( 東 女 医 大 誌 第
5
4
巻 第8
号
)
頁 665-677 昭和59年8月病型・治療法・コントロール状態および肥満度別にみた
糖尿病患者における血糖・
I
R
I
・
CPR
並びに
インスリン抗体の動態について
東京女子医科大学 第三内科学教室(主任:平田幸正教授〉 コウ ジ丸 茂
'
匡
( 受 付 昭 和59年5月15日〉Diurnal Variations of Blood Sugar
，
IRI，
CPR and 1251・InsulinBinding Capacity in Diabetics on the Basis of Diabetic Type，
Treatment，
State of Blood SugarControl and Degree of Obesity Kouji MARUMO
Department of Medicine III (Director: Prof. Yukimasa HIRATA) Tokyo Women's Medical Col1ege
To investigate the etiology of
“
Brittle Diabetes" and the difference between obese and nonobese diabetics， we classified diabetics on the basis of type， treatment， state of blood sugar control and degree of obesity， and measured diurnal variations of blood sugar， plasma IRI， CPR， 125I-Insu日nbinding capacity and IRG.1) About insulin treated diabetics
(1) CPR was remarkably higher in Type II diabetics and Stable group than in Type 1 diabetics and Labile group.
(2)
I
t
was recognized almost same tendency about free insulin level， especial1y elevation of insulin level from pre-breakfast to two hours after breakfast was more remarkable in Type II diabetics and Stable group than in Type 1 diabetics and Labile group. Besides it was recognized opposite tendency about blood sugar leve1.(3) About insulin antibody， it was recognized highest level at pre-breakfast and remarkable reduction after breakfast in Type II diabetics and stable group (especially in the latter). And it was recognized inverse correlation between insulin antibody and free insulin level in the stable group.
(4) About plasma glucagon， it was recognized the tendency of inappropriate increase at hyperglycemic stage after every mea.1
2)About non-insulin treated diabetics and normals
(1) In NIDDM， it was recognized higher level of IRI and CPR in obese group than in nonobese group. And about IRI:CPR ratio， it was recognized higher value in nonobese group than in obese group.
(2) In normals
，
it was recognized remarkably lower value of IRI:CPR ratio than NIDDM.In summary， variations of CPR and free insulin participate exceedingly in the stability of control of blood sugar level in insulin treated diabetics， and besides variations of glucagon and 1251 -Insulin binding capacity may also participate in the stability of control of blood sugar leve1. In resepect of NIDDM (especial1y nonobese group)， it is suggested that there is a decrease of hepatic extraction of insulin as compared with normal subjects. -665ー
緒 長期間インスリン治療を続けているにもかかわ らず， コントロールが困難で、たびたび低血糖ある いは高血糖状態をくり返し，良好な血糖コント ロールが得られない，いわゆる不安定型糖尿病躍 患者が数多く存在し，その原因および治療法が以 前から問題となっている1ト引が，現在までのとこ ろ根本的な原因，治療法は見出されていない. ま た ， イ ン ス リ ン 非 依 存 型 糖 尿 病 ( 以 下 NIDDMまたは
I
I
型〉の成因の中で，肥満が最も 重要な因子のーっとして挙げられているが，肥満 を伴なわないNIDDMも数多く存在しており， 1979年 のNIH: NDDGの 分 類 に お い て も ，N onobese NIDDMお よ びObese NIDDMに分 類されている6) そのため，今回不安定型糖尿病の成因と，肥満 が糖代謝およびインスリン分泌能に及ぼす影響並 びに肥満型および非肥満型糖尿病の差異を探るこ とを目的として，長期間にわたってインスリン治 療を続けている糖尿病患者と，食事療法ないしは 経口糖尿病剤で治療されている NIDDMおよび 正常人で，血糖，血葉インスリン(以下IRI)，
C
-peptide immunoreactivity C以下CPR)，インス リン抗体および一部の症例については血奨グルカ ゴン(以下IRG)の日内変動を測定して，その結 果を病型，治療法，血糖コントロール状態および 肥満度に基づいて分類した上で、比較検討を行なっ た 対象および方法 1.対象 当センターに入院中で，最近1カ月以上同ーの 方法で治療を続けている糖尿病患者計7
4
名(I型 20名，I
I
型5
4
名〉および正常人7
名計81名で，I
I
型 は，インスリン治療群19名，経口剤治療群15名お よび食事療法群20名である.2
.
方法 以上の対象について，毎食前，食後2
時間およ び就寝前に計7
回採血を行ない，血糖およびその M値， IRI Cインスリン使用者ではtotal IRIと free IRI)， CPR，インスリン抗体(インスリン使 用者のみ〉および一部の症例については， IRGの -666 日内変動も測定した. また，インスリン治療を行なっているI
型とI
I
型計39名 CTable1)を，早朝空腹時血糖(以下 FBS) 10田の平均値およびStandard deviation CS.D.)に 基 づ き Shimaらの方法叫こ準じて，Labile群， Stable群およびModerate群の3群に
分類したところ，それぞれ8名 7名， 24名とな りCTable2)，各群の内訳は， Labile群はI型が 7名，
I
I
型 が1名， Stable群はすべてI
I
型で， Moderate群はI型が13名，I
I
型が1
1
名であった. 以上の3群について，同様に血糖， IRI Ctotal IRI， free IRI)， CPRおよびインスリン抗体の日 内変動について比較を行ない， Labile群と Stable Table 1 Clinical data of type 1 and type II diabetics (Mean:tSEM) Group Number Age (yrs) W eight index (%) Duration (yrs) Dose of insulin CU / day) Hb-A，
C%) M value (N = 100) S .D.of 10FBS v(amluge/sd Type 1 20 32.8士3.1*' 91.8:t1.9 12. 3:t 1. 2 30.7土1.9' 11.7士0.7 74.4士14.5' 98.9士8.8" Type II 19 58.4:t3.2" 97.4士3.2 16.1士2.6 22.H2.6' 10.7:t0.6 37.0士6.0' 41. 7:t7. 7" 'p<0.05 事 事p<0.01Table 2 Clinical data of labile， stable and moder ate group (Mean:tSEM)
Group Labile Number 8 Age (yrs) 32.3:t3.0" Weight index(%) 89.7:t2.6 Duration (yrs) 9.6:t2.3 Dose of insulin 24.3土1.9 CU/day) Hb.A
，
(%) 11.6:t0.7 M value (N = 100) 107.1:t28.4' S.D. of (mミiugt/dl〉 10 FBS values 139.3:t3.9" Stable 孔10derate 7 24 59.9士5.1" 45. 3:t4. 0 102.3:t6.4 93.7士2.0 21.0土5.4 13.7:tl.3 19.4土3.5 29.2:t2.4 9.7:t1.4 11.5士0.6 23. 3:t4. 8' 48.8:t7.4 13.9士2.4"63.7:t5‘7 'p<0.05 *キp<0.01Table 3 Clinical data of diet treated and sulfnonylurea treated NIDDMCObese and nonobes巴)andnormal CMean士SEM)
NIDDM Group Diet D-Obese D-Nonobese Number 10 10 Age (yrs) 52.7:t1.3 53.8:t3.3 Weight index (%) 128.1:t4.7** 98.7土2.5ホホ Duration (yrs) 6.4士2.0 7.0:t1.9 Hb-Aj (%) 7.9士0.4* 10.3士0.9*
一一一
本p<0.05.D-Obese versus D-Nonobese **pく0.001，D-Obese versus D-Nonobese <>pく0.001，S-Obese versus S-N onobese 群では， IRG についても比較検討を行なった. 最後に，非インスリン使用者35名を，肥満度が 10%以上の者と以下の者とに分類したところ，経 口剤治療群は，肥満度が10%以上の者 CS-Obese) が6名，肥満度10%以下の者 CS-N onobese)が9 名，食事療法群は，肥満度10%以上の者CD-Obese) が10名，肥満度10%以下の者(D-N onobese)が10 名となった CTable3). 以上の各群と正常者(肥満度10%以下) 7名に ついて，血糖， IRIおよびCPRの日内変動を比較 すると共に， IRIの分子量を6000，CPRの分子量 を3000とした場合のIRI:CPR比(モル比〉を算 出して比較検討した. なお，血糖は血清をグルコースオキシダーゼ法 を用いたオートアナライザ一法によって測定し， Sulfonylurea Normal S-Obese S宇Nonobese 6 9 7 62.7:t3.1 57.1土1.4 26.6土1.2 123. 2:t4. 0<> 100.1土2.6<> 10.8:t2.7 l3.2士3.4 12.9:t2.6 9.3:t0.6 9.4:t0.7 例は対象より除外した. なお，著明な肝障害または腎障害を有する者は すべて対象より除外した. 成 績 1.血糖コントロールの指標 多くの基準が提唱されているが，その中でもM
値10)11)は特にすぐれたものとしてしばしば用いら れている.今回の検索において，基準値CN)を100 としたときのM
値とFBSのS.D_との聞に，強い 正の相関を認めたCr=0_589，p<O.01)CFig.1) 2. Type 1とインスリン使用TypeII 血糖の平均値については，測定を行なった全時 点、でI型がI
I
型より高値であり，逆に， free IRI は，早朝空腹時を除く全時点で，I
I
型がI
型より高 200free IRI， total IRI は， Polyethylene glycol CPEG)法7)を用いてそれぞれ抽出した後 2抗体 法によって測定を行ない，インスリン抗体は， PEG法8)により測定した.また， IRIは，インシュ リン"栄研..C栄研化学株式会社・東京)， CPRは， 3150 ω
-•
.
-C
-
ペプチドテストシオノギ(塩野義製薬株式会 社・大阪入 IRGは， グ、ルカゴン・リアキット(ダ イナポット・ラジオアイソトープ研究所・東京〉 をそれぞれ用いて測定を行なった. 糖 尿 病 患 者 の 型 分 類 は ， 1979年 の NIH: NDDG6)並びに1982年の日本糖尿病学会の糖尿病 の診断に関する委員会報告(委員長・小坂樹徳戸 の病型分類に基づいて行ない，型分類が困難な症。
コ 2 1・・ 的100 国 LL'
"
・
~…。
ι・
白 . / 凶 50レ/
v
-
.
-
-
.
.
・ .
.
・ .
・
.
OLー」ー~ーー』 50-.
100 150 M value n=39 '~0.589 Y~0.516X+42.055 p<O.OI 200 250 Fig. 1 Correlation between m value and S_D. of 10 FBS values in 39 insulin treated diabetics -667ーB陥刈sugar
・
-
Typ・
1(20) ，，-，dakh--J
-
-
-
・・.a-ーーー_.d-・ー・--圃
.
.
.
・
Type11 (19) 一_~--.'r Mean土SEM I∞￨。
Total insulin 500 100。
CPR (ng/ol)1
;
2ル /
• Pく0.01 *事Pく0.001 ー___JJ.-____.doーーーー一一ーー晶一ーーー_0-.-____。
(財) Insulin antibodies 40 30 20 Meal Meal。
8 9 10 11 12 13 1 4 1 1 6 7 1 8 3 2 0 21K~4 lime(hou叫Fig.2 Diurnal variations of blood sugar， free insulin， total insulin， CPR and insulin antibodies in type 1 C 0
…
0) and type IIc
e
←e
)
diabetics.Results are expressed as Mean :tSEM.
値を示したが，いずれにおいても有意差はみられ なかった.また，両群聞で目立つ相異点としては，
I
型では，早朝空腹時より朝食後2
時間にかけて の血糖の上昇幅がI
I
型と比べてより大きかった のに対し， free IRIは，逆にI
I
型で同じ時間帯で の上昇が著しく，1
型 で は わ ず か し か み ら れ な かった点である.totalIRIおよびインスリン抗体 については，全体的にI
I
型の方が高値であった が，有意差は認められなかった.CPRについては， 全時点でI
I
型がI
型を大きく上回っており，有意差を認めた (p<O.Olor p<O.OQ1) CFig. 2).
なお，
I
I
型で，早期空腹時におけるインスリン抗体価とインスリン使用量との聞で正の相関を認
めた(r=0
.
4
9
6
，P<O.05) (Fig. 3)，また， 1型で， CPRとfree IRIとの聞で正の相関を認めた
(r=O.221， p<O.Ol)(Fig. 4). しかし， M{直と
インスリン抗体との間では，
1
型，U
型共相闘を認 めなかった. 3.血糖コントロールのLabile群と Stable群 60 n=19 r =0.496 y=0.2X+16.696 p<0.05 50 0 0 4 3 ( A E 4 コ )E 一 コ ω E ち.
.
10.
1百 20 30 40 50 60 画 面 90100 Insulin antibodies(%) Fig. 3 Correlation between insulin antibodies and dose of insulin in insulin treated type IIdiabetics 血糖は，全時点でLabile群がStable群より高 値であり，逆に， free IRIは， Stabe群がLabile ~668~n~ 134 r~0.221 Y~2.548x+10.367 Pく0.01
.
.
•••
•
••
••. ， ••'
s
・
a・
-- -- ・
4 0 ••• ， •••••• 4s
-・ -・ -・ -・
・ ・ ・ ・
・ ・ ・ ・
1 4・ ・ ・ ・ ・
・
a・ ・ ・ ・
1 4・ ・ ・
・ ・
6・ ・ ・ ・ ・ ・
ι oi
L
O B O 5 0 2 1 1 J ( 宅 ¥ コ ミ ) c -一 コ 凶 C-。
E 比 30 25 ιーー』ーー~-ー--' 1.5 2.0 CPR (ng/mi) Correlation between CPR and free insulin in type 1 diabetics 3.0 2.5 1.0 Fig.4 (司/dJ 400 300 200*
P<0.05 100。
(μU/ol) 30 20 1回 Mea1 17 18 19 20 21 22 23 24 !;me (hours) Fig. 5 Diurnal variations of blood sugar and fr田 insulin in Labile (0・・0) ，Stabl巴〔・-e)and Moderate ( ム ム )group. Results are expressed as Mean士SEM. Mea1
8
逆の傾向がみられた.totalIRIおよびインスリン 抗体は，全時点でStable群がLabile群より高値 であった.また， CPRについては， Stable群 が Labile群より著しく高値を示し，全時点で有意差 を認めた(p<O.05) (
F
i
g
.
6
)
.
なお， Moderate群では，以上のすべてについて ← 699 群 に 比 し て 高 値 を 示 し た が ， 有 意 差 は み ら れ な かった(
F
i
g
. 5
)
.
また，特に目立った点は， free IRI はすべての群で早朝空腹時が最低で，朝食後 2時間で上昇がみられたが，上昇幅はStable群で 特に大きく， Labile群をかなり上回っていたこと が挙げられる.一方，血糖については，これとは32 (μU/ol) 1 o()ó~ Total insulin
←
-<>Labile (8) 500 o "-ー一司、
-
-r
-
-
-
r
一 寸 ー 一-
i
ーーー-
-
1
-
-
ー1
-
-
-
-
1
酔-Stable (7) bーAModerate(24) Mean土S.E.M (ng/.t)5 ~ CPR*
4 3 *Pく0.05 (%)叶 70~ Insulin antibodies 601 4 3r
-
-
-
+
-
-
ャー
-T-==zf==t==t
M，!al M，!al M"al Fig.6 Diurnal variations of total insulin， CPR and insulin antibodies in Labile(0
…
0)， Stable(
・
-
・
)
and Moderate (ムーム)group. Results are expressed as Mean::!:SEM. (pg/ol) IRG 110 1 ω 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Meal Meal Meal 10 11 T21314-15~18 19 20 o2T 22 23 24 time(hours) Fig. 7 Diurnal variation of IRG in Labile (0…0) and Stable・
(
-e)group.Results are expressed as Mean ::!: SEM
Labile群と Stable群のほぼ中聞の値を示した CFig.
7
)
.
IRG
については，有意差はみられなかったが，Labile群 で 各 食 後
2
時 間 で 増 加 傾 向 を 認 め た-670
なお， Labile群， Stable群 共free
I
R
I
とCPR
100 90 80 70
3
一 ミ言 60 五 501。
コ の 亡 - 40 L q』OJ 30。
.
Labile 門 ~54" ~0.287 ， y~ 5. 774x+7.946， Pく0.05 Stablen~44，，~ O.505， y~ O.19x + 1.349， Pく0.01• •
4 10 11 12 13 14 15 C-peptide (ng/mi) Fig.8 Correlation between CPR and free insulin in Labile(0) and Stable(・〕 group 100 90 80 0 0 0 0 7 6 5 4 ( 主 ¥ コ ミ )E 一 コ 凶 EωE 比 n=49 ，~ -0.278 Y~-0.575X 十 43.161 P< O.05.
.
.
30・ .
・
，
.
.
.
‘
、
.
.
.
，
:
.
.
• •
，
、
・
..
‘
・
20 10 10 20 30 40 50 60 70 8U 90 100 lnsulin antibodies(%) Fig.9 Correlation between insulin antibodies and free insulin in stable group 0.05， Stable群 :r=0.505， p<O.Ol)CFig. 8)， Stable群では，インスリン抗体と freeI
R
I
との間 で負の相関(r=-0.278，p<0.05)を認めたのに 対し(Fig.9)， Labile群では相関はみられなかっ た.4
.
非インスリン使用者 1)食事療法群(肥満群と非肥満群) 血糖は，測定を行なった全時点で、Nonobeseが Obeseより高値であり，昼食後 2時間，夕食前， 夕食後2
時間および就寝前で有意差がみられた(p<0，05orp<0，01)
.IRI
は，全体としてObeseがNonobeseより高値であり，夕食前で有意差が みられた(p<0.05).
CPR
については，全時点で Obeseが Nonobeseより高値を示し，各食前およ び夕食後2時間で有意差がみられた (p<0.05 or p<O.Ol).I
R
I
:
CPR
比については，全体的に Nonobeseが Obeseより高値であったが，有意差 はみられなかった また，正常者と比較したところ，血糖について は全時点で正常者は他の群より低値であり，I
R
I
は全体的に低値であったが，顕著な差はみられな かった.また，CPR
については，殆んど差は認め なかった.I
R
I
:
CPR
比については，正常者で夜間 を 除 い て 他 の 群 よ り 著 明 な 低 値 を 示 し た CFig. 10). なお，正常者でI
R
I
とCPR
との間で正の相闘 を認め(rニ0.445，p<O.Ol)CFig. 11)，食事療法 群においても同様に， Obese， N onobese共I
R
I
とCPR
との聞で正の相関を認めた (D-Obese:r = 0.351，
D-Nonobese: r二o
.422) (Fig. 12). 2) 経口剤治療群(肥満群と非肥満群) 血糖は，全時点でNonobeseが Obeseより高値 で，夕食後2
時間と就寝前で有意差を認めた(p< -671(mg/dl)l Blood sugar o~~-o D-Obese 叩 200f
ー 忌 〆
¥¥vi?
とに
r ( 1 0 100トL
寸ーェニエ弓説記+---二日:なま
d0 -Nonobese(
μ
U
1
1
冠 三 人 人
T 20ト / ご'，1
//
'
¥
¥
キノグ ¥社 ，グ3・ー三、Jシトミ:::，.. ・4γ，
¥
。
、
005 between D-Obese and 0 -Nonob 'pく且05between D-Obese and D-Nonobese21jd
司
五
長
当
-
-
-
;
-
-
-
-
，
(
n
v
?
i
L
里 丘。:民三七 針
4 2 1 2 9 ] ) 晴一 r E 7 IM
-肌 ﹂ L n 一 ( ﹂ e -m L 4 1 ↑ 1 T a 一 E 2 -1 M一
﹂ O 一 -a -E 8 M一
7 Fig. 10 Diurnal variations of blood sugar， IRI， CPR and IRI : CPR ratio in diet treated obese CO ・・0)， Nonobese Ce-e) NIDDM and Normal 〔企一企).Results are expressed as Mean士SEM
0
.
0
5
orp<O.0
1)，I
R
I
については，殆んど差がみ られなかった，CPR
は ， 全 時 点 でObeseが Nonobeseより高値を示し，昼食後2時間で有意 差を認めた(p<0.05)
，I
R
I
:
CPR
比については， 全体的にNonobeseがObeseより高値であり，昼 食前と昼食後2
時間でそれぞれ有意差を認めた(P
<
0
.
0
5
)
(
F
i
g
.
1
3
)
， 6 5 4 2 E ¥ 一 国 C ) g a υ 5 4 3 ( 一 E ¥ 国 C ) E a u n=48 ， ~0.445 y~0.068X+ 1. 841 Pく0.01 〆 〆 /.
4‘.
a a a -企 全 . 2 ・ 全 企企 •. 企 -a a ・ -aa
-10 20 30 40 50 1RI (μU/ml) Fig， 11 Correlation between IRI and CPR in nor mal 3)食事療法群と経口剤治療群 血糖は，全時点で食事療法群が経口剤治療群よ りも低値で，朝食後および夕食後2
時間と昼食前 および就寝前で、有意差を認めた(p<0.05o
r
p<
0
.
0
1)，しかし，I
R
I
とCPR
に関しては，両群聞で 殆んど差がみられなかった，I
R
I
:
CPR
比につい ては，昼食前を除く全時点で経口剤治療群が食事 療法群より高値を示した(
F
i
g
.1
4
)
，4
)
肥満群(食事療法群+経口剤治療群)と非肥 満群(食事療法群+経口剤治療群)と正常群 血糖は，全時点で非肥満群，肥満群，正常群の 順に高値を示し，それぞれの間で著明な差がみら れた(p<0.05o
r
p<O.Ol
入
I
R
I
については，肥 満群でやや高い傾向がみられた他は，ぱらつきが 大きくはっきりした差はみられなかった，CPR
0: D-Obese n~68 ， ~0.351 y~0.046X+2.037・
D-Nonobese n ~70 ， ~0.422 y ~0.045X+4.141 。 。 。 。 。。 20 30 IRI (μU/ml)Fig. 12 Correlation between IRI and CPR in diet treated Obese CO) and Nonobese ce) NIDDM
40 50
-672-0____0 Diet treated白。 8100d sugar -ーーー・Sulfonylureatreated 115) (mg!d!) 200
帥
人
十
100 (凶Im!}1 30トJBl 20/
人
、
γ
ニj ¥
〆
ヘ
L d〆 - ? 10。
(ng/，"I)¥ CPR 7.5← 一一一一ー 2.5〆ト『争，←~~---...，
1R1: CPR ratio 0.3け
x k t
て
て
:
プ
ー
う
γ
0.2 0.1 Me訓ι M苧al Meal 7 8 10 12 14 17 19 21 24 Time (hour) Fig. 13 Diurnal variations of blood sugar， IRI， CPR and IRI : CPR ratio in sulfonylurea treated Obese (0…
0) and Nonobese (.~.) NIDDM. Results are expressed as Mean士SEM. Blood sugar (mg/dl) 200J
一
-
-
-
.
プ
i
勺斗。
暗…一?__---iご.~ごご:三:戸汁-ペど:7:?トト匂、"，句←一一一.S
日 N伽m叩…。曲醐b回e 一l‘~‘守，♂〆‘~2 Mean士SEM • Pく0.05 " Pく0.01 100:
γ
ョ
A v N
日 (ng/m!) 7.5トCPR M~al . . M~al . . M回i 7 8 10 12 14 17 19 21一 一 寸4Time (hour) Fig. 14 Diurnal variations of blood sugar， IRI， CPR and IRI: CPR ratio in diet treated(0…
0) and sulfonylurea treated (・-・) NIDDM. Results are expressed as Mean:tSEM. (mg/dil¥目100旦三ug"!r 判 200r ノ‘、、_i.. "'. 0___0 D-Obese+S-Obese(J創 一./_-~\-.~ー『\柿~--寸・-・ D 陥nobese+S-Nonobesellg!If-'〆， ~.〆 ~-2---~---~-- ‘《一日__---.2....。.可.企 一. N伽肘…同耐i 巾 1 叩凹凹「 会一一一十一一一-.-一→一一一-一一→;一一-.-一一→ M..内土SEM • P<0.05 between D-Obese+S-Obo:os.. and O-Nonob"s"+S-Nonobeso:o P<O.Ol bo:oバw"。
円
Obese+ 5 -Obo:ose IInd 0-Nonobese + 5 -Nonobo:ose (μU/ml) 30:
ン
》
人
。
(ng!mill 7.5卜CPR 2.5 IRI: CPR ratio 0.3 0.2一
-
- J J L J e d句_1 戸 ~_o_一一勺一一---<1-一一一ー一一千 1.--'"'"F-.-!_
ー-唱一一一 / '/1 • Pく0.05betw:ooen D-Nor寸obese，S "NOMbese a同dN町 内.1 盟旦~!al .. P<O.OI岡市ゐD肺 門obeseトs-N.山 川Norm副 7 8 10 12 14 げ 19 21 24 Time (hour) 01 Fig. 15 Diurnal variations of blood sugar， IRI， CPR and IRI: CPR ratio in diet treated and sulfonylurea treated Obese (0…
0)， Nonobese(.~.) NIDDM and Normal (企企).Results are expressed as Mean:tSEM は，非肥満群が他の 2群よりも全時点で最低値を 示したが，有意差はみられず，肥満群と正常群の 闘では殆んど差がみられなかった.
I
R
I
:
CPR
比 については，夜間を除く全時点で非肥満群，肥満 群，正常群の1)虞に高値を示し，朝食後および昼食 後2
時間と昼食前および夕食前において，非肥満 群と正常群との間で有意差を認めた(p<0.05
orp<
0
.
0
1)(
F
i
g
.
1
5
入
以上の結果をまとめると，NIDDM
では，I
R
I
，CPR
共肥満者が非肥満者よりも高い傾向がみら れたが，I
R
I
:
CPR
比に関しては，非肥満者の方が 肥満者に比して高値を示し，治療法別では，経口 剤治療群が食事療法群よりも高い傾向がみられ た.また，正常者ではNIDDM
と比べてI
R
I
:CPR
比が著明に低い傾向を認めた. 考 察 長期間インスリン治療を続けても，血糖の動揺 が激しくコントロールが困難な，いわゆる不安定 型糖尿病患者が日常診療でしばしばみられ，その 原因，治療法が大きな問題となっている1-5) 原因 としては，従来陣B
細胞分担、能の低下ないし消失 67336 が第ーに挙げられており4)5)12)13)その他に，肝およ び末梢組織でのインスリンの代謝2) 外国性イン スリンの吸収分解の問題1
ベ
Somogyi
効果15)16) イ ン ス リ ン 抗 体17)18)， イ ン ス リ ン 措 抗 ホ ル モ ン19)-26) インスリIン受容体機能，インスリン感受 性別7)などが問題となっているが，まだ完全に解明 されるに至ってはいない.今回の検索では，特に 血中インスリンCPR
およびインスリン抗体レベ ルの動態と血糖コントロール状態との関連につい て調べたところ，前に述べた様な結果を得た. まず，血糖については，従来よりI
型では早朝空 腹時の血糖値の上昇(¥，、わゆるDawn
phenome-n
o
n
)
をしばしば認め，また，このような患者では 特に朝食後に最も血糖値が上昇するといわれてい る2829) 今回の結果においてもI
型と1
1
型，またL
a
b
i
l
e
群とS
t
a
b
l
e
群とをそれぞれ比較すると， 最も顕著な相異は，早朝空腹時より朝食後2
時間 にかけての上昇が，1
型およびL
a
b
i
l
e
群では他の 群に比して著明に認められた点で、ある.一方，f
r
e
e
I
R
I
については逆に，1
1
型とS
t
a
b
l
e
群で早朝空腹 時より朝食後2時間にかけての上昇が著明であっ たのに対し，1
型とL
a
b
i
l
e
群では上昇がわずかし かみられなかった.また，CPR
についても，f
r
e
e
I
R
I
とほぼ同様の傾向が認められた.従って，1
型 または特にコントロールが不良な糖尿病患者に対 しては，朝食後の血中f
r
e
eI
R
I
レベルを高めるた めに，朝食前のインスリン注射を早めに施行する こともひとつの有効な方法28)と思われる.また，IRG
についてL
a
b
i
l
e
群とS
t
a
b
l
e
群との間で比較 したところ，前者において毎食後血糖の上昇時にIRG
の増加を認めたが，他の報告4)23)でも，不安定 型糖尿病患者ではグルカゴンの不適当な分泌がみ られることが報告されていることより，グ、ルカゴ ンの分泌異常も血糖コントロールのi
n
s
t
a
b
i
l
i
t
y
にある程度関与している可能性が考えられる. 次に，インスリン抗体に関しては，血糖コント ロールの安定度と抗体価との聞には相関は認めな かったが，1
型とL
a
b
i
l
e
群では全体的に低値でか つ，日内変動も殆んど認められなかったのに対し，I
I
型およびS
t
a
l
e
群では，いずれも早朝空腹時が 最も高値で，朝食後2時間での減少が著明に認め 674 られた. これに関しては，Dixon
らによれば，イ ンスリン抗体は緩衝剤としての作用と，インスリ ン注射を行なった際のf
r
e
e
インスリン濃度を調 節する作用とによって，糖尿病のコントロールに とゥて有益な効果を果たしている可能性が報告さ れている17)今回の検索で，S
t
a
b
l
e
群のみでイン スりン抗体とf
r
e
e
インスリン動態との間で負の 相闘を認め，その他の群ではこのような相関はみ られず， 日内変動もみられなかったことは， この 説をある程度裏づけるものと考えられる.また，1
1
型とI
型とを比較すると，1
1
型の方がインスリ ン抗体価が高値であったにもかかわらず，インス リン需要量は1
1
型の方が著明に少なく，また，イ ンスリン使用期間も短かかった.これに関しては， ひとつには内因性インスリンが外因性インスリン の免疫性を強めている可能性も考えられ凶，今後 検討を要する問題と思われる. 一方，インスリンとC
-
ベプタイドは共に，陣臓 より等モルづっ分泌されているが30)-39) 正常者で は，インスリンは肝臓を通過する際に大部分肝臓 で取り込まれるのに対し，C
-
ベプタイドは殆んど 取 り 込 ま れ な い こ と が 分 か っ て い る30ト36)38)39) 従って，末梢血でインスリンとC
ペプタイドを同 時に測定し，それらの比について調べることは， 真のインスリン分泌並びに肝でのインスリンの取 り込みを知る上で有用と考えられる30)3九今回，イ ンスリン治療をされていないNIDDM
と正常者 について，血糖，I
R
I
，CPR
並びにI
R
I
:CPR
比 の日内変動を調べ，肥満度および治療法別に分類 して相互に比較したところ，前に示した様な結果 を得た. 肥満のあるNIDDM
では，肥満のないNIDDM
および正常者と比べて，インスリンの基礎レベル 並びに糖刺激後のレベルがし、ずれも高いことは以 前よりよく知られているが3山 印 へ 今 回 の 結 果 に おいてもほぼ同様の傾向が認められた.一方，I
R
I
:
CPR
比に関しては，NIDDM
と正常者との 間で顕著な差がみられたが，これについては，NIDDM
で は イ ン ス リ ン の 単 核 細 胞 へ の 結 合 の 減少があると報告されている41)42)ことなどより，NIDDM
でみられた肝で、のインスリンの取り込みの減少は，肝におけるインスリン受容体の減少 を反映している可能性も考えられる.また，正常 者ではインスリンの肝での取り込みは，肥満度に は無関係であったと報告されているが叫36)，今回 の検索で，
NIDDM
ではI
R
I
:CPR
比が，肥満者 より非肥満者で全体的に高い傾向がみられ，非肥 満者の方が肥満者よりもインスリンの肝での取り 込みが少ないことが示唆された理由については明 らかではなく，今後の検討が必要と考えられた. 結 論 不安定型糖尿病の成因，並びに肥満型，非肥満 型糖尿病および正常者との相異点を調べることを 主たる目的として，糖尿病患者を病型，治療法， コントロール状態および肥満度に基づいて分類し た上で，血糖，インスりン，CP
R，インスリン抗 体および一部の症例についてはグルカゴンの日内 変動について比較検討した結果，以下のような結 論を得た. 1.インスリン治療糖原病患者について 1)不安定型糖尿病患者CLabile群〉は 1例を 除いてすべて I型糖尿病患者であった.また，安定 型糖尿病患者 CStable群〉は，すべてII型糖尿病 患者であった. 2) 1型糖尿病およびLabile群と II型糖尿病お よびStable群との相異点は，①
CPR
は全時点で後者が前者より高値を示し た. ② 朝 食 前 か ら 朝 食 後2時間にかけての血糖値 の上昇が，前者で後者に比して著明であったのに 対し， freeインスリンは逆に，後者で同時間帯で の上昇が著明に認められた. ③インスリン抗体は，後者(特にStable群〉で 朝食前が最も高値を示しかっ朝食後に著明な減少 が認められた.また， Stable群ではインスリン抗 体と freeインスリンとの聞で負の相関を認めた. ④血中グルカゴンは， Labile群で毎食後高血 糖時に， inappropriateな増加傾向が認められた.2
.
非インスリン治療糖尿病患者および正常者 について①
NIDDM
では，I
R
I
，CPR
共肥満型が非肥満 型よりも高値を示した. ②I
R
I
:
CPR
比は，非肥満型が肥満型に比して 高値を示した. ③正常者では，NIDDM
よりもI
R
I
:CPR
比が 著明に低値を示した. 以上より，インスリン治療を行なっている糖尿 病患者の血糖コントロールの安定性にはCPR
とfreeインスリンの動態が最も関与しており，そ の他に，クソレカゴンとインスリン抗体の動態もあ る程度関与している可能性が考えられた.また，NIDDM
では正常者に比して，肝臓でのインスリ ンの取り込みが減少していることが示唆された. 稿を終るにあたり，御指導，御校閲を賜わりました 平田幸正教授，田坂仁正助教授に深謝いたします. (本論文の要旨は，昭和58年 2月第20回日本臨床代 謝学会総会および第4回肥満研究会において発表し た.) 文 献 1)Alivisatos，
J.G. and E.P. Mccullagh: Stabl巴 and brittle diabetes. A m J Med 21 344~357 (1956) 2)Molnar， G.D.: Observations on the etiology and therapy of “brittle" diabetes. Can乱!led AssocJ
90953~959 (1964)3)Deckert， T. and B.Lorup: Regulation of brittle diabetics by a pre.planned insulin in. fusion programme. Diabetologia 12
573~579 (1976) 4)Shirna， K.， et al.: Studies on the etiology of “brittle diabetes". Relationship between diabetic instability and insu日nogenicreserve. Diabetes 26717~725 (1977) 5)Tasaka
，
Y.，
et al.: Pancreatic polypeptide and insulin contents in diabetic and nondiabetic human pancreas and their relationship to the stability of the fasting serum glucose. The TohokuJ
Exp Med 141 443-450 (1983)6) Nation'al Diabetes Data Group Classification and diagnosis of diabetes mel. litus and other cat巴goriesof glucose intoleran -ce. Diabetes 28 1039~ 1057 (1979) 7)Kuzuya
，
H.，
et al.: Determination of free and total insulin and C-peptide in insulin-treated diabetics. Diabetes 26 22-29 (1977)8)Desbuquois. B. and G.D. Aurbach: Use of polyethylene glycol to separate free and antibody-bound peptide hormones in radioim -
-675-38
munoassays. J Clin Endocrinol Metab 48 594-598 (1979)
9)小坂樹徳・ほか 糖尿病の診断に関する委員会報
告.糖尿病 25(7)859-866 (1982)
10) Schlichtkrull， J.， Munck， O. and M. Jersild: The M-value， an index of blood-sugar control in diabetics. Acta Med Scand 177 (1)
95-102 (1965) 11)後藤由夫・ほか:真血糖値に対するM値の適用に 関する研究.糖尿病 15(5) 319-323 (1972) 12) Yue， D.K.， R.C. Bsxter and J.R. Turtle: C -peptide secretion and insulin antibodies as determinants of stability in diabetes mellitus. Metabolism 27(1)35-44 (1978) 13) Gerbitz， K.-D.， W. Kemmler， A. Edelmann， J. Summer
，
H. Mehnert and O.H. Wieland: Free insulin， bound insulin， C-peptide and the metabolic control in juvenile onset diabetics: Comparison of C-peptide secretors and non -secretors during 24 hours conventional insulin therapy. Eur J Clin Invest 9 475-483 (1979) 14) Koivisto，
V.A. and P. Felig: Alterations in insulin absorption and in blood glucose control associated with varying insulin injection sites in diabetic patients. Ann Intern Med 92 59-61 (1980)15) Bloom， M.E.， D.H. Mintz and J.B. Field: Insulin-induced posthypoglycemic hyperg -lycemia as a cause of “brittle" diabetes. Clinical clues and therapeutic implications. Am J M巴d47 891-903 (1969)
16) Somogyi
，
M.: Exacerbation of diabetes by excess insu1in action. A m J Med 26 169-191 (1959)17) Dixon
，
K.，
P.D. Exon and H.R. Hughes: Insulin antibodies in aetiology of labile diab巴tes.Lancet 1 343-347 (1972) 18) Kurtz， A.B.， et al.: E妊ect of insulin antibodies on free and total plasma-insulin. Lancet 2 56-58 (1977) 19) Molnar， G.D.， W.F. Taylor， A. Langworthy and V. Fatourechi: Diurnal growth hormone and glucose abnormalities in unstable diabetics: Studies of ambulatory-fed subjects during continuous blood glucose analysis. J Clin Endocrinol Metabol 34 833-846 (1972) 20) Johansen， K. and A.P. Hansen: Diurnalserum growth hormone levels in poorly and well-controlled juvenile diabetics. Diabetes 20 239-245 (1971)
21)William， V.， et al.: N ormalization of the growth hormone and catecholamine response
676ー
to exercise in juvenile-onset diabetic subjects treated with a portable insulin infusion pump. Diabetes 28 785-788 (1979)
22) Reynolds， C.， G.D. Molnar， N.-S. Jiang， J.D. Jones and W.F. Taylor: Abnormal glucagon response to hypoglycemia in unstable diabetics. Diabetes 22(Suppl.1)327(1973)
23) Reynolds， C.， et al.: Abnormalities of巴n
dogenous glucagon and insulin in unstable diabetes. Diabetes 26 36-45 (1977)
24) Shamoon
，
H.，
R. Hendler and R.S. Sherwin: Altered responsiveness to cortisol， epinephrine， and glucagon in insulin-infused juvenile-onset diabetics. A mechanism for diabetic instability Diabetes 29 284-291 (1980) 25) Bolli，
G.，
et al.: Abnormal glucose counter -regulation in insulin-dependent diabetes mel -litus. Interaction of anti-insulin antibodies and impaired glucagon and epinephrine secretion. Diabetes 32 134 -141 (1983) 26) Lilavivathana，
U.，
et al.: Counterregulatory hormonal responses to rapid glucose lowering in diabetic man. Diabetes 28 873-877 (1979) 27) Kahn， C.R.: Insulin resistance， insulin insen sitivity， and insulin unresponsiveness: A neces -sary distinction. Metabolism 27(Suppl.2) 1893 -1902 (1978)28) Kinmonth， A.L. and J.D. Baum: Timing of pre-breakfast insulin injection and postpran -dial metabolic control in diabetic children. Br Med J
l
C
March) 604-606 (1980)29) Schmidt， M..，I et al.: The dawn phenome-non， an early moming glucose rise. Implica -tions for diabetic intraday blood glucose varia -tion. Diabetes Care 4(6) 579-585 (1981)
30) Horwitz， D.L.， et al.: Proinsulin， insulin， and C-peptide concentrations in human portal and peripheral blood. J Clin Invest 55 1278-1283 (1975)
31)Faber
，
O.K.，
C. Hagen and C. Binder: Kinetics of human connecting peptide in nor -mal and diabetic subjects. J Clin Invest 197 -200 (1978)32) Kuhl， C.， et al.: C-peptide metabolism and the liver.Diabetes 27 (Suppl.1)197 -200 (1978) 33) Faber
，
O.K.，
et al.: Kinetics of human C peptide in man. Diabetes 27(Suppl目1)207 -209 (1978)
34) Savage， P.J.， et al.: C-peptide and insulin secretion in Pima Indians and Caucasians. Constant fractional hepatic extraction over a wide range of insulin concentrations and in
obesity. J Clin Endocrinol Metabol 48 594 -598 (1979)
35) Faber， O.K.， S. Madsbad， H. Kehlet and C. Binder: Pancreatic beta cell secretion during oral and intravenous glucose administration. Acta Med Scand 624(Suppl.)61-64 (1979) 36) Sando
，
H.，
et al.: Isoproterenol.stimulatedC.peptide and insulin secretion in diabetic and nonobese normal subjects. Decreased hepatic extraction of endogenous insulin in diabetes. J Clin Endocrinol Metabol 511143-1149 (1980) 37)Faber， O.K.， et al.: Decreased insulin
removal contributes to hyperinsulinemia in obesity. J Clin Endocrinol Metabol 53 618
-621 (1981)
38) Gibby， O.M. and C.N. Hales: Oral glucose decreases hepatic extraction of insulin. Br Med -677-J 286 921-923 (1983) 39) Rossell
，
R.，
et al.: Reduced hepatic insulin extraction in obesity. Relationship with plasma insulin levels. J Clin Endocrinol Metabol 56 608-611 (1983)40) Malmquist， J.， et al.: Plasma insulin and C. peptide in relation to glucose intolerance in middle.aged men. Acta Endocrinologica 100 262-265 (1982) 41)Olefsky， J.M. and G.M. Reaven: Insulin binding in diabetes. Relationships← With plas. ma insulin levels and insulin sensitivity Diabetes 26 680-688 (1977)
42) Taylon， A. and W.G. Blackard: Role of in. sulin receptors in obesity-related diabetes. Hormone and Metabol Res 14623-626 (1982)
