Ⅰ はじめに 本 稿 で は， 静 注 用 脂 肪 乳 剤（intravenous fat emulsions：IVFEs）の開発状況を多角的な視点 からレビューすることでその全体像を明確化し， 臨床効果に関する最新の知見を踏まえて今後の展 望について論じる． Ⅱ IVFEs の世代分類 図 1 に，米国静脈経腸栄養学会（American So-ciety for Parenteral and Enteral
Nutrition：AS-PEN）の見解1）に準じた IVFEs の世代分類を示 す．この分類法は，2 つの観点，すなわち材料油 脂の組成ならびに炎症反応との関連性に基づいて いる．IVFEs の材料油脂は，基本的に，大豆油 （soybean oil：SO），中鎖脂肪酸トリグリセライ ド（medium-chain triglyceride：MCT）， オ リー ブ油（olive oil：OO），魚油（fish oil：FO）の 4 種である．MCT は，ココナッツ油または他のト ロピカルナッツ油の由来である．炎症反応との関 連性による分類が加わっている理由は，最初に開 発された IVFEs（第一世代）は大豆油のみ由来す る製剤であったため，当然 n-6 系多価不飽和脂 肪酸（polyunsaturated fatty acid：PUFA）の含有 量が高く，n-6 系 PUFA が内包する炎症促進作用 が 1990 年代に大きく問題視されるようになり， これが次世代の IVFEs 開発を強力に促した経緯2） があるからである． Ⅲ 第 1 世代 IVFEs 誕生の歴史考証 脂肪輸液の発想は意外と古く，1679 年に Cur-tenが犬の大腿静脈にオリーブ油を注入したのが 起源とされるが，その有用性（動物実験）が初め て報告されたのは 1915 年のことであった3）．そ の後，米国，ドイツ，フランス等において IVFEs の開発が進められたが，いずれも副作用のために 製品化にいたらず，特に米国では重篤な副作用が 発生した結果として 1964 年に禁止処分を受け た3）．1965 年，スウェーデンの Wretlind が SO を 用いて安全な IVFEs の開発に成功し，以後，こ の製剤（Intralipid®）は 50 年以上が経過した現 在も世界中で利用され続けている3）．Wretlind は，IVFEs を主要なエネルギー源として末梢静脈 および中心静脈の双方から投与が可能な静脈栄養 （parenteral nutrition：PN）も確立しており，こ れ は“lipid-carbohydrate system” と 呼 ば れ4）， 欧州において標準となった PN の基本組成に決定 的な影響を及ぼすことになった． わ が 国 で は，1920 年， 東 北 大 学 の 山 川 が IVFEsとしてバター脂と肝油の混合乳化態である Yanolを創製したが，副作用などによって一般化 されなかった5），6）．1949 年，京都大学の日笠らは 静注可能な肝油乳剤を作製して Fatgen と命名 し，その後，幾多の改良を重ねてゴマ油乳剤の作 製に成功した6）．1959 年には，これを Fatgen-D®としてわが国初の IVFEs 市販に漕ぎ着けた が， 副 作 用 な ら び に 利 便 性 の 低 さ（20％ 製 剤 25 mLアンプル 4 本をリンゲル液に希釈・混和し て 使 用 ） ゆ え に，Fatgen-D®は 普 及 し な かっ
「脂肪乳剤について考える」
世界とわが国における脂肪乳剤の開発状況と今後の展望
寺島 秀夫
特 集
筑波大学大学院人間総合科学研究科疾患制御医学専攻外科 学 〒305-8575 茨城県つくば市天王台 1-1-1た7）．実をいえば，谷村らは，Fatgen-D®開発の 基本コンセプト，すなわち，IVFEs の材料油脂は ゴマ油か SO でなければならないとする考え方が Intralipid®の開発成功に大きく貢献した裏事情を 指摘している7）．国内で開発された製剤として は，以下の 2 種がある．Intrafat®は，1968 年に 東京医科歯科大学の木村らが大豆油をベースにし て開発されたものであり，10％製剤が 1970 年に 市販が開始され，1990 年には 20％製剤が加わっ た が，2011 年 に 製 造 中 止 と なった．Intralipos® は，1981 年に 10％製剤が，1987 年には同 20％製 剤が発売されて現在にいたっており，本剤が現在 唯一の国産 IVFEs となっている． Ⅳ IVFEs 世代進化の原動力となった諸問題 IVFEs は，いうまでもなく PN において必須脂 肪酸の供給源として不可欠であるが，lipid-car-bohydrate system4）に基づく PN ではエネルギー 源として活用されている．IVFEs が実臨床におい て広く活用されるに連れて以下の課題が浮かび上 がり，新規 IVFEs の開発が進められてきた． 1．弱点の克服 1）第 1 世代 IVFEs が内包する炎症促進作用 この問題は，第 1 世代 IVFEs 固有の組成，つ まり，SO 100％の組成ゆえに n-6 系 PUFA を多 量に含有し，n-3 系 PUFA であるエイコサペンタ エン酸（eicosapentaenoic acid：EPA）とドコサ ヘキサエン酸（docosahexaenoic acid：DHA）を 欠くことに起因している2）．文頭でも述べたよう に，この問題が 1990 年代以降に問題視され，次 世代の IVFEs 開発を強力に推進させることに なった． 2）大豆アレルギー 大豆アレルギーの患者では，PN 管理下におい て SO を含まない IVFEs が利用できない場合， 必 須 脂 肪 酸 欠 乏 症（essential fatty acid deficien-cy：EFAD）のリスクが生じる．ちなみに，食物 アレルギー診療ガイドライン 2012（日本小児ア レルギー学会食物アレルギー委員会作成）によれ ば，大豆は食物アレルギー原因食品の 2％に相当 する8）．乳児期発症の場合，90％程度のケースで 自然寛解が期待でき，アレルゲン別には自然寛解 していく順番は大豆＞小麦＞牛乳＞鶏卵の順とさ れている9）．以上を鑑みると，成人例で SO ベー スの IVFEs にアレルギー反応を呈する患者はま れと考えられる．
3） 静脈栄養関連肝疾患（PN-associated liver dis-ease：PNALD）
PNALD は，文字通り PN に続発する肝胆道系 合併症であり，その原因には IVFEs のみならず
PN製剤に含まれる他の成分も関与している2）．
特に長期間にわたり PN に依存せざるを得ない患 者では重大な問題であり，PNALD は最終的に肝 硬 変 へ 伸 展 し て 致 死 的 な 転 帰 に い た る2）． PNALD対策として IVFEs 組成の観点からは， フィトステロール（phytosterol）と長鎖脂肪酸ト リグリセライド（long-chain triglyceride：LCT） の減量が効果的と考えられている10）．フィトステ ロールは植物中に存在する天然化学物質の一群で あり，植物油では SO に含まれている．SO ベー スの IVFEs が投与された患者では血中フィトス テロール値が上昇し，これが胆汁鬱滞の誘発に関 与することが報告されている2）． 2．臨床効果の増強 1）効率的なエネルギー源の探究 IVFEs に含まれるトリグリセライドの種類は MCT，LCT，structured triglyceride（STG） の 3 種であるが，それぞれの特性が臨床効果に相違を 生じる2）．STG とは，合成的に構成化されたトリ グリセライドであり，具体的には SO 由来の LCT とココナッツ油由来の MCT を単に物理的に混合 するのではなく加水分解後に再エステル結合させ たものである． 静注された MCT は，LCT よりも素早く加水分 解されて血中から消失し酸化されていくので，即 時利用されるエネルギー源として有用である2）． この MCT の特性が第 2 世代 IVFEs の特長となっ て い る． 最 近 の メ タ 解 析11）は，STG ベース の IVFEsは単純に LCT/MCT を混合した IVFEs よ りも栄養学的な効果が優れていることを示唆して おり，この論点については後段において詳説す る． 2）Pharmaconutrient としての活用 Pharmaconutrient とは，免疫のみならず生体 の多様な機能を修飾する薬理効果を有する栄養素 を包括する呼称である．IVFEs 材料油脂のなかで FOのみに多量に含有されている DHA と EPA は，pharmaconutrient に該当し，免疫能を低下さ せることなく炎症反応を軽減する特性12）を有し ている．ゆえに，FO を含む第 4 世代 IVFEs が重 症患者のアウトカムを改善させることに大きな期 待が寄せられることになったが，最新の見解につ いては改めて後述する． Ⅴ 世界で供給されている IVFEs の現況 表 1 に，2016 年の時点でグローバルに流通し ている IVFEs 製剤の特徴2）を世代別に総括し た． 補 足 説 明 と 加 え る と， 先 述 の STG ベース IVFEsに該当するのが Structolipid®である．第 3 世代 IVFEs は，その特徴として OO：SO が 8：2 で配合されているため，OO 由来の n-9 系一価飽 和脂肪酸（オレイン酸）が脂肪酸の半分以上 （65％）を占めている．一価飽和脂肪酸は多価飽 和脂肪酸に比して過酸化されがたい特性を有す 表 1 グローバルに流通している静注用脂肪乳剤（IVFEs）一覧 世代分類 製剤名 FA濃度％ 組成％ n-6 系：n-3 系脂肪酸比 kcal/L 第 1 世代 第 2 世代 第 3 世代 第 4 世代 Intralipid® Nutrilipid® Lipofundin® Lipovenoes® Structolipid® ClinOleic® Clinolipid® Lipidem® Lipoplus® SMOFlipid® Omegaven® 10，20％ 20％ 10，20％ 20％ 20％ 20％ 20％ 20％ 20％ 20％ 10％ SO 100 SO 100 SO：MCT 50：50 SO：MCT 50：50 SO：MCT 64：36 OO：SO 80：20 OO：SO 80：20 MCT：SO：FO 50：40：10 MCT：SO：FO 50：40：10 SO：MCT：OO：FO 30：30：20：15 FO 100 7：1 7：1 7：1 7：1 7：1 9：1 9：1 2.7：1 2.7：1 2.5：1 1：8 1100，2000 2000 1022，1908 1950 1960 2000 2000 1910 1910 2000 1120 FA，脂肪酸；SO，大豆油；MCT，中鎖脂肪酸トリグリセライド；OO，オリーブ油；FO，魚油
る． 第 4 世 代 IVFEs の Omegaven®は，FO 単 剤 の組成であるため，他の IVFEs との併用するこ とで全脂肪必要量の 10∼20％に留めることが添 付文書において推奨されている．PN 単独の栄養 管理下で FO のみを投与した場合，必須脂肪酸欠 乏症が懸念されるわけであるが，小児領域では必 須脂肪酸欠乏症が発現することなく十分な発育も 維持され13），さらに PNALD の改善に有用である こと14）が症例検討として報告されている（それ ぞれ clinicaltrials.gov NCT00512629，NCT 00910104 として臨床研究が開始されているが 2017 年 1 月 の時点で結果は公表されていない）．SMOFlipid® は，まさに材料油脂 4 種類（SO，MCT，OO， FO）のいいとこ取りをしたような製剤といえ， 第 1 世代 IVFEs が内包していた炎症反応促進作 用が解消されて侵襲時には炎症反応の軽減が期待 でき，必須脂肪酸補給やエネルギー源としても十 分に活用可能である． 世界的にみて，米国と日本は IVFEs 供給がき わめて特殊な状況にあり，ともに第 1 世代しか流 通していない．その要因として，両国では，PN の非タンパク質エネルギー供給として欧州で標準 化された“lipid-carbohydrate system”ではなく “Glucose system”（グルコースのみを用いる）を 長きにわたり採用されてきたため，IVFEs に必須 脂肪酸補給以外の目的を求める必然性は生まれ ず，その結果，新規 IVFEs を開発する気運が高 まることもなかったと考えられる．なお，米国の 場合，2013 年に米国食品薬品局（Food and Drug Administration：FDA）が，第 3 世代に該当する Clinolipid®（1000 mL 製剤）の国内生産と販売を 認可しているが，今のところ市場に投入される目 処は立っていないようである2）．また，第 4 世代 の Omegaven®は FDA から利用範囲拡大制度の 適用を受けており，医師が新薬臨床試験開始届の 申請を行って FDA からの許可が得られれば，合 法的に輸入して患者に投与することが可能な状態 にある． Ⅵ 臨床効果の検証 以下，先に提起した「IVFEs 世代進化の原動力 となった諸問題」に対応させながら，IVFEs の世 代交代が実際に有益性を発揮しているか否かを検 証する． 1．特に成人重症患者を対象とした新世代 IVFEs の有効性 結論から述べると，第 1/2 世代から取り分け 第 4 世代 IVFEs の使用に移行すべきことを実証 した質の高いエビデンスはいまだ存在しない2）． 前向き観察研究として，第 3/4 世代 IVFEs の 有用性が報告されている．Edmuds らは，2007∼ 2009年 お よ び 2011 年 に 行 わ れ た International Nutrition Survey（INS）に登録された 12,585 人 の患者から二次解析として 451 人（条件：集中治 療 72 時間以上，48 時間以上の人工呼吸器管理， PN単独による栄養管理 5 日間以上）を抽出した う え で，IVFEs を 含 ま な い PN（70 人 ），SO/ MCT/OO/FOベース の PN（そ れ ぞ れ 223 人， 65人，74 人，19 人）別にアウトカムを検討し た15）．OO または FO ベースの PN を受けた患者 では，SO ベースの PN に比して，人工呼吸器か らの離脱および生存での ICU 退室が有意に早 まったが，在院期間と死亡率では有意差が認めら れなかった．本研究では各群の症例数に大きな偏 りがあり，特に FO ベース PN はわずか 19 人に 過ぎなかったことに留意しなければならない． 最近のメタ解析としては，Manzanares らによ る 2 編の論文16），17）がある．2014 年の報告は， 1980∼2012 年までの期間に公表されたランダム 化 比 較 試 験（randomized controlled trial：RCT） か ら 6 件， 具 体 的 に は，PN で は LCT＋MCT＋ FOベース IVFEs vs. LCT＋MCT ベース IVFEs の 比 較 研 究 が 1 件，LCT ま た は LCT/MCT と FO を含む IVFEs vs. LCT または LCT＋MCT ベース IVFEsの比較研究が 3 件，経腸栄養（enteral nu-trition：EN） で は EN＋FO ベース IVFEs vs. EN ＋生食ならびに EN＋FO ベース IVFEs vs. EN の
比較研究が 1 件ずつ，それぞれ採択され，患者総 数は 390 人であった16）．FO を含む IVFEs では， 死亡率と人工呼吸器管理期間は減少する傾向を示 したが，感染性合併症と ICU 在室期間には効果 は認められなかった．その翌年には，採択 RCT の数を 2014 年までの 10 件に増やして再検討した 結果が報告されている17）．具体的には，PN の場 合（計 6 件）には LCT＋MCT＋FO ベース IVFEs vs. LCT＋MCT ベース IVFEs の比較研究が 3 件， LCT＋FO ベース IVFEs vs. LCT ベース IVFEs の 比 較 研 究 が 2 件，OO＋FO ベース IVFEs vs. OO ベース IVFEs の比較研究が 1 件，EN 主体の場合 （計 4 件 ） に は EN ま た は 経 口 食＋FO ベース IVFEs vs. ENまたは経口食＋生食の比較研究が 1 件，EN＋FO ベース IVFEs vs. EN 単独の比較研 究 が 1 件，EN＋PN ま た は 経 口 食＋FO ベース IVFEs vs. EN/PN/経口食のいずれかの比較研究
が 1 件，EN ま た は PN＋FO ベース IVFEs vs.
EN/PNのいずれかの比較が 1 件，それぞれ採択 され，患者総数は 733 人となっていた．FO を含 む IVFEs は，全体として死亡低減に効果を示さ なかったが，EN が主体となっていた RCT にお いてサブグループ解析を行うと死亡率を減少させ る傾向が認められた．また，感染症が評価されて いた 5 件の RCT を対象にしたサブグループ解析 では，FO を含む IVFEs が感染性合併症を有意に 減少させていた（リスク比 0.64，p＝0.02）． 実は，逆に，第 1 世代 IVFEs が炎症促進作用 により実臨床において悪影響を及ぼすことを実証 した質の高いエビデンスもないのである2）．しか しながら，米国集中治療学会と ASPEN による最 新のガイドライン（2016 年版）においても，第 1 世代（SO ベース）IVFEs の投与は，成人重症患 者の場合，PN が開始された最初の 1 週間では差 し控えること，または制限すること（必須脂肪酸 欠乏が懸念される場合には 1 週間で最大 100 g の 投与まで）を推奨している（エビデンスの質：非 常に低い）18）． 2．大豆アレルギー患者に対する Omegaven®の 有効性 一 例 報 告 と し て， 大 豆 ア レ ル ギーに よって EFADを発症した場合，Omegaven®の投与が有 効であることが実証されている19）．症例は，T 細 胞リンパ腫に対して同種骨髄移植を受けた後に急 性移植片対宿主病が発現し，消化管出血のために PN管理を余儀なくされた 17 歳男性であった． 大豆アレルギーが把握されていたので食物アレル ギーの減感作療法が試みらたが成功せず，さらに 消化管出血が軽快と増悪を反復した結果，約 2 カ 月半にわたり無脂肪の PN 管理が続き，ついに EFADの発症にいたり，Omegaven®の利用が検 討された．米国在住のため FDA の許可が得られ た後，Omegaven®の投与は 0.2 g/kg/day から開 始，0.67 g/kg/day ま で 増 量 さ れ，17 日 目 に は Triene：Tetraene 比の正常化が確認でき，順調に 必須脂肪酸欠乏状態から離脱した．その後，EN に移行するまでの 46 日間にわたり脂肪投与は Omegaven®のみであったが，安全に PN 管理が 実 施 で き て い た． 大 豆 ア レ ル ギーの 場 合， Omegaven®が EFAD の予防と治療に双方に対し て有力な選択肢であることが示唆される． 3．PNALD の 予 防 と 治 療 に 対 す る 第 4 世 代 IVFEsの有効性 これまでの研究対象はほぼ小児であり，成人に 関するデータはきわめて限られている． 2015 年，新生児 PNALD の治療と予防に対す る 第 4 世 代 IVFEs（Omegaven®，SMOFlipid®， Lipidem®）の効果を検証したメタ解析が公表さ れ た20）．2014 年 5 月 ま で に 発 表 さ れ た 研 究 か ら， 治 療 に 関 し て は 3 件 の 研 究（患 者 総 数 93 人），一方，予防に関しては 4 件の研究（患者総 数 1,012 人）が，それぞれ最終的に採択された． 結果として，第 4 世代 IVFEs は，静脈栄養関連 胆 汁 鬱 滞（parenteral nutrition–associated cho-lestasis：PNAC，定義は 2 回連続して血中直接ビ リルビン測定値＞2 mg/dL））を有意に改善して
おり治療の有効性が示されたが，PNAC の予防に いては有意の有益性は認められなかった． さ ら に， 最 近， 単 施 設 か ら で は あ る が， PNALD発症後の治療効果に関する臨床研究が 2件報告されている．2014 年の報告は，PNALD を合併した生後 6 カ月未満の乳児が対象であっ た21）．2007 年 9 月∼2013 年 4 月の期間にテキサ ス子供病院において 97 人が Omegaven®（1.0 g/ kg/day） 投 与 の compassionate-use プ ロ ト コー ルに登録され，追跡調査の結果，83 人（86％） は胆汁鬱滞が改善し生存していたが，14 人は死 亡していた．2015 年の報告は，ボストン子供病 院 か ら で あ り，2004 年∼2012 年 の 期 間 に PNALDの 診 断 を 受 け Omegaven®（1.0 g/kg/ day）を用いて治療された 12 歳以下の小児 178 人 う ち 診 断 時 に 肝 硬 変 も 合 併 し て い た 51 人 （29％）を抽出し，追跡調査が行われた22）．その 51人中 76％は治療開始後に胆汁鬱滞が改善して おり（改善までの平均期間は 74 日），血清直接ビ リルビン値の平均値は 6.4±4 から 0.2±0.1 mg/ dLまで低下していた．肝移植が必要となった ケース皆無，末期肝臓病による死亡もゼロであ り，PN の継続が必要であった患者では Pediatric End-Stage Liver Disease（PELD）scores の 正 常 化が維持されていた． 以上のごとく，第 4 世代 IVFEs は，PNALD の 治療において一貫して有効性が確認されている が，その予防効果に関してはさらなる検討が必要 な状況にある． 4．侵襲下における STG ベース IVFEs の有用性 2016 年，第 2 世代 IVFEs 製剤間で STG の有用 性を検討したメタ解析結果が公表された11）．対象 は 5∼7 日間にわたり PN で管理された術後ない し成人重症患者であり，カロリーと窒素投与量が 同一の条件において，STG ベース IVFEs（Struc-tolipid®）投与の効果が，単に LCT/MCT を混合 し た IVFEs（Lipofudin®，Lipovenoes®） が 投 与 された場合と比較検討された．その結果，STG ベース IVFEs 投与によって，累積窒素バランス と血中アルブミン値は有意に良好であり，血中ト リグリセライド値と肝酵素（ALT，AST，GGT） は有意に低値を示しており，栄養学的に優れた効 果が認められた．しかしながら，結論の解釈にお いて，以下に点に留意すべきことを付記してお く．21 件の研究が採択されていたが，そのうち 18件（86％）が中国からの報告であり，中国語 で記述され PubMed には登録されていない論文 も含まれていた．対象患者の背景としては 16 件 （76％）が外傷を含む手術後，4 件が重症疾患で あったが，奇異なことに残り 1 件の研究では単に 肝硬変と記載されていた． Ⅶ 今後の展望 最 初 の 論 題 は，「第 4 世 代 に 続 く 次 世 代 の IVFEsが近い将来に登場するのか？」である．製 薬業界の専門家との personal communication に 基づくと，次世代の IVFEs 開発に向けた胎動は ない模様である．つまり，当面，表 1 に一覧し た製剤を活用していくことになり，この立脚点か ら今後の展開を論じることにする． 第 2 の論題は，「今後 IVFEs の主力となる（既 存の）製剤は何か？」である．先述したように IVFEsは弱点の克服と効果の増強を目指し進化し てきたわけなので，素直に進歩の恩恵にあずかる とすれば，自ずと選択すべき製剤は第 4 世代 IVFEsの な か で も 効 果 の バ ラ ン ス に 優 れ た SMOFlipid®となり，今後の主流は SMOFlipid® と推断される．また，特殊な病態，すなわち， PNALDや大豆アレルギーの治療に対しては， Omegaven®が有用かつ不可欠であることはいう までもない．しかし，これら二剤ともわが国では いまだ承認・市販されておらず，わが国の IVFEs 市場がつぎなる論点となる． そこで，最後の論題を「わが国の保険診療に第 4世代 IVFEs を導入しようとする場合，どのよう な問題が障壁となるのか？」として，私見を述べ てみたい．第 1 の障壁は，薬事行政に起因する問
題である．輸液メーカーは，2007 年 8 月に厚生 労働省より発表された「新医薬品産業ビジョン」 において「ベーシックドラッグファーマ」と位置 付けられ，医療を支える基礎的な医薬品や必須医 薬品に該当する基礎輸液製剤や栄養輸液製剤を効 率的かつ安定的に供給することが求められてい る23）．しかしながら，輸液製剤の収益性は良好と はいえず，多くの国内医薬品メーカーが利益率の 高い治療薬にシフトしたため，40 年程前に 40 社 近くあった輸液製造販売メーカーは激減し，今で は 13 社が販売しているにすぎず，製造設備を有 している企業となるとさらに少なくなるといった 事態に陥っている23）．現行の薬価基準制度では， 類似薬効比較方式（Ⅰ）として「同じ効果を持つ 類似薬がある場合には，市場での公正な競争を確 保する観点から新薬の 1 日薬価を既存類似薬の 1 日薬価に合わせる．当該新薬について類似薬に比 し高い有用性等が認められる場合には，上記の額 に補正加算を行う（画期性加算，有用性加算，市 場性加算及び小児加算）．」の基本ルールがあり， 類似薬効比較方式（Ⅱ）としては「新規性に乏し い新薬については，過去数年間の類似薬の薬価と 比較してもっとも低い価格とする．」の特例的な ルールが定められている．この薬価基準制度に SMOFlipid®を当てはめてみると，類似薬に相当 するのが Intralipos®（現在，唯一の国産 IVFEs） となる．Intralipos®の薬価は 1981 年の発売以降 度重なる改定によって原価に近接していること， 加えて実臨床全般においては SMOFlipid®の画期 的な効果が実証されていないことを鑑みると， SMOFlipid®が国内輸液メーカーにとって魅力な 薬価を獲得できる蓋然性は低いといわざるを得な い．第 2 の障壁は，栄養輸液製剤の需要変化に起 因する問題である．1990 年後半から EN を主体 とした栄養療法が普及し，PN の適応は EN 不耐 性の病態に限定されるようになった．PN が必要 となる病態である小腸機能障害を有する患者数 は，身体障害者手帳所持者の観点から特定してみ ると，2011 年の時点で 65 歳未満 2,900 人（一級 500人）/65 歳以上および年齢不詳 4,900 人（一級 1,000人）であった．難治性疾患克服事業として 2011年に行われた調査によれば，先天性または 新生児・乳児期発症の腸管不全例は年間 65∼130 人程度の発生と推計されていた25）．これらの背景 に少子化の進行も加味すると，今後，栄養輸液市 場が拡大することはないと断定可能である．以上 2つの大きな障壁は，国内医薬品メーカーに新規 栄養輸液製剤の市場投入を躊躇させる要因として 作用しているに相違ない．2011 年，日本外科学 会は，医療上必要性の高い未承認薬・適応外薬と して Omegaven®の開発要望書を厚生労働省に提 出している．この要望は，特に小児の腸管不全 （静脈栄養）関連肝障害と栄養状態の改善を適応 とした Omegaven®の保険適用化を目指した活動 の一環であった．しかし，いまだ保険適応にい たっておらず，Omegaven®の使用に際しては個 人輸入しなければならい（1 本あたり約 1 万の自 己負担）．この事例は，栄養輸液製剤にかかわる 医薬品メーカーが直面する厳しい現実の一端を反 映しているように思われる．残念な結論を提示す ることになるが，栄養輸液製剤の市場は今後とも 停滞が続くと推測せざるを得ず，IVFEs の新たな 展開を期待することは困難であろう． Ⅷ おわりに 第 1 世代 IVFEs の歴史考証として述べたよう に，黎明期においてわが国が IVFEs 開発のフロ ントランナーであったことは間違いない．この事 実を改めて銘記することによって，停滞する現状 を打破する気概が生み出されることを祈念した い． 文献
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