PEEP 2 cmH

O 以下 , リクルートメント⼿技なし O 術後 5 ⽇以内の呼吸器合併症発⽣率

PROBESE trial

P 2 時間以上の開腹・腹腔鏡⼿術を受ける BMI が 35 以上で ARISCAT score が intermediate or high risk の 18 歳以上の患者 I PEEP 12 cmH

O, リクルートメント⼿技あり

C PEEP 4 cmH

O, リクルートメント⼿技なし O 術後 5 ⽇以内の呼吸器合併症発⽣率

肺保護換気のどの要素が重要なのか︖

肺保護換気 従来の換気

Tidal Volume 6-8 ml/kg PBW 10-12 ml/kg PBW PEEP 6-8 cmH 2 O 0 cmH 2 O

Recruitment

Maneuver Periodic None

IMPROVE trial の対照群は実臨床に則さない

Journal Club 術中のlow tidal volume ventilationは術後呼吸器合併症を減少させるか︖

術中の low tidal volume ventilation は術後呼吸器合併症を減少させるか︖

• 術後肺合併症を起こした患者では 30 ⽇死亡率が 20% にも昇るという報告もある。

• ⼤きな 1 回換気量、⾼い driving pressure は術後肺合併症を増加させる懸念がもたれてきた。

12ml/kg) では、⼈⼯呼吸後 6 時間後時点での気管⽀肺胞洗浄液中

2 時間以上の開腹⼿術を受ける 40 歳以上の成⼈で、肺合併症のリスクが⾼い⼈

肺保護換気従来の換気

PEEP 6-8 cmH ₂ O 0 cmH ₂ O

肺保護換気従来の換気

PEEP 6-8 cmH ₂ O 0 cmH ₂ O

肺保護換気従来の換気

Tidal Volume 6-8 ml/kg PBW 10-12 ml/kg PBW PEEP 6-8 cmH ₂ O 0 cmH ₂ O

肺保護換気従来の換気

Tidal Volume 6-8 ml/kg PBW 10-12 ml/kg PBW PEEP 6-8 cmH ₂ O 0 cmH ₂ O

P ² ^{時間以上の} major surgery を受ける 40 歳以上の患者

• 単施設評価者盲検化ランダム化⽐較試験

O で固定リクルートメント⼿技は⾏わない