平成29年度厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業））
『小児期遺伝性不整脈疾患の睡眠中突然死予防に関する研究』
分担研究報告書
QT
延長症候群乳児の夜間睡眠中の自律神経活動とQT
時間に関する研究研究代表者 吉永正夫1) 研究分担者 大野聖子2) 研究協力者 九町木綿1)
所 属 1)国立病院機構鹿児島医療センター 小児科
2)国立循環器病研究センター 分子生物学部
（前 滋賀医科大学アジア疫学研究センター）
研究要旨
【背景】乳児突然死症候群 (SIDS) は主として夜間睡眠中に出現している。SIDSで死亡した乳児の 約10%にQT延長症候群 (LQTS) の責任遺伝子が証明されている。【目的】LQTS乳児および健常乳 児における夜間睡眠中、昼間睡眠中、昼間活動中の自律神経機能とQT時間を検討すること。【対象 と方法】治療を要したLQTS乳児 11名 (平均週齢; 12 ± 3週)、月齢をマッチさせた健常乳児11名 (12
± 8週) とした。LQTS乳児は治療開始前のデータを収集した。健常児は同一コホートで、乳児期後 半 (40 ± 6週) にもデータ収集を行った。夜間睡眠中、昼間睡眠中、昼間活動中のそれぞれ1時間の 最低心拍数、平均心拍数、最大心拍数時の心電図から連続3心拍のQT/RR間隔を測定した。Bazett 補正値 (QTcB値) を用いた。自律神経機能には、心拍変動 (Heart rate variability, HRV) を用いた。
Power spectral解析を行いlow-frequency (LF: 0.04-0.15Hz) およびhigh-frequency (HF: 0.15-0.40Hz)
componentsを得た。自然対数変換を行い、Ln(HF)を副交感神経活動指標、{ln(LF)/ln(HF)}比を交感/
副交感神経バランスの指標とした。遺伝学的解析にはNext generation sequencerを用いた。【結果】
LQTS乳児は健常乳児に比し、夜間睡眠中に有意な副交感神経機能の低下と交感/副交感神経バラン スの亢進を認めた。乳児期前半の自律神経機能は乳児期後半の機能より有意に未発達であった。
LQTS乳児の夜間睡眠中QTcB値 (490 ± 20 ms) は昼間睡眠中QTcB値 (477 ± 21 ms, P=0.04)、昼間活 動中QTcB値 (458 ± 18 ms, P=0.003) より有意に延長していた。LQTS乳児の夜間睡眠中QTc値は健 常児より有意に延長していた。【結論】LQTS乳児の乳児期前半のQT間隔の著明な延長と自律神経
imbalanceが同時に存在していることが、LQTS関連症状発生に関係していると考えられた。
A. 研究目的
乳児突然死症候群 (SIDS) の発生のpeakは生 後2～3か月時であり、死亡した乳児の多くが夜 間睡眠中～早朝に found dead の状態で発見さ れている1)。一方、SIDS victimsの約10%はQT 延長症候群 (LQTS) の責任遺伝子を持ってい ることが報告されている2,3)。LQTS患児におい て責任遺伝子が証明されるのは60%程度であり
4)、この頻度を勘案するとSIDS victimsの17%
はLQTS患児であることが予測される。しかし、
睡眠中、覚醒中のQT時間の変化や、QT時間に 与える自律神経の影響に関しては成人例でも報 告が少なく5,6)、乳児・小児例では報告がない。
本研究では、LQTS乳児および健常乳児にお ける睡眠中と覚醒中のQT時間および心拍変動 による自律神経機能を検討した。
B. 研究方法 1. 対象
対象は11名の治療を要したLQTS乳児 (平均 週齢; 12 ± 3週) とした。治療開始前のデータを 用いた。対象は月齢をマッチさせた健常乳児11 名 (12 ± 8週) とした。健常児は同一コホートで、
乳児期後半 (40 ± 6週) にもデータ収集を行っ た。
2. QT時間の測定
対象乳児のHolter心電図検査 (SCM-8000, Fukuda Denshi, Tokyo, Japan) で得られた心電図 を用いた。LQTS乳児はQTc値 (Bazett補正) が 0.50以上になったため治療を開始したが、Holter 心電図データは治療開始前のものを用いた。
(1) 対象時間
夜間睡眠中、昼間睡眠中、昼間覚醒中のそれ ぞれ1時間とした。夜間は23:00から翌朝6:00 までとした。昼間は8:00～18:00とした。夜間 睡眠中は夜間で1時間当たりの総心拍数が最も 少なく、心拍変化が少ない時間、昼間睡眠中は 昼間で上述した時間とした。昼間覚醒中は昼間 で1時間当たりの総心拍数が最も多い時間とし た。
(2) QT時間の測定
対象時間の最低心拍数、平均心拍数、最大心 拍数時の心電図をprint outし、連続3心拍のQT 時間/RR間隔を測定した。QT時間の補正には Bazett補正 {QTcB = (QT時間) / (RR間隔)^0.5}
を用いた。
3. 心拍変動Heart rate variability (HRV) の解析 心拍変動も上述したHolter心電図機器を用い た。1024-point fast Fourier transform algorithmを 用いてlow-frequency (LF: 0.04-0.15Hz) および high-frequency (HF: 0.15-0.40Hz) componentsを得 た。自然対数変換を行い、Ln(HF) を副交感神 経活動指標、{ln(LF)/ln(HF)}比を交感/副交感神 経バランスの指標とした。
4. 遺伝学的解析
HaloPlex HS custom kit および next generation sequencerを用いて行った。Target genesとして
LQTS, カテコラミン誘発多形性心室頻拍
(CPVT), Brugada 症候群を含む52-54種の遺伝 子を検索した。
5. 統計学的解析
統計学的解析にはMann-Whitney testか Wilcoxon signed-ranks testを用いた。夜間睡眠中、
昼間睡眠中、昼間覚醒中のQTc値と心拍数の平 均値の比較にはFriedman’s ANOVA と
Dunn-Bonferroni testを用いた。統計学的解析に はIBM® SPSS® Statistics Version 21.0 (IBM Japan, Ltd., Tokyo, Japan)を用い、両側でP < 0.05 を有意とした。
（倫理面への配慮）
本研究は国立病院機構鹿児島医療センター倫 理委員会の承認を得て行った。
C. 研究結果
1. LQTS乳児の遺伝学的検査
11例のうち、6例にLQTS原因遺伝子 (KCNQ1変異3名、KCNH2変異3名) の変異を 認め、残り5名には変異を認めなかった。
2. QTc値
各時間において、最低心拍数、平均心拍数、
最大心拍数でのQTcB値を求めたが、最大心拍 数でのQTcB値が最も高値であったため、最大 心拍数でのQTcB値で比較した。
LQTS乳児の夜間睡眠中QTcB値は、乳児期 前半および乳児期後半の健常児QTcB値より著 明に延長していた (P<0.001) (図1)。LQTS乳児 では、夜間睡眠中QTcB値は昼間睡眠中QTcB 値より有意に延長し (P=0.04)、昼間睡眠中 QTcB値は昼間覚醒中QTcB値より有意に延長 していた (P<0.02)。乳児期前半の健常児では夜 間と昼間の睡眠中でのQTcB値には有意差はな
く、昼間睡眠中と昼間覚醒中の間に有意差を認 めた。乳児期後半になると、健常児では夜間睡 眠中・昼間睡眠中の間、昼間睡眠中・昼間覚醒 中の間には有意差はなく、夜間睡眠中と昼間覚 醒中のQTcB値間に有意差を認めた。
3. HRV
自律神経活動のcircadian rhythmをLQTS乳児
（乳児期前半時期の検査のみ）と乳児期前半の 健常児で比較してみると、LQTS乳児は1日中 Ln(HF) power が低下しており、23:00時台 (23:00-23:59)、1:00時台から3:00時台、6:00時 台では健常乳児より有意に低値であった (図 2)。
Ln(LF)/Ln(HF) 比においても、LQTS乳児は 00:00時台、2:00時台、4:00時台に有意に高値 を示していた。
健常児の乳児期後半では、夜間睡眠中の副交 感神経機能の増大と、交感/副交感神経バランス の減弱を認め、自律神経機能の発達をうかがわ せた。
D. 考察
LQTS乳児は、昼間覚醒中より昼間睡眠中が、
睡眠中においても昼間睡眠中より夜間睡眠中の QTcB値が有意に延長していた。健常乳児では、
乳児期前半においては昼間における睡眠中と覚 醒中のQTcB値は有意差を認めたが、夜間と昼 間の睡眠中のQTcB値には有意差を認めなかっ た。健常児は乳児期後半になると、昼間覚醒中 と夜間睡眠中の間にだけ有意差を認めた。LQTS 乳児の自律神経機能をみると、入眠してからし ばらくの時間および早朝において、副交感神経 機能の低下と交感神経機能の亢進が示唆された。
健常児においても、乳児期前半に昼間覚醒中よ り夜間睡眠中のQT時間が有意に長く、何らか の因子の負荷が加わることによってQT延長に 由来する不整脈発生の危険因子になることが予 想される。特に、LQTS乳児においては、同じ 睡眠中でも昼間より夜間のQTcB値が有意に延 長していた。長いQT時間はLQTS関連症状発
生のrisk factor である7)。LQTS乳児も夜間睡眠 中にLQTS関連症状が起きやすいことが示唆さ れた。今後、QT時間に与える睡眠深度の関係 も検討していく必要がある。
乳児期前半の自律神経機能においても、LQTS 乳児と健常乳児では著明な差を認めた。入眠期 から入眠初期と思われる23:00時～3:00時およ び覚醒前後と考えられる6:00時台において、
Ln(HF) の有意な低下、すなわち副交感神経機
能の有意な低下と、Ln(LF)/Ln(HF) の有意な高 値、すなわち有意なsympathovagal imbalanceが 認められた。自律神経機能異常が不整脈発生と 関連することはよく知られている8)。今後、自 律神経機能障害がQT延長に直接関与するか検 討を進めていく必要がある。
E. 結論
LQTS乳児の乳児期前半のQT間隔の著明な 延長と自律神経imbalanceが同時に存在してい ることが、LQTS関連症状発生に関係している と考えられた。
(参考文献)
1. Blair PS, Platt MW, Smith IJ, et al. Sudden Infant Death Syndrome and the time of death: factors associated with night-time and day-time deaths. Int J Epidemiol. 2006;35:1563-1569
2. Arnestad M, Crotti L, Rognum TO,, et al. Prevalence of long-QT syndrome gene variants in sudden infant death syndrome. Circulation. 2007;115:361-367.
3. Otagiri T, Kijima K, Osawa M, et al. Cardiac ion channel gene mutations in sudden infant death syndrome. Pediatr Res. 2008;64:482-487.
4. Yoshinaga M, Kucho Y, Nishibatake M, Ogata H, Nomura Y. Probability of diagnosing long QT syndrome in children and adolescents according to the criteria of the HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement. Eur Heart J. 2016 Aug;37(31):2490-2497.
5. Lanfranchi PA, Ackerman MJ, Kara T, et al.
Gene-specific paradoxical QT responses during rapid
eye movement sleep in women with congenital long QT syndrome. Heart Rhythm. 2010;7:1067-74.
6. Porta A, Girardengo G, Bari V, et al. Autonomic control of heart rate and QT interval variability influences arrhythmic risk in long QT syndrome type 1. J Am Coll Cardiol. 2015;65:367-374.
7. Priori SG1, Schwartz PJ, Napolitano C, et al. Risk stratification in the long-QT syndrome. N Engl J Med 2003;343:1866-74
8. Shen M J, Zipes DP. Role of the autonomic nervous system in modulating cardiac arrhythmias. Circ Res 2014;114:1004-21.
図の説明
図1 QT延長症候群 (LQTS) 乳児および健常乳児に おけるQTc値の差
LQTS乳児、健常乳児の乳児期前半と乳児期後半の最 大心拍数(1a)、平均心拍数(1b)、最小心拍数(1c)での QTc値の変化
図2 自律神経機能の概日変動
副交感神経機能{Ln(HF)成分} (2a)と交感/副交感神経 バランス{Ln(LF) / Ln(HF) 比}の概日変動
注：本内容は英文論文として発表予定である。
Priorityは発表予定の英文論文にある。
F. 研究発表 1. 論文発表 [英文]
1. Vink AS, Clur SB, Geskus RB, Blank AC, De Kezel CC, Yoshinaga M, Hofman N, Wilde AA, Blom NA.
Effect of Age and Sex on the QTc Interval in Children and Adolescents with Type 1 and 2 Long-QT Syndrome.
Circ Arrhythm Electrophysiol. 2017;10(4). pii:
e004645.
2. Yoshinaga M, Iwamoto M, Horigome H, Sumitomo N, Ushinohama H, Izumida N, Tauchi N, Yoneyama T, Abe K, Nagashima M. Standard values and characteristics of electrocardiographic findings in children and adolescents. Circ J. 2018;82(3):831-839.
3. Saito A, Ohno S, Nuruki N, Nomura Y, Horie M, Yoshinaga M. Three cases of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia with prolonged QT intervals including two cases of compound mutations. J Arrhythmia. 2018 (in press).
4. Yoshinaga M, Kucho Y, Ushinohama H, Ishikawa Y, Ohno S, Ogata H. Autonomic function and the QT interval during nighttime sleep in infants with long QT syndrome. Circ J (accepted).
[和文]
1. 堀米仁志、吉永正夫．乳児期発症先天性QT延長症 候群（LQTS）と乳児突然死症候群にみられるLQTS 関連遺伝子変異の比較．循環器専門医．
2018;26:64-9.
2. 吉永正夫．学校検診における心臓検診の役割～九 州学校心臓検診協議会 (心臓部門) の報告．鹿児島 県医師会報．2017;796(10):31-32
2. 学会発表 [国際学会]
1. Yoshinaga M. ECG screening and Brugada syndrome.
Pediatric and Congenital Rhythm Congress (Pedirhythm) VII. Thessaloniki, Greece. 2017.2.5 2. Iwamoto M, Yoshinaga M, Izumida N, Nagashima M,
Tauchi N, Sumitomo N, Ushinohama H, Horigome H.
Marked early repolarization with age in boys. Heart Rhythm 2017, Chicago, 2017.5.12.
3. Yoshinaga M, Iwamoto M, Horigome H, Sumitomo N, Ushinohama H, Izumida N, Tauchi N, Yoneyama T, Abe K, Nagashima M. Standard values and characteristics of electrocardiographic findings in children and adolescents. European Society of Cardiology Congress (ESC) 2017, Barcelona, 2017.8.29
4. Yoshinaga M, Ushinohama H, Ohno S.QT intervals during sleep and circadian heart rate variability in healthy and long QT interval infants. European Society of Cardiology Congress (ESC) 2017, Barcelona, 2017.8.29
[国内学会]
1. Yoshinaga M, Ogata H, Ito Y, Aoki M, Miyazaki A, Tokuda M, Lin L, Horigome H, Nagashima M. Walking as a Treating Childhood Obesity: A Randomized Controlled Trial. The 82nd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society, 2018.3.25, Osaka.
2. 野村裕一、吉永正夫、関 俊二、櫨木大祐、上野 健 太郎、田中裕治、益田君教、西畠 信．Prognosis of Patients with Ventricular Premature Contraction Diagnosed in the School-Based Cardiovascular Screening. The 82nd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society, 2018.3.24, Osaka.
3. Ohno S, Sonoda K, Ichikawa M, Yoshinaga M, Horie M. Detection of Copy Number Variations by Next Generation Sequencer, a Missing Genetic Defect. The 82nd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society, 2018.3.24, Osaka.
4. 吉永正夫、泉田直己、岩本眞理、牛ノ濱大也、住 友直方、田内宣生、堀米仁志、阿部勝巳、長嶋正 實．小児心電図基準値作成に関する研究．第53回 日本小児循環器学会学術集会、平成29年7月7日、
浜松
5. 吉永正夫．年齢からみた心室期外収縮(VPC)発生頻 度と臨床的意義．第32回犬山カンファランス、平 成29年8月19日、京都
6. 吉永正夫、牛ノ濱大也、大野聖子、野村裕一. 健 常乳児およびQT延長症候群(LQTS)乳児の睡眠中 QT時間および自律神経活動の日内変動. 日本睡眠 学会第42回定期学術集会．平成29年6月29日
G. 知的財産権の出願・登録状況 1. 特許取得 なし 2. 実用新案登録 なし 3. その他 なし
a. 最大心拍数
0.30 0.35 0.40 0.45 0.50 0.55
LQTS 乳児
（12±8 週）
健常児
（12±3 週）
健常児
（40±6 週）
Q T c va lu es (Bazet t co rrect io n ) Q T c va lu es (Bazet t co rrect io n )
0.30 0.35 0.40 0.45 0.50 0.55
P＝0.04 P＝0.02
n.s.
P＝0.04 P＝0.003
P＝0.004 P＝0.003
P＝0.01
b. 平均心拍数
P＝0.003
図 1
夜間睡眠時 昼間睡眠時 昼間活動時
P<0.001
n.s.
P<0.001
P=0.003
LQTS 乳児
（12±8 週）
健常児
（12±3 週）
健常児
（40±6 週）
夜間睡眠時
昼間睡眠時
昼間活動時
0.30 0.35 0.40 0.45 0.50 0.55
Q T c va lu es (Bazet t co rrect io n )
c. 最低心拍数
P<0.001 P<0.001
P<0.001
