人工弁置換術 後の抗凝固療法 に関す る臨床 的研究
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(2) 1120. 徳. 表1. 毛. 誠. 雄. 教室 における部位別置換弁 の種類 および年度別推移. (昭 和50年12月. 表2. AVR後. の 抗 凝 固療 法 と血 栓 塞 栓 症 の 発生. 表3. MVR後. の抗 凝 固療 法 と血 栓塞 栓 症 の発 生. 開 始 す る方 針 で あ るが,投 与 しな い予定 の症 例 が,. warfarin単. 途 中 よ り投 与 例 に 変 更 さ れ た た め に,平. 死亡 例 は な い. dipyridamole. 均 値 の延 長. 数,塞 amole. 並 ん だ 数 字 は,症. 栓 に よ る死 亡 数 を 示 す. 225mg/日. の塞 栓 発 生 を み た が, 225mg/日. 単 独投与群. に も塞栓 の発 生 は な い.抗 凝 固 療 法 を施 行 しな か っ. を み た. 表(2)に 示 す3つ. 独 投 与 群 に1例. 末 現 在). 例 数,塞. warfarin,. 併 用 群 に は,塞. 栓発生 dipyrid. 栓 の 発 生 は な い.. た群 に は, 1例 の 発生 を み た が,こ れ は,僧 帽 弁 の 石灰 化 が著 明 で,弁 に潰 瘍 の み られ た症 例 で あ る. 症例 は44例 で あ るが,再 弁置 換 が2例 あ り,置 換 弁.
(3) 人工 弁置換術後の抗凝固療 法に関す る臨床的研究. 数 は46個 で あ る.結 4.5%で. あ り,塞. MVR31例 ヶ 月,平. 局,. 225㎎/日. TVR後. 表5. DVR後 の抗凝 固療 法 と血栓塞栓症 の発生. AVR44例. の 追 跡 期 間 は,. 1年2ヶ. 月 で,抗. が,死 亡 例 は な い.. Aortic. TI:. Tricuspid. warfarin単. dipyridamo1e. み,う. ち1例. は 死 亡 し た.抗 6例. 死 亡 した.こ. の う ち,再. 41.9%で. Ventricural TAP:. は死 亡 し た.. で あ る.結. 局,. 弁 置 換 が3例 MVR. ち4例. あ り,置. は. 換弁. 31例 の 塞 栓 発 生 率 は. 栓 に よ る死 亡 率 は19.4%で. Septal. Defect,. Annuloplasty,. あつた. Mitral. Insufficiency,. Tricuspid. Stenosis. に の み 行 な つて い. る.い ず れ の症 例 に も,平 均6年11ヶ. 月 に わ た る追. 跡 期 間中,塞 栓 症 の発 生 をみ て いな い.症 例 が 少 な い の で,施 行群,非 施 行 群 の比 較 は 出 来 な い が,全 体 的 に み る と,小 児 期 人 工 弁 置 換術 後,血 栓 塞 栓症 の発 生 は,6例. 中0例 で あ り,推 計学 的 に は,多. と も56%以 下(p<0.007)と. く. み こま れ る,. 塞 栓 症 の 発生 時 期 につ いて 検 討 して み る と,図(1). (表3).. TVR5例. の 追 跡 期 間 は, 3年10ヶ 月 か ら9年3. ヶ月,術 後平 均6年10ヶ. 月 で, warfarin単. 例,抗 凝 固 剤 非 投与4例,共 い な い(表4).. DVR3例. に示 す如 く,AVRで. 独 投 与1. に塞 栓症 の発 生 を みて に も発 生 して い な い(表. MVRで. AVRの. 塞 栓 発 生 に対 す るwarfarinとdipyrida. 才 以 下)は,. dipyridamole単. の うち,術 後 早 期 死. 0.7%以. を除 く6例 が,現 在 まで健 在 で(表7),そ. の うちわ け は, AVR. 2例, MVR. 3例,. TVR1例. で. か ら3年 に かけ て,. に か けて 発 生 して い る.. mole. 10例 で(表6),そ. は,術 後1年. は,図(2)に 示 す 如 く,術 後3ヶ 月 か ら9年. 5).以 上 の症 例 の う ち,小 児 期 人 工 弁 置 換症 例(15. 亡 の4例. MI: TS:. あ り,抗 凝 固 療 法 はMVRの3例. dip. 凝 固 療 法 を施 行 し な か. の 塞 栓 症 の 発 生 を み,う. あ り,塞. Tricuspid. 単 独 投 与 群 に は, 2例 の 発 生 を. つ た群 に は,. 数 は34個. ち1例. 2例. 小児期人工弁置換症例 と抗凝固療法. VSD:. Insufficiency,. 225mg/日. 月 か ら9年10. 独 投 与 群 に は,. Insufficiency,. の 塞 栓 症 の 発 生 が あ り,う yridamole. 小児期人工弁置換症例. 3例 の 塞 栓 症 の 発 生 を み た. 表7. AI:. 表6. あ つ た.. 凝 血 薬 の 投 与 開 始 は,. 目 で あ つ た. warfarin,. 併 用 群 に は,. の抗凝 固療 法 と血栓塞栓症 の発生. の塞 栓 発生 率は. 栓 に よ る死 亡 率 は0%で. 均5年2ヶ. 術 後 平 均18日. 表4. 1121. (225mg/日)の. 併 用 投与, warfarin単. 独 投与,. 独 投 与 の 治効 率 は,そ れ ぞれ 危 険 率. 下 で,少 な くと も, 53%,. 44%,. 59%で. あ り,. 抗凝 固療 法 施 行群 と非 施 行 群 の 間の,塞 栓 予 防 に対.
(4) 1122. 徳. 図1. AVR後. 図2. MVR後. 毛. 誠. 雄. 血 栓 塞 栓症 の 発生 時 期(2例). の血 栓 塞 栓症 の発 生 時 期(13例).
(5) 人工弁置換術後の抗凝固療 法に関 する臨床的研究. す る 有 意 差 は な く,か も,投. つ 塞栓 に よ る死 亡 発生 の 間 に. 薬 に よ る 有 意 差 は 認 め な か つ た.. MVRに. 対 す るwarfarin,. 日)併. 用 投 与,. dipyridamole(225mg/. warfarin単. 独 投 与,. 単 独 投 与 の 塞 栓 予 防 効 果 は,そ 以 下 で,. 35%,. 0%,. 15%で. 群 と 非 施 行 群 の 間 の,塞. t=2.3041,. 栓 予 防 に対 す る投 薬 の有 意 dipyridamole. 用 投 与 の 有 用 性 が 認 め られ た(n=20,. の 発 生,塞 栓 死 亡 は0例. 生 率 は4.5%,塞. 栓 死 亡 率 は0%と. な る が,推. 計 学 的 に み る と,発 生 率 はp±Sp=6.5±3.6%と い 限 界 を み る と,. ら れ る.ま p±4. 17%以. た 塞 栓 死 亡 率 は,. Sp=10.6%,多. な. 下(p<0.007)と. み. p±Sp=2.2±2.1,. くみ て も11%以. か ら,発. 中13例. な り,そ られ る。. dipyridamole. 単 独 投 与 群,非. (225mg/日). 投 与 群 の 間 に,血. 塞 栓 症 の 発 生 頻 度 の 有 意 差 は な く,全 下(p<0.007),塞. 以 下(p<0.007)と. は,全. 体 で68%以. (p<0.007)と. 栓. 体 で は,そ. の. 栓 死 亡 率 は11%. 考 え ら れ る.一 様,各. 方MVRで. 投 与 群,非. は,. 投 与 群 間 に有 意. 亡率 に お い て併 用 群 が非 投 与 群. と比 較 し て 効 果(p<0.05)が. み られ た． そ の発 生 率. 下(p<0.007),死 み ら れ る が,. 亡 率 は42%以 AVRよ. 下. り明 ら か に 高. 率 で あ る. 以 上 の 結 果 か らみ る と, AVRに arin投. 下(p<0.007). と考 え られ る. MVR31例. はwarfarin,. 併 用 投 与 群,各. 発 生 率 はAVR同. で あ るか. 発 生率 と. 括. 差 は 認 め な い が,死. 中2例. 下(p<0.007)の. 下(P<0.0071と考え. 小. 発 生 率 は17%以. p<0.05).. AVR44例. り,高. AVRで. 凝 固療 法施 行. 併 用 投 与 群 と非 投 与 群 の,塞 栓 に よ る死 亡. 数 の 間 に,併. ら,発. 第3節. れ ぞ れ 危 険 率0.7%. あ り,抗. くて も68%以. 栓 死 亡 率 はp±Sp=21.2±7.0と. の 出 現 率 は,42%以. dipyridamole. 差 は 認 め ら れ な か つ た が, warfarin, 225mg/日. と な り,多 な り,塞. 1123. お い て は,. warf. 与 の 必 要 性 は な い が,併 用 し たdipyridamole. の 投 与 量 に は 問 題 が 残 さ れ て い る. の 発 生,塞. 生 率 は41.9%,塞. 栓 死 亡 は6例. 栓 死 亡 率 は19.4%と. が,推 計 学 的 に み る と,発 生 率 はp±Sp=42.4±8.5. であ る なる. MVRに. お い て は, warfarin投. れ る が, AVRと. 同 様 に,こ. 与 の意 義 が認 め ら. こ で もdipyridamoleの. 投 与 量 の 再 検 討 を 要 す る も の と考 え ら れ た..
(6) 1124. 徳. 表10. 毛. 表8. AVR後. のdipyridamole投. 表9. MVR後. のdipyridamole投. dipyridamole投. 与 量 と血 漿 中濃 度. 誠. 雄. 与 の血 小 板 機 能 に及 ぼ す影 響. 与 の 血 小 板 機能 に及 ぼす 影 響. yridamole. 225mg/日. は,昭 和51年9月. の 投 与 が 開 始 され,残. る5例. よ り投与 が 開 始 され た. MVRの. 術 後 観察 期 間 は8ヶ 月 〜7年9ヶ で あ り, warfarinの. 月,平 均43.1ヶ 月. 投与 開 始 は,術 後 平 均15日 目 で. あ つた.上 記 期 間 を通 じ対 象 と した症 例 の血 栓 塞 栓 症 の 発生 は, AVRで. は0,. MVRで2例. の一 過 性 の. 知覚 鈍麻 を み たの み で,死 亡 例 は な か つた. dipyr idamoleは1日3回 こ れ ら の 症 例 に お い て,. dipyridamoleの. の 分 服 と し,検 査 前1時 間 〜1. 投与 量. 時 間 半前 に 内服 した 後採 血 した.ま た,投 与 量 の変. は,血 小 板 機 能 検 査 を 行 な わ ず に 決 定 して い た の で,. 更 は各投 与 量 を最低1ヶ 月 以 上 つ づ け た の ち に検 査. 1976年 以 後 は,適. した.. 正 投 与 量 を 求 め る べ く, warfarin. コ ン トロ ー ル と 共 に,血. 小 板 機 能 の 検 討 を併 せ て 行. な う方 針 を と つ た.次 章 以 下 に そ れ に つ い て 述 べ る.. 第2 節 第1項. 検. 査. 法. 血小 板 粘 着 能. 採 血 は 肘 静 脈 よ り,血 小 板 粘 着 能 測 定 管 セ ッ ト 第3章 第1節. 血 小板 機 能 抑 制 剤 の検 討 対. (医学 書 院 器 械 株式 会社)を 使 用 して行 な つ た. 20 ゲ ー ジ針 に2.5mlデ. 象. 岡 山 大 学 第 二 外 科 外来 に て抗 凝 血 薬療 法施 行 中 の AVR9例,. MVR14例,計23例. 施 行 例 の 年 令 分 布 は31才 例,女5例 一49才 ,平. を 対 象 と し た. 一一43才,平. で あ り, MVR施. の 術 後 観 察 期 間 は7ヶ. 月 一4年5ヶ. 月 で あ り, warfarinの. 院 器械 株 式 会 社)を 使 用 した.採 血 後 注 射 器 を血 液. 均36.8才,男4. 全 例 に 投 与 さ れ,第1章. はwarfarinと. 目. 第1. 採血 し,同 様 にEDTA‑2Na入. り試 験 管 へ 注入 し. た.粘 着 能 の 測定 は ガ ラ ス ビー ズ通 過 血 液 と対 象 血 液 か ら,次 式 で血 小 板 粘 着 率 を計 算 した,血 小 板 数. 節 に述 べ た 如 く, ProtbrombintimeとThrombotest で コ ン トロ ール し た. 4例. りの シ リコ ン. つ い で ガ ラ ス ビー ズ を通 過 し な い対 象 血 液1mlを. 均24.2ヶ. 投 与 開 始 は,術 後 平 均19日. で あ つ た. warfarinは. 吸 引装 置 よ りは ず し, EDTA‑2Na入. 処 置試 験 管 へ 注 入 し,よ く混 合 し,凝 固 を防 止 した.. で あ る. AVR 月,平. 一定化. す るた め に,血 小 板 粘 着 能 測 定 用 吸 引 装 置(医 学 書. AVR. 行 例 の 年 令 分 布 は14才. 均33.6才,男9例,女5例. ィス ポ ーザ ブ ル ・プ ラ ス チ ック. 注 射 筒 を 接 続 し,採 血 時 間 を30秒 間1mlに. 同 時 にdip. は. Brecher‑Cronkite1)法. で算 定 し,各 検 体 にっ き.
(7) 人工弁置換術後 の抗凝 固療法 に関す る臨床的研究 2回 計 算 し,そ. 血小 板 粘 着 率(%adh.)は33.5士14.7%,血. の 平 均 値 を 使 用 し た.. 血 小板 粘 着 率(%adh.)=A‑B/A×100(%). 凝 集 指数(%agg.)(ADP添. A:. 対象血液の血小板数. 集):28.2±10.0,. B:. ガ ラ ス ピー ズ通 過 血 液 の 血 小板 数 第2項. S. D.)で. ポ ー ザ ブ ル 注 射 筒 に20ゲ ン 酸Naが. 血 液9容. し た.採. ー ジ針 を つ け て, 3.8%ク. に 対 し て1容. と な る よ うに 採 血. 血 後 直 ち に 室 温 で1000回. 転10分. 上 清 を 多 血 小 板 血 漿platelet PRPと. 略 す)と. 間 遠 沈 し,そ plasma(以. し,そ. rich. 間 遠 沈 し,. plasma(以. 下. の 沈 渣 を 更 に3000回. 転30分. の 上 清 を 乏 血 小 板 血 漿platelet. poor. 下PPPと. に は,す. エ. 略 す)と. し た.こ. れ らの 操 作. べ て シ リ コ ン処 理 器 具 を 使 用 し た.凝. 集能. よ びUnicorder. U‑125M記 PRP中. 稀 釈 し,血. 小 板 数 が1mm3当. 本 電 子科 学 株. た.. 集:. Born,2)O,. 表(8)の 如 く, 10.5,. PRP0.6mlを. で 撹 拌 し,. 表(8}の. 透 明 な ポ リエ チ レ ンチ ュー ブに 目盛 り80の ス ピ ー ド. ADP添. 加 直 後 のPRPの. じ検 体 のPPPに. 集曲線の解. 透 過 率 を0%と. ベ ロナ ー ル緩 衝 生 食 水 を加. え た もの の 透 過 率 を100%と じ て,一. し,山 崎 ら4)の 方 法 に 準. 次 凝 集 最 大 値 ま で の 時 間(RT),こ. の1/2に. 達 す る ま で の 時 間(b/2T),一. 二 次 凝 集(bm)の, み と り,こ. ス. 5分 後 凝 集(b5)を. の 大 き さ のPPPの. の高 さ. 次 凝 集(bρ),. 除 し た%. 試 薬: 7.4の. adenosine5'‑diphosphate. 験 管 に 分 注 し,一20℃ こ のADP液 し,当. で 凍 結 保 存 し た.使. 用 時 に は,. を ベ ロナ ー ル 緩 衝 生 食 水 で さ らに稀 釈. 日 の 測 定 に の み 使 用 す る よ うに し た. ADP濃. 度 は そ の0,1mlを 濃 度,す. 被 検PRP. 0.6mlに. 添 加 した際 の. な わ ち最 終 濃 度 で 表 現 し た.. 第3節. 成. 第1項. 健 常 者 に お け る血 小 板 機 能. 同 年 代 の30才. 置 換後 抗 凝 固療 法 施 行 中 の 患者 と. 〜53才,平. を対 象 と し た.. 均34.2才. の 男9人,女2人,. 27.3± び%b56.9. 225mg/日. く,. %adh.. 投 与 時 の血 小 板 機 能 は. 29.6±8.5,. %agg.. 26.7士. 如 RT. く,. 300mg/日. 如. 投 与 時 の 血 小 板 機 能 は. %adh.. 35.8±11.6,%agg.. 40.3±7.8,. b/2T15.3±2.8及. ±2.6(N=7)で. 表(8)の. び%b57.1. あ つ た.. 17.7± び%b54.8. あ つ た. 375mg/日. く, %adh.. (N=5)で. 投 与 時 の 血 小 板 機 能 は. 40.5±9.8,. 46.6±9.7,b/2T. %agg.. 18.5±5.5及. 14.7土9.3,. び%b54.6±4.2. あ つ た.. (6) dipyridamole. 450mg/日. 投 与 時 の血小 板 機 能 は. 表(8)の 如 く, % T 6.5,. RT. adh上32.2±12.7, %agg. 14.9土 b/2 46.8±12.2,b/2T 17.7±4.9及 び%bs5.2. ±6.1(N=4)で. あ つ た.. 第3項. MVR後. のdipyridamole投. (1) dipyridamole150mg/日. 7.1,. RT. ±1.5(N=5)で (2) dipyridamole. RT. %. %agg.. 16.4±2.5及. 225mg/日. 18.8± び%bs3.8. 小板 機 能 は. agg.. 16.9±2.3及. %. 375㎎/日. 21.2土. び%bs5.5. 土2.9(N=4)で. 投 与 時 の血小 板機 能 は. adh.46.0±20.5,. 49.2±13.0,b/2T. %agg.. 20.4±4.3及. 15.7土 び%b54.6. あ つ た.. (4) dipyridamole 表(9)の 如 く,. %. あ つ た.. (3) dipyridamole. RT. 投与 時の血. adh.34.1±11.4,. 41.8±8.9, b/2T. 士3.6(N=11)で. 12.3,. adh.55.0±13.6,. あ つ た.. 表(9)の 如 く, 9.8,. 与の影 響. 投与 時 の血小 板 機 能 は. 37.4±6.3,b/2T. 表(9)の 如 く,. 績. 健 康 成 人 で,弁. 計11人. (Sigma)を. ベ ロナ ー ル 緩 衝 生 食 水 で 溶 解 し た もの を 試. %agg.. あ つ た.. 表(9)の 如 く, %. で 表 現 し た.. pH. 8.0,. グ ラ フ よ り読. 吸 光 度aで. 34.5±22,3,. RT48.9±11.5,b/2T19.6±4.2及. 表(8)の. RT. RT. 投 与 時 の血小板 機 能 は. adh.. (5) dipyridamole. の 後 起 る透 過 率 の 変 化 を毎 分2.5cmの. ピ ー ドで 記 録 紙 を 走 らせ て 記 録 し た.凝. し,同. 如. ±5.1(N=8)で. 3分 後 に 最 終 濃 度2×10‑6MのADPを. 添 加 し,そ. 析 に は,. %. ±4.8(N=6)で. り30万 前 後 と な る よ う. と り, 37℃ でaggregometerの. 31.7±6.9,. び%bs11.0士7.8(N=. RT45.4±7.6, b/2T17.6±2.6及. 12.1,. の比 濁 法 で 行 な つ. 与 の影 響. あ つ た.. の 血 小 板 数 はPPPで. Brien3)ら. %agg.. 19.2±2.2及. (4) dipyridamole. ADP凝. のdipyridamole投. (2) dipyridamole150mg/日. 調 整 し た.. mean±. 投 与 時 の 血 小 板 機 能 は 表(8)の. 28.0±11.2,. 52.3±9.9,b/2T. (3) dipyridamole. 録 計(日. 使 用 し た.. AVR後. 如 く, %adh.. の 測 定 はEEL169型aggregometer(Evans社)お. 式 会 社)を. (N=11,. い ず れ も解 離 型 で あ つ た.. (1) dipyridamole非. 6)で. 54.3±8.1, b/2T(秒). 7.8±4.3,. 第2項. ラ ス チ ッ ク ・デ ィス. 小板. 加 後3分 以 内 の最 大凝. RT(秒):. :21.5±3.8,%bs,:. 血小板凝集能. 採 血 は 肘 静 脈 よ り行 な い,プ. 1125. %. 450mg/日 adh,. 投 与 時 の血 小 板 機 能 は. 44.9±15.8,. %agg.. 17.5±.
(8) 1126. 徳. 10.1,. RT45.2土12.3, b￨2T. 7.6(N=11)で. 17.9±4.8及. 毛. 誠. 雄. び6.6土. あ つ た.. 第4項. dipyridamole投. 1日 投 与 量 を3分 前60‑90分. 割 し,. 前 に1回. 150mg/日:. 均0.416μg/ml,. N=10),. 0.042〜1.160μg/ml(平 225mg/日:. 均1.100μg/ml,. 0.210〜2.134. N=9),. 0.470〜3.099μg/ml(平 375mg/日:. 300mg/日:. 均1.622μg/ml,. 0.183〜2.940μg/ml(平. N=8),. 450mg/日:. 2.067μg/ml,. あ っ た.な. freeのdipyridamoleの. 均. お 血 中濃 度 は. 量 で 示 し た.. 小. 第1項. N=10),. 均1.394μg/ml,. 0.397〜3.428μg/ml(平. N=7)で. 第4節. 採血. 分 を内 服 した 時 の血 中濃 度 は表. (10)の通 り で,. μg/ml(平. 与 量 と血 中 濃 度 3回 に 内 服 させ,朝. 括 血 小 板 粘 着 能,凝. 集 能 の測 定. 血 小 板 凝 集 に つ い て は1961年Gaarderら 板 凝 集 に お け るadenosine. 役 割 の 重 要 性 を 報 告 し て 以 来,. ADPに. 凝 集 に 関 す る 多 く の 報 告 が あ る.ま に つ い て は,林5)は50才. が血 小. diphosphate(ADP)の よ る血 小 板. ず,年. 令の影響. 以 上 と 以 下 で 粘 着 能,凝. 能 に 有 意 差 が あ つ た と報 告 して お り,弁. 集. 置換症例 で. も加 令 の 影 響 を考 慮 す る 必 要 が あ る.臨. 図3. AVR後. のdipyridamole投. 与 時 の血 小. 板粘着能 床 成 績 で,. D:. dipyridamole,0〜450mg/day. 塞 栓症 の 発生 が小 児 例 と成 人例 で差 が あ る ことか ら み て も,と. くに小 児 例 と成 人例 で は 別個 に検 討 す る. 必 要 が あ る と考 え ら れ る.凝 る べ き 問 題 点 が 多 い.そ り採 血後2〜6時. 集 能 測 定 は 標 準 化 され. の 測 定 時 間 も,報. 告者 によ. 間 ま で の 巾 が あ る が6) 7)8)三 品 ら9) 10). の 指 摘 す る通 り,凝. 集 曲 線 解 析 の 上 で経 時 的 変 化 は. 大 き な 問 題 で あ る た め,出. 来 るだ け同一 条 件 で測 定. す る べ きで あ ろ う. 第2項. AVRとdipyridamole投. 与後の血小. 板機能. 図4. (1)血 小 板 粘 着 能 は 正 常 対 照 群 と非 投 与 群, 450mg/日. 投 与 群 各 群 間 に は危 険 率5%以. 意 差 は 認 め な か つ た.即. 下では有. ち, dipyridamole非. 時 も粘 着 能 の 亢 進 は み られ ず,ま の 投 与 を 行 な つ て も,粘. AVR後. のdipyridamole投. 板 凝集 能 D: dipyridamole,. 150〜. 与時の血小 0〜450mg/day. 投与 の. た150〜450mg/日. 着 能 を正常 対 照 群値 以 下 に. 抑 制 す る こ と は 出 来 な か つ た.(図3) (2)血 小 板 凝 集 能 は 正 常 対 照 群 と,非 mg/日. 投 与 群, 225mg/日. な く, 300mgの (p<0.05), (p<0.005), (p<0.05), 0.05)を. 投 与 で,対 RTの. 投 与 群,. 投 与 群 の 間 に は,有 照 群 よ り%agg.の. 短 縮. (p<0.005)b￨2Tの. 375mg/日 450mg/日. の 投 与 で%agg.の 投 与 群 と300mg/日. 抑制 鵬. の 投 与 で%agg.の. み と め た.非. 150. 意差 は. 抑 制 抑 制(p<. 投 与 群 を比. 図5. AVR後. のdipyridamole投. 線 に お よぼ す 影響. 与の凝集曲.
(9) 人工弁置 換術後 の抗凝 固療法 に関す る臨床的研究 較 す る と300mg/日 0.02),. RTの. 0.05)を. 投 与 群 の%agg.の. 抑 制(p<. 短 縮(p<0.05)b￨2Tの. み た.さ. よ り%agg.の. 短 縮(p<. ら に375mg/日,. 450mg/日. 抑 制(p＜0.02,. 一 方 , 150㎎/日. を 認 め な か つ た.即. 投与 に. p＜0.01)を. 一450mg/日. 1127. 認 め た.. 投 与 各群 間 に は有 意 差. ち,投. 与 量 を 増 す 毎 に%agg.. は 抑 制 され る と い う事 が 示 され た.粘 着 能 は 対 照 群, 非 投 与 群 と 比 較 し て,. 225㎎/日. 有 意 に 抑 制 さ れ て い な い し,さ し て も不 変 で あ つ た.即 す る に は300mg/日 (図4,. 以 上 の投 与 群 で も ら に450mgま. で増 量. ち凝 集 能(%agg.)を. 抑制. 以 上 の 投 与 が 必 要 と 考 え ら れ た.. 5) 第3項. MVRとdipyridamole投. 与 時 の血. 小板 機 能. (1)血小 板 粘 着 能 は,正 常 対 照群 と比 較 して150mg/ 日 投 与 群 で は%adh.の 225㎎/日. 亢 進(p＜0.05)が. あるが. 投与 に よ り,正 常 域 に ま で抑 制 され, 375. 〜450㎎/日. ま で 増 量 し て も不 変 で あ つた.即 ち粘. 着 能 を正 常 域 に保 つ た め に は, 225mg/日. 以上の投. 図6. 与 が必 要 と考 え られ た.(図6). 較 で は, 150mg/日. (p＜0.005, 群 もRT, め た.. 2Tの. 375mg/日. 450㎎/日. み,同. 150mg/日. 150〜450mg/day. 投与. p<0.005)を. 認. 有意 の 抑 制(p<0. .05). 投 与 群 と225㎎/日. 投与 群 の間. ち, 150〜225mg/日. 投 与 で は,. に は 有 意 差 は な い.即. 凝集 曲 線 は左 方 移 動 を示 し, RT, b￨2Tの す が%agg.の. dipyridamole,. 投 与 群 と の 比 較 で は 有 意 差 は な く,. 投 与 に よ り%agg.の. を 認 め た.. 与 時 の血 小. 短縮. 様 に225mg/日. 短 縮(p<0.005,. D:. 投与 群. 投与 群 のRT, b￨2Tの. p＜0.05)を. のdipyridamole投. 板粘 着 能. (2)血 小 板 凝 集 能 は正 常 対 照 群 と150mg/日 と砒. MVR後. 短縮 を示. 抑 制 は み ら れ な い. 375mg/日. に増 量. す る と,凝 集 曲 線 の 左 方 移 動 は な くな り, RT, b￨2T は 正 常 対 照 群 と 同 程 度 に 抑 制 され た.さ mg/日. に 増 量 す る と%agg.は. 制 され, た.即. dipyridamole投. 450. 図7. D: 与 の 効 果 が 明 らか と な つ. 与 が 必 要 と考 え ら れ た.(図7,. MVR後. のdipyridamole投. 与時の血小. 板凝集能. 有 意 に(p<0.05)抑. ち凝 集 能 を 抑 制 す る に は, 450mg/日. 第4項. ら に,. dipyridamole,. 150‑450mg/day. 以 上 の投. 8). dipyridamoleの. 血 漿 中 濃 度 と血 小 板. 機 能 との 関 係 dipyridamole. 150〜450mg/日. 投与 時の血漿中濃 度. は,そ れ ぞ れ150mg/日:0.416土0.328μg/ml. (N=. 10), 225mg/日:1.100±0.655μg/ml(N=9). ㎎/日:. 300. 1.622±0.925μg/ml(N=10),. : 1.394±1.027μg/ml(N=8), ±1.135μg/ml. (N=7)で. 375㎎/日 450㎎/日:2.067. あ つ た.こ. の よ うに投 与. 量 を増 す に従 つ て 血 漿 中 濃 度 の 上 昇 が 見 ら れ る が,血. 図8. MVR後. のdipyridamole投. 線 に お よ ぼす 影 響. 与の凝集曲.
(10) 1128. 徳. 漿 中 濃 度 と%adh.,. %agg.と. 毛. 生 は,弁 種 の改 良 に もか か わ らず,未. これ ま で の 報 告 で はEmmons11)は0.9〜2.8μg/ml. 〜600mg/日. 200mg/日. 投 与 で)か. ら4μM(125mg1回. 投 与 で)前. ADP凝. 投 与(血. 後 とし. 中 濃 度2μM)で. 集 抑 制 効 果 が 見 ら れ ず,. より. 初 め て リウ マチ 性 心疾 患 の塞 栓 予防 に 用 い られ て か. て お り,著 者 の 結 果 よ り か な り高 い 値 を示 し て い る. 安 永 ら は83.3mgの. だ完 全 に防 止. 出来 るま で に は至 つて い な い, 一 方 ,抗 凝 血 薬療 法 は, 1947Wrightら16)に. ら7μg/ml(400. 投 与 で) ,安 永 ら は2μM(83.3mg1回. 投 与 で)か. 雄. が,置 換 術 後 の 重 要 な 合併 症 で あ る血 栓 塞 栓 症 の 発. の 間 に は 危 険 率5%. 以 下 で は 相 関 を 認 め な か つ た.. (dipyridamole. 誠. 125mg投. は, 与(血. 中. らす で に30年 を経過 し,そ の適 応 も次 第 に 明 確 に な りつ つ あ り,使 用 方 法 も出血 を来 さぬ最 低 限 の 濃度 に治 療 域 を求 め, Prothrombin. time, Thrombotest. に よ りコ ン トロ ール す る方 法 が確 立 され て来 た.. 与 で効. 置 換 弁 の 血 栓形 成 に関 す る因子 と して は, (1)弁 の. ち血小 板 凝 集 能 に対 す る抑 制. 材 質 と構 造, (2)心房 細 動 の 有無, (3)生 体 弁 の石 灰 化. 効 果 と血 小 板 粘 着 能 に対 す る効 果 に 差 が あ る こ と を. の程 度,心 不 全,細 菌 感 染, (4)不適 切 な抗 凝 固 療 法,. 指 摘 し た.著 者 の 成 績 で もMVRで. が挙 げ られて い るが,抗 凝 血 薬 療 法 に お い て,長 期. 濃 度4μM)で. 抑 制 さ れ,粘. 果 を 示 し た と い う.即. 着 能 の 抑 制 を, 450mg/日. 着 能 は83.3mg投. は225㎎/日. で粘. で 凝 集 能 の 抑 制 を 示 し,両. 間 に わ た り血 液 凝 固 性 を治 療 域 に お く こ とは,か な. 機 能 に対 す る効 果 発 現 が 同 一 レベ ル で な い こ と が う. らず し も容 易 で は な く,か な り困難 を伴 う もの で あ. か が わ れ る.ま. る.. たin. vitroで. は10一4M(50μg/ml)で. のADP凝. 集抑制効果. 認 め ら れ る が,経. 得 ら れ る 血 中 濃 度10‑6M(5μg/ml)で aneous. clumpingの. 口投 与 で は,. 量 に 影 響 す る の み11)で あ り,凝. 作 用 濃 度 に ズ レ が あ る こ と が 指 摘 され て. い る.こ. の 点 も解 明 さ れ る べ き 問 題 で あ る.. 第5項dipyridamole大 dipyridamole投. れ た 症 例2例,そ あ つ た.そ. の 発 生 頻 度 は23例 中5例 下(危 険 率0.7%以. 以 上 か らAVRに. で. で あ り,副. 作用. 下)と み て よ い.. 於 て 凝 集 能 を 抑 制 す るの に 必 要. な 投 与 量 は1日300mg以 於 て は,. の時の投. 量 を余 儀 な くさ. の 時 の 投 与 量 は300〜450mg/日. 発 現 頻 度 は50%以. 保 ち,凝. あ り,そ. で あ っ た.減. 1日225mg以. 上 を 必 要 とす る.. MVRに. 上 の 投与 で粘 着 能 を正 常 域 に. 集 能 を 抑 制 す る に は,. 1日450mg以. 上の投. (dipyridamole)がin adenosineの. vitroで 消 失 を阻 止 す. 験 でdipyridamoleが. 血 小 板 のADP凝. る こ とを み,つ い で,ヒ. 兎実. 集 を抑制 す. トに経 口投 与 して,血 小 板. 機 能 に対 す る作 用 を検 討 し,大 量 投 与 に もか か わ ら ず,粘 着 能 に は変 化 を 認 めず,多 血 小 板 血漿 が撹 拌 され た時 の,自 然凝 集 に対 す る凝 集 抑 制 効 果 を認 め た.彼. らは,本 剤 の副 作 用 が少 な い こ と と,投 与 量. の 決定 の た め に,特 別 な検 査 を必 要 と しな い こと に 注 目 し,そ の 投 与 を す す め た.一 方Sullivenら19) は,本 剤 の大 量 投与 で血 小 板 粘 着 能 の 抑 制 効 果 が み られ た と報 告 し,そ の 後coumarin系. の抗 凝 血 薬 の. み の 投与 よ り,抗 血小 板 作 用 の あ る薬 剤 併 用 が,術. 与 を必 要 と す る と考 え られ る. 第4章. derivative. る こ とを報 告 して い た が, Emmonsら18)は,家. 量 投 与 と副 作 用. た め 投 薬 中 止 に 至 つ た もの が3例. midine. 全血中 か らexsogenous. 与 に よ る と判 定 され た副 作 用 の. 与 量 は375〜450mg/日. る考 慮 が は らわ れ るよ うに な つ たの は比 較 的 新 しい こ とで あ る.す で にBunagら17)はpyrimido‑pyri. 集 抑 制 は み ら れ な い と い う報 告 が あ り, in vitroと invivoの. さて,術 後 の 血 栓 予 防対 策 と して,血 漿 凝 固 因子 の ほ か に,他 の 重 要 な止 血 性 因 子 で あ る血 小 板 に対 す. spont. 後 の 血栓 塞 栓症 の発 生 頻 度 を低 下 させ る とい う臨 床. 総 括 並 び に考 按. 報 告 鋤 もな され た こ とか ら, dipyridamoleそ. の他. 心 臓 弁 膜 症 に 対 す る 弁 置 換 術 は, 1952年Hufnagel 12)が 大 動 脈 弁 閉 鎖 不 全 症 例 に 対 してLucite製enc. の血 小 機 能 を抑 制 す る 薬剤 が,抗 凝 固療 法 プ ログ ラ. aged. つ あ る,21)〜25). ball. valveを. つ で は じ ま り,そ て,. 1960年. ballvalveの. 下 行 大 動 脈 へ挿 着 したこ と を も の後 の 開 心術 の進 歩 向 上 と相 ま つ. 代 に は,. Harken13)Starr14)ら. のcaged. 登 場 に よ り人 工 弁 の 臨床 的 有 用 性 が. ムに組 み込 まれ て,臨 床 成 績 の 向 上 が もた ら され つ. 抗 凝 血 薬 の 投与 に よ る血 液 凝 固性 の低 下 を コ ン ト ロー ル す る た め に は, Prothrombin 時 間 と略 す),あ. 認 め ら れ る に い た つ た 上 本 邦 に お い て は,田. 口 ら15). 活 性 度 で表 わすProthrombin. に よ る1960年. 置換術. 性 値 と略 す),ま. の 報 告 以 来16年. を 経 て お り,弁. は 手 術 手 技 的 に は 一 応 完 成 さ れ た も の と考 え られ る. time(以. る い は正 常 者 の そ れ を100%と. た はOwrenに. 下P した. activity(以 下P活 よ るThrombotest. (以下T一 テ ス トと略 す)が 広 く用 い られ て い る..
(11) 人 工 弁 置 換術 後 の抗 凝 固 療 法 に関 す る臨床 的 研 究 Quick一. 段 法 に よ るP活. し な い た め, し う るT‑テ. II,. 性 の 測 定 は第D(因 子 を 反 映. Ⅶ, Ⅸ,. X因. ス トが 伴 用 さ れ る よ う に な つ た.こ. 方 法 に よ る 治 療 域 はP活. ス トで. され て い る が,教. T一 テ ス ト10〜25%を. の. 性 値 で25〜30秒se)20秒27)22. 〜27秒,28)10〜20%29)T‑テ %31)と. 子 の活 性 を共 に測 定. 長 期 投 与 例 の 基 準 と し て い る,. る が,術. や高 目 の値 を. の う ち コ ン ト ロ ー ル 良 好 群 で は13%の. 均22ヶ. 後2〜4日. 発生 を. 後26) 28)29)30). 間 以 内33)に 開 始 す べ き で あ る と い う. 発. 与 の 有 効 性 を 認 め て い る. BjBrkは は発 生 を. の 後 症 例 を追 加 し, 161例 の 平. 月 の 追 跡 期 間 中,非. 投 与2例. きた し,そ. が,. の1例. 移 植,追. 跡 期 間3年. valveの. を失 つ た と報 告. して い る.33)Barnhorstら40)は1027例 ards弁. 間 以 内32)に は 開 始 す る の が 一 般 的 で あ. 後24時. み た が,そ. encapsulationを. コ ン ト ロ ー ル し て い る た め で あ る. 抗 凝 血 薬 療 法 の 開 始 は,術. 月 の 追 跡 期 間 中25%の. み て い な か っ た が,そ. こ れ は 外 来 コ ン ト ロ ー ル で は 頻 回 の 検 査 が 出 来 ず,. 遅 く と も1週. 均4年1ヶ. す で に述 べ た よ う にBjork‑Shiley弁36)で. 性 値15〜35%,. 出 血 な ど の 副 作 用 を さ け る 目 的 で,や. Akbarianら29)もStarr一Edwards弁. を 使 用,平. 生 率 を 示 し,投. , 20〜30%30)10〜25. 室 で はP活. と し て い る.. 1129. のStarr‑Edw‑. の 経 験 か ら,コ. ン トロー. ル の 十 分 行 な わ れ た181例(70%)中11%に. 発 生 し,. 不 十 分 コ ン ト ロ ー ル55例(21%)中25%に,途 薬 を 中 止 され た23例(9%)で. 中投. は35%の. 発 生 を み て,. 意 見 もあ る.教 室 に お け る抗 凝 固 療 法 の 開 始 はAVR. 早 期 の 弁 置 換 と十 分 な 抗 凝 固 療 法 が 重 要 で あ る と強. で は 平 均 術 後33日. 調 し て い る.一. 目 か ら, MVRで. 目 か らで あ つ た.こ 一 定 せ ず ,途 が,施. は 平 均 術 後18日. れ は 初 期 の 症 例 で,治. 療方針が. 中 よ り開 始 し た もの が あ る た め で あ る. 行 す る な ら可 及 的 に 術 後 速 や か に 開 始 す べ き. もの と 考 え ら れ る.. ら1973年. 28)29)34)で あ る.教. ま で の 動 静 脈 系,心. (10.7%)鋤. evalveを. monthsと. 極 め て 少 な く,抗. 用 い た 報 告39)で. episodes/1000. 家の. 室 の1962年. 疾 患159例. か. で は17例. で あ つ た.. 認 め られ て い な い.. の 成 果 は,人. の 理 由 と し て 彼 らの 弁 が, (1)血 行 力 学 的 に 優. Edwards弁,. ら26)Bjorkら36)Isomら17)北. Gradientが. ど の 抗 凝 血 薬 の 投 与 に よ り,血. 栓 塞 栓症 の発 生 をみ. な か つ た と い う. Yehら26)はStarr‑Edwards弁. を. れ て い る こ と, (2) peakpressureの. typeで. Kay‑Shiley弁. 差,特. 少 な い こ と, (3) central. 減 少 が 少 な い こ と)を 挙 げ て い る.. 血 栓 塞 栓 症 の 発 生 は 文 献 的 に は1〜3年. ず,. の 追 跡 期 間 中 発 生 を み て い な い. Isom. に ピ ー ク が あ る が,. covered. を 報 告 し て い る こ と な ど か ら も,血. ら27)はcloth で(追. Starr‑Edwards弁. 跡 平 均15.8ヶ. 月)発. ま た 投 与 中 止 後 の 追 跡 で は,中 1例. を使 用 し. 生 を み て い な い.. 止 後11.5ヶ. 月の間に. の 脳 塞 栓 を み た の み で あ つ た た め, AVRで. 6〜8週. 間 後 に 抗 凝 血 薬 を 中 止 し,以. ン600㎎/日. に 切 替 え て い る.. Bjork‑Shiley弁. Bjorkらee)は74例. 置 換 を 行 な い,. は. 後 はアス ピリ. 1〜15ヶ. で,平. 均17ヶ. つ ぎ に,血. MVR後. 弁 置換 を行 い,抗. 凝 血 薬 の 投 与例. 場 合 と 同 様 報 告 者 に よ り大. Bjorkら36)は18例. にBjork‑Shiley. 凝 血 薬 投 与 開 始 後1〜15ヶ. 期 間 中 に は 発 生 を み て い な い.一 て い な い に も か か わ ら ず, ograftを. 栓 塞 栓 症 の 発 生 を,抗. 栓 塞 栓 症 の発 生. の 血 栓 塞 栓 症 の 発 生 頻 度 も0〜44%26)〜30). 32).36)37)38)39)42)とAVRの. 月 の追 跡. 月 の追 跡 期 間 中 発 生. 以 内32) 29)40). が そ の 後 に 血 栓 症 例33). の 追 跡 期 間 に も大 き く影 響 さ れ る も の と考. き な 巾 が あ る.. を み て い な い.. Bjorkら. え ら れ る.. に. 期 間 中 発 生 を み て い な い.北 村 ら30)もBjork‑Shiley 弁 を 使 用 し た48例. 率 は,そ. flow. 少 ない こと. 中Coumadinの. た135例. 動時の. laminated. あ る こ と, (4) bloodtroumaの. (hapto‑globinの. にStarr. と 比 較 し て,運. 使 用 し た36例 1〜3年. 使 用 の有 無 にかか わ ら. の抗 凝 血 薬療 法. ン ト ロ ー ル の 方 法,患. 血 栓 塞 栓 症 の 発 生 が 少 な い と報 告 し たBjorkら36). AVRに お け る 血 栓 塞 栓 症 の 発 生 頻 度 は0〜37% 26)〜33), 36)〜40)と報 告 者 に よ り著 し い 差 が あ る . Yeh warfarinな. 工 弁 の 種 類,コ. 者 側 の 理 解 度 に よ り,か な り差 が あ る こ と が わ か る.. は,そ. 村 ら30)は,. patient. 凝 血 薬 療 法 の必 要 性 は. 以 上 の 報 告 か ら み る と, AVR後. 抗 凝 固 薬 投 与 中 の 合 併 症 と して の 出 血 は,諸 報 告 で は4〜8%27). 方tissu. は,血 栓 塞 栓症 の 発 生 率 は0.6. Hancock. porcine. 使 用 し たMclntoshら37)の99例. 間 の 追 跡 で は 発 生 を み な か つ た.同. 月 の追 跡. 方凝 血 薬 を使 用 し xen. の 平 均2年 じ く抗凝 血 薬 を. と 非 投 与 例 で 比 較 し た 報 告 を み て み る と, Gadboys. 使 用 せ ず にtissue. ら28)はStarr‑Edwards弁. の追 跡. 晩 期 血 栓 塞 栓 症 が な か っ た と い う. Duvoisinら32)は. 中5例. Starr‑Edwards弁. あ つた. 中 に,厳. 期 間 中,投. 与 群20例. 使 用 で,平 中 発 生0,非. 均2年. 投 与 群15例. の 発 生 を み て お り,投 与 が 有 効(p<0.02)で. valveを. 用 い たIonescuら39)も. を 使 用 し,平. 均29ヶ. 月 の追 跡期. 重 に コ ン ト ロ ー ル で き た も の で は,. 37例 中.
(12) 1130. 徳. 12例(32%)に. 発 生 し,コ. 42例(44%)に. 発 生 し た こ と か ら,抗. ン ト ロ ー ル 不 良 例95例. が な か つ た と し て い る.同 Starr‑Edwards弁80例. 毛. 中. 凝血薬の効果. じ くAkbarianら29)も. の 平 均20ヶ. 誠. 雄. 血 栓 症 発 生 の 重 要 な 因 子 で あ る血小 板 に対 す る薬剤 が 用 い られ る よ う に な っ た. Adenosinは. 月 の 追 跡 期 間 中,. 血 小 板 凝 集 抑 制 作 用 の あ る こ とが 発. 見 さ れ た 最 初 の 物 質 で あ り,そ. コ ン ト ロ ー ル の 良 し 悪 し は 直 接 関 係 な く, warfarin. はBunagら17)がin. の み で は効 果 が な か っ た と い う.. の 添 加 が 血 中 か らexogenous. こ れ らの 報 告 に 対 し て,抗 し た も の も あ る.. Gadboys. ball弁. を 使 用 し,平. 群58例. 中4例. で は3例. ら28)はStarr‑Edwards. 均2年. の 追 跡 で,抗. 凝血薬投与. に 血 栓 塞 栓 症 の 発 生 が あ り,非. 中3例. 0.001)が. 凝 血 薬の 必 要 性 を強 調. に 発 生 し, warfarinの. 投与群. 2〜15ヶ. あ っ た こ と か ら, point下. 月 の 追 跡 で5%の. Bjork‑Shiley弁. in vitro. 並 び にinvivoで. は10‑4M. の 実 験 か ら,11)invitroで. (50μg/ml)でADP凝. 集 を抑 制 し う る こ とを示 し の後 多 くの抗 血 小 板 作 用 を持 つ 薬. type,. (2) PGE,. 一type,. (3) iheophylline‑type,. (5) aspirin‑typeに. た.44)dipyridamole‑typeの. の血 栓 塞 栓 症 の 発生 促 進 因 子 として 種 々. の 阻 害,. adenosine燐 小 板 のC‑AMP. Edwards弁657例,追. の 不 活 性 化 に よ る 血 小 板 内C‑AMPの. 術 後 血 栓 塞 栓 症 の 発 生 は, (1)手 術 時 左 房 内 血 栓 の 有 無,. (2)抗 凝 固 療 法 の 適 切 さ, (3)左 房 の 大 き さ(拡. の 程 度 が 大 き い 場 合 は25%,小 生 率 で あ っ た)に Duvoisinら32,). 張 発. 大 き く影 響 を 受 け る と して い る.. Messmerら41)は. 指 摘 し て い る が, の 有 無,術. さ い 場 合 は5%の. 心 房 細 動 の重 要 性 を. Duvoisinら. の よ う に左 房 内 血 栓. 前 の 塞 栓 既 応 の 有 無,弁. 縫合糸の種類に. 11例(25%)の. 置 換 術 後1年. 以 内 に44例. 中. 発 生 が み られ て い る こ と か ら,こ. れ. ら促 進 因 子 に 対 す る 対 策 と し て,術. 直 後 に投与 を開. dipyridamoleの. 投 与 群 で は, warfarin単. 中13例 の 発 生 例 中,. で,残. り8例. は3〜9年. 29).40), 43). 者 の対 象 症 例 の 検 討 で. 3年 以 内 は5例(38.5%) に か け て 発 生 して お り,. 3. して い る.. 小 板 粘 着 能,凝. な い.笠. 原 ら23)はAVRとMVRを. dipyridamole投. tissuevalveで. Xenograft,. は発 生 をみて いな いの に対 して 人 工. 弁 で は 抗 凝 固 療 法 を 行 な っ て い る に もか か わ ら ず, 程 度 の 差 こ そ あ れ そ の 発 生 は ま ぬ か れ ず,抗. 意. 凝血薬. 集 能 の 測 定 は行 な われ て い 一 律 に 論 じ て,. 与 群 に効 果 が あ っ た と報 告 して い. れ をAVR,. MVR別. 個 にt検. はdipyridamole投. 栓 発 生,死. 定 にか けて み. 与群 と非 投与 群 間. 亡 に 有 意 差 は な い が,. て は 塞 栓 予 防 効 果 は 危 険 率10%以 防 効 果 は 危 険 率5%以. 下 で,. MVRに. 下 で,塞. おい. 栓 死 亡予. dipyridamoleの. 有効. 者 の 結 果 と 同 様 に, AVRとMVR. で は 発 生 の 様 態 に 差 が あ る こ と が 示 され て い る. AVRとMVRは. 本 来 血 行 動 態 的 に 別個 に 検 討 す べ. き も の で あ る が, の 血 栓 塞 栓 症 はHomograft,. の併 用. 独 投 与 群 に く らべ,有. か し,血. 性 が 認 め られ,著. 年 以 上 の 経 過 で も常 に 発 生 の 危 険 性 が あ る こ と を 示. MVR後. 400mg/日. に 塞 栓 症 の 発 生 が 低 下 し て い た と い う20)そ の 後 の. に,塞. 調 節 す る の が よ い と し て い る.. は31例. 栓塞栓症. ら は15ヶ 月 の 追 跡 で み. る と, warfarinとdipyridamole. る と, AVRで. か し,著. 大 量 投 与 を 行 な い,血. よ つ て 初 め て 行 な わ れ た.彼. る が,こ. 使 用 して 心 拍 動 を. 血 栓 塞 栓 症 の 発 生 の ピ 一 ク は1〜3年32).. 性. 上昇作用な ど. の 発 生 を 予 防 せ ん とす る 試 み は, Sullivanら20)21)に. 併 用 す る こ と, (2) pace−makerを. に み ら れ て い る.し. ドウ糖 摂 取 の. phosphodiesterase活. が あ る と い わ れ て い る.. 始 し た 抗 凝 血 薬 が 治 療 域 に 入 る ま で, (1)ヘ パ リ ン を. 毎 分100に. 酸 化 の 阻 害,ブ. 摂取. 1971年 の 続 報21)で も 同 様 の 効 果 を 報 告 して い る.し. は 無 関 係 で あ っ た と述 べ て い る も の も あ る.Bj&rk ら43)はBjork‑Shiley弁. 赤. 小 板 に よ るadenosineの. 阻 害,血. の 経 験 か ら,. (4). 分 類 され. もの は,adenosineの. 血 球 膜 透 過 性 抑 制,血. の もの が 挙 げ られ て い る.Barnhorstら40)はStarr 跡 期 間 平 均5年. 消失 抑. 家 兎 の損 傷 動 脈. 血 管 壁 の 血 栓 形 成 に 影 響 す る こ と を み て,. dipyridamole‑type,. で も な おpivot. 与 の 必 要 性 を 指 摘 して い る.. MVR後. dipyridamole. adenosineの. 剤 が み つ け られ,そ の 作 用 機 序 か ら, (1)imipramine‑ 発生率で. に 血 流 う っ 滞 が 起 る こ と な ど を 考 え て, wa. rfarin投. の 臨床 応 用 へ の端 緒. 実 験 で,. 制 作 用 を もつ こ と, Emmonsら16)が. た の に 始 ま る.そ. 効 果(p＜. あ っ た と い う. Messmerら41)はBjork. Shiley弁79例,. vitroの. 機 能(粘. 着,凝. dipyridamoleの. 集 能)の. 投与 量 と血 小板. 関 係 を, AVR,. MVR別. に 経 過 を追 っ て み た 報 告 は み あ た らな い.著 績 は 第3章. 第4節. と こ ろ で,小. に 述 べ た. 児 期 人 工 弁 置 換 症 例 に お い て は,成. の み で は 不 十 分 で あ る こ と29).31).34),は諸 家 の 認 め る. 人 とは 異 な っ た管 理 上 の 問 題 が あ る が, (1) AVRで. と こ ろ で あ る.こ. 抗 凝 血 薬 投 与 の 必 要 は な い と す る も の45) Homograft. こ に 補 助 的 療 法 の 必 要 性 が 説 か れ,. 個. 者 の成. は,.
(13) 人工弁置換術 後の抗凝 固療法 に関す る臨床 的研究 で は 投 与 し な い と す る もの46)"Bjork‑Shiley弁 用 し た 症 例 で,洞. を使. 調 律 で 血 栓 既 応 の な い,一. 般状態. 1131. 前 の 検討 か ら,大 動 脈 弁 狭 窄症 例 で は 寿命 は 正 常 で あ り,塞 栓 発 生 は0で,僧. 帽 弁 狭 窄症 例 で の短 縮 も. の 良 好 例 で は 投 与 し な い 方 針 を と っ て い る も の47)な. わず かで あ り,29例 の塞 栓 発 生 例 の寿 命 は2.5±0.11. ど が あ り,積. 日(survival. 極 的 に 抗 凝 血 薬 投 与 を す す め て い る報. 告 は な い.同. じ く(2)MVRで. は,そ. half‑time±S.. E. M.),発. 生 しな か. っ た3.6±0.12日 の間 に有 意 差(p<0.001)を. 認め. 投 与 し て い る が,発 生 を. て い る． 血小 板 寿 命 の短 縮 は,上 皮 化 され て い な い. 則 と して 投 与 す るが 管理. 異 物 表 面 の面 積 や50)血栓 既応 に 関 係 す る51)52)と考 え. す るBlieden,45)warfarinを み て い な いBerryら46)原 上 の 問 題 が あ る た め,洞. の必要がない と. 調 律 が保 たれ て 血 栓 既応 の. られて い るか,年 令,性,肺. 動 脈圧 よ りみ た 弁膜 症. な い もの に は 中 止 す る方 針 を と っ て い る 入 山 ら,47)3. の重 症 度,心 房 細 動 の 有 無,左 房 の 大 き さ,弁 の石. ヶ月 間 の み投 与 し以 後 中 止 す る と い うvan. 灰 化, Gradientな. ら48)な ど,い. der. Horst. ず れ も長 期 投 与 の 必 要 性 を 強 調 す る も. の は い な い. 一方. ,血. て い ない こ と,ま た僧 帽 弁 狭窄 症 交連 切 開術 後 に な. 栓 塞 栓 症 発 生 の 指標 や血 小 板 機 能 抑 制剤. の 効 果 を み る 方 法 と し て,血 と ら れ て い る.人 は,. 小板 寿命 を み る方 法 も. 工 弁 置 換 後 の 血小 板 寿 命 の 検 討 で. Landerら49)は5例. のMVR,. ず れ もStarr‑Edwards弁 の 各1例. 2例 のAVR(い. 使 用)の. うち, AVR,. に 血 小 板 寿 命 の 短 縮 を 認 め,同. radioactivityのuptakeの し た.し. か し,こ. もの は な く,血. の症 例 で血 小 板数 の減 少 して い る. 小 板 の 産 生 増 大 に よ る代 償 が あ り,. 工 弁 へ の 付 着 が 長 く続 き,血. 工 弁置 換 後 経. 6.5日. 日 ±0.1(N=9)で. て い る. (stented. homograftと. (N=20,. 5.2 の間 に. で は 正 常 で あ っ た と報 告 し 用 例. 直 接 縫 合 を含 む)で. homograft使. と正 常 者(3幅7±0.04日)と. は, 3.3. E. M.)で 用 例 で は,. あ 3．0±. の 間 に有意 差 を. 2.7±0.17日(p<0.001)と. 正 常 者 と く らべ. て 著 明 な 短 縮 を み と め た. Edwards弁. 置 換AVR例. し, Modelに. : 3.63±0.67日. で,弁. のModel別. に検 討. よ り血 小 板 寿 命 に差 が あ る こ と を 示 し. D.),. AVR:. とAVRとMVRと. 3.85±0.75日,. 併 用511. 血 中 濃 度 の検 討 か ら も,血. % agg.と. の 間 に は危 険 率5%以. 下 で は相 関 を認 め なか った. 以 上 の 検 討 に よ ってAVR後. とMVR後. とで は,. 血 小 板 機 能 に差 が あ る こ とが 明 らか とな り,こ の こ とがdipyridamoleの. 血小 板 機 能 に対 す る作 用 に も. 影 響 して い る もの と考 え られ,両 者 に お け る塞 栓 症 発 生 率 お よ び,血 小 板 寿命 の差 異 と共 に 興 味 あ る こ と と思 わ れ る.. 固剤 投与 との関 係 で み る と, AVRとMVRと. で は,. か ら も両 者 の 間 に差 が あ る こ とが うか が わ れ,そ れ らに対 す るdipyridamole投. 与 の 意 義 が 明 らか に さ. MVR. 大動脈弁狭. よ び 僧 帽 弁 狭 窄 症 例(55例)の. ま たdipyridamoleの 中濃 度 と%adh.,. れ た.. の間に寿命 短 縮. に 差 が あ る と述 べ て い る, Steeleら51)は 窄 症 例(11例)お. と アス ピ リン1gの. そ の発 生 様態 に差 が あ る こ と,又 粘 着,凝 集 能 の面. Steeleら52lはStarr。. た.高 村 ら53)も 正 常 者 の 寿 命 は4.0±0.5日(survival half‑time±S.. l00mg/日. たは. 即 ち,人 工弁 置 換 術 後 の 血 栓塞 栓症 の 発生 を抗 凝. 認 め て い な い.し か し, Starr‑Edwards弁(M6000) で は,. dipyridamole. 投 与,ま. う.. mean. MVR:. half‑time±S.. り, MVRのaortic 0.28日. ±0.6. ±0,2(N=7),. Weileyら51)はAVRのhomograft使. ±0.12日(survival. idamole 400mg/日,5l) 450mg/日53)の. ず,こ れ らと血 小 板 寿 命 との 関連 性 は な か つた とい. あ っ た と い う.ま た こ れ ら の 症. 例 の う ち, homograft弁. は な いか と述 べ て い る.血 小 板 寿命 の短 縮 はdipyr. 常 血 小 板 の 寿 命 は,. 小板の人. あ り,AVRとMVRと. 有 意 差(p＜0.01)が. 栓 症 発 生 に は術 前 の塞 栓 既応 歴 の み が重 要 な 因 子 で. 栓 形 成 が く り返 し起 っ. の 報 告 で は9.5日 AVR:. 即 ち,術 前 よ り塞 栓 既応 の あ る人 が 問 題 で あ り,塞. で正 常 化 され た とい う報 告 が あ るが,こ れ らの報 告 50)〜52), 54)では ,血 小 板 の粘 着,凝 集能 は 異常 を示 さ. て い る 可 能 性 を 指 摘 し た.正. ±S. D.),. 心 房 の大 き さに も関 係 な く,弁 置 換 後 もす べ て の症. 命 短 縮 は む しろ手 術 前 か らあるので はな い か とい う.. 増 加 が あ る こ とを報 告. ま た こ の 様 な 血 小 板 寿 命 の 短 縮 は,人. お短 縮 してい る こ とか ら うか が え る. Weily51)は 血 栓 塞 栓 既応 のな い症例 での血 小 板 寿 命 は正 常 で あ り,. 例 で短 縮 す るわ け で は な いか ら,血 小板 の 異常,寿 MVR. 時 に脾 へ の. 過 の 長 い 症 例 に み ら れ た 点 が 注 目 さ れ,血. Hakerら50）. ど に は 関 係 しな い と され るuiこ. の こ と は重症 の大 動 脈 弁 狭 窄症 例 で も寿命 短 縮 を み. 術. 第5章. 結. 語. 人 工 弁 置 換手 術 後 に お け る血 栓 塞 栓症 の 発 生 状 況 を,抗 凝 固療 法 との関 連 の もと に検 討 し,さ. らに抗.
(14) 1132. 徳. 毛. 誠. 雄. 血小 板 製剤(血 小 板 機 能 抑 制 剤)を 使 用 す る こ とに. 例 の 凝 集 能 を 抑 制 し う る300mg/日. 程 度 の 投 与 で は,. よ る,血 小 板 粘 着 能 お よ び凝 集 能 の変 化 を追 跡 し,. 1.622±0.925μg/ml(mean±S.. D.,. つ ぎの 結 論 を得 た.. 帽 弁 置 換 症 例 の 粘 着 能 を 抑 制 し う る225㎎/日. (1) 大 動 脈 弁 置 換症 例 で は, warfarin, amole 225mg/日. N=10),僧 程度. の 投 与 で, 1.100±0.655μg/ml(N=9),凝. dipyrid. の 単 独 投 与 ま た は併 用 投与 群 との. 集曲 線. の 左 方 移 動(RT,. b￨2Tの 短 縮)を 抑 制 し う る375mg/. 間 に,血 栓 塞 栓 症 の 発 生 や 死亡 率 に お い て有 意 差 が. 日程 度 の 投 与 で,. 1.394±1.027μg/ml(N=8),最. み とめ られ なか っ た.. 大 凝 集 を 抑 制 し う る450mg/日. (2) 僧 帽弁 置換症例 では, warfarin, 225mg/日. (6). の 併 用 投与 群 が 非 投与 群 に比 較 して,有 意. に塞 栓死 亡 が少 な か つ た.. 以 上 の こ と よ り,著 者 の 対 象 と し た 症 例 で は,. dipyridamole. 症 例 に お い て は,抗. yridamole. 日 の 投 与 が,血. の投与 で も抑制 され な か っ た.. 150. 稿 を終 るに あ た り,懇 切 な る ご指 導 と こ 校 閲 を賜 わ っ. ま で増 量 して も変 化 が. 化 を示 さ な か つ た が,RTb￨2Tの. た 砂 田輝 武 教 授 に謝 意 を表 す る と共 に,御. で 有 意 の変. 短縮. 集 曲 線 の 左 方 移動 を 認 め, 375mg/日. 下 さっ た 寺 本 滋 助 教 授(現 指 導,御. 即 ち,凝. で は左 方 移 動. が な くな り,正 常 パ タ ー ン化 し, 450mg/日. 度 側 定 に は,べ 究 所,吉. 文. J. Clin.. 吸 と循 環,. 5). 林 久 智:岡. 山 医 学 会 雑 誌,. 6). 山 中 学:臨. 床 検 査,. 7). 安 永 幸 二 郎,血. 8). 小 林 紀 夫,新. 井 仁,竹. 9). 三 品 頼 甫,和. 多 田 光 郎;医. 10). 三 品 頼 甫:血. Path.,. 23:. 12:. 87:. 液 と 脈 管,. 液 と 脈 管,. 12) Hufnagel,. C. A., Harvey,. 13) Harken,. D. E.,. J. Thorac.. Soroff,. Cardiovasc.. 中濃. 一 リン ガ ー イ ン ゲ ル ハ イ ム 日本 薬 理 学 研. 田剛 氏 の ご協 力 を い た だ い た.. Physiol.,. 3: 365, 1950.. 1973.. 627,. 1970.. 橋 美 代 子,前. 学 の あ ゆ み, 7:. 内陽子. 1975.. 1,. 1:. P. R., Harrison,. おdipyridamole血. 1968.. 内 秀 雄,高. 11) Emmons, 1965.. 始御. 15: 452, 1962.. 791,. 937,. 鞭達. 献. 1) Brecher, G., and Cronkite, E. P.: J. Appl. 2) Born, G. V. R.: Nature, 194: 927, 1962. J. R.:. 指 導;御. 深 く感 謝 し,終. 助 言 い た だ い た大 本 武 千 代 講 師 に 感 謝 の 意 を表. 研 究 助 手 に心 か ら感 謝 す る,な. 血 中 濃 度 は,大 動 脈 弁 置症. 山 崎 博 男:呼. 教 授)に. す る,実 験 に ご協 力 い た だ い た 三 研 の 諸 先 生,竹. で は最 大. 凝 集 能 が有 意 差 を もって 抑 制 され た.. 4). 第29回 日本 胸 部 外 科 学 会. 第17回 日 本 脈 管 学 会 総 会 に お い. て 発 表 し た.. 投 与 で 正 常 域 まで 抑 制 され. な か っ た,最 大 凝 集 能 は150〜225mg/日. 3) O' Brien,. 450mg/. 栓 塞 栓 症 予 防 上 有 効 と 考 え られ た.. 総 会 お よ び昭 和51年11月. mg/日 投与 で もな お正 常 対 照 群 と比 較 して 有 意 に亢. た.こ れ を さ らに450mg/日. た僧 帽 弁置 換. 凝 血 薬 とdipyridamole. 本 論 文 の 要 旨 は昭 和51年9月. (4) 僧 帽 弁 置 換 後 は,粘 着 能 はdipyridamole. (5) dipyridamoleの. の 投 与 が,ま. 以 上 の 投与 で,投 与. 前 に比 し有 意 に抑 制 され た.. 進 して お り, 225mg/日. 凝 血 薬 療 法 は 必 要 な く,. 300mg/日. は粘着 能,凝 集 能 に亢 進 は み られ ず,粘 着 能 はdip 450mg/日. 2.067. あ っ た.. 大 動 脈 弁 置 換 症 例 で は,抗. (3) 弁 置 換後 の 血小 板 機 能 で は,大 動 脈弁 置 換 後. しか し,最 大 凝 集 能 は300mg/日. 程 度 の 投 与 で,. ±1.135μg/ml(N=7)で. dipyridamole. 523,. 92:. 川 正:臨 73,. Rabil, P. J.,. H. S., Taylor, Surg.,. 17:. 1355,. 1973.. 1976.. M. J. G., Honour, W. P.,. 床 検 査,. 1976.. A. J.,. and Mitchell,. and McDermott,. W. J., Lefemine,. 40: 744, 1960.. J. R. A.: Lancet,. T. F.:. Surgery,. 2: 603,. 35: 673, 1954.. A. A., Gupta, S. K., and Lunzer,. S.:.
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(16) 1134. 徳. 46) Berry, rac. 47). B. E.,. Ritter,. Cardiovasc.. 入 山 正,北. D. G., Wallace,. Surg.,. 村 信 夫,岡. 毛. 68:705,. 村 健 二,黒. 誠. 雄. R. B., McGoon,. D. C., and Danielson,. G. K.: J. Tho. 1974.. 沢 博 身,川. 副 浩 平,小. 柳 仁,橋. 本 明 政,今. 野 草 二:胸. 部 外 科,. 28:. 305,. 1975.. 48) van der Horst,. R. L., le Roux, B. T.,. Rogers,. N. M. A., and Gotsman,. M. S.:. Am. Heart. J.,. 85: 624, 1973. 49) Lander,. H., Kinlough,. 50) Harker,. L. A., and Slichter,. 51) Weily,. H. S.,. Steele,. R. L.,. and Robson, S. J.:. H. N.: Brit.. New Eng.. P. P., Davies,. Med. J.,. J. Med.,. H., Pappas,. I:. 688, 1965.. 283: 1302, 1970.. G., and Genton,. E.: New Eng.. J.. Med.,. 290: 534, 1974. 52) Steele, 53). P.,. 高 村 敬 一,田. 54) Steele,. Weily, ロ 一 美,中. H., Davies, 川 淳 子,蔵. H., Pappas,. Circulation,. 51: 358, 1975.. H., and Genton, E.: New Eng. J. Med.,. 290: 537, 1972.. 本 淳:日. P. P., Weily, H. S., Davies,. G., and Genton,. 胸 外 会 誌,. 24:. 795,. E.:. 1976..
(17) 人工 弁 置 換 術 後 の 抗 凝 固 療 法 に 関 す る臨床 的研 究. Clinical and. effect. study. in anti-thromboembolic. of dipyridamole. on. with. valve. heart Masao. The 2nd Department. platelet. therapy function. in patients. prostheses. TOKUMO. of Surgery, Okayama (Director:. 1135. University. School of Medicine. Prof. Terutake Sunada). (1) Over a period of ten years, a series of 113 patients had prosthetic valve replacement, of which 83 patients were consisted of 44 aortic replacements, 31 mitral, 5 tricupid, 3 combined. The frequency of thromboembolism was studied in patients receiving warfarin potassium with dipyridamole (225 mg/day); warfarin; dipyridamole; and in those neither receiving warfarin nor dipyridamole. In aortic group, there were no significant incidence of thromboembolic complications with each group followed-up for average 53 months. But in mitral "warfarin with di pyridamole" group revealed significantly reduced incidence of thromboembolic deaths in comparison with "not receiving anticoagulants" group followed-up for average 62 months (n=20, t=2.3041, p<0.05). use of anticoagulants.. And there were no other significant correlation with use or without. (2) The effect of dipyridamole on platelet function was studied in twenty-three patients who had been implanted prosthetic valves. All patients were received an anticoagulant therapy of warfarin. Platelet adhesiveness was estimated by modification of Salzman's method and platelet aggregation was measured with turbidometric method by Born and O'Brien. Before administration of the drug, 9 patients of aortic group revealed no significant change in platelet adhesiveness and also in platelet aggregation. Platelet adhesiveness remained un changed by dipyridamole administration up to the dosage of 450 mg/day. But aggregation receiving dipyridamole (300 mg/day to 450 mg/day) was statistically reduced in comparison with normal control in % aggregation (p <0.05). There were no significant difference with from 150 mg/day group to 450 mg/day group with each other. On the other hand, in 14 patients of mitral group, the platelet adhesiveness receiving dipyridamole (150 mg/day) was increased statistically (p<0.02). The platelet adhesiveness was, however, by 225 mg/day of dipyridamole reduced to a mean normal retention. But further ingestion of 450 mg/day, made no obvious change. And studies on platelet aggregation treated with dipyridamole of from 150 mg/day to 225 mg/day, showed significantly shortened RT. (reaction timeto themaximum aggregation, p<0.005) and2 T (reaction half-time to the maximum aggregation, p <0.05-0.005). After administration of 375 mg/day of dipyridamole, theplatelet aggregation curveshowed theprolongation of RTand2 T to a normal mean of aggregation, and further administration of dipyridamole 450 mg/day revealed significantly reduced % agg. in comparison with normal control (p <0.05). (3) From my study, in aortic group, there is no necessity of anticoagulants of warfarin, but dipyridamole 300 mg/day which influences the platelet behavior, is advisable. But in mitral group, anticoagulants. of warfarin is necessary with combined use of dipyridamole 450 mg/day..
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