原
著
両側 総頸 動脈狭窄 モ デル にお ける正 常血圧 お よび
高血 圧 ラッ トの脳 梁 白質病 変 の検討
西 山 穣 片 山 泰 朗
日本医科大学内科学第2教 室
White matter changes of corpus callosum in normotensive and hypertensive r ats following bilateral carotid artery stenosis
Yutaka Nishiyama, Yasuo Katayama
The Second Department of Internal Medicine, Nippon Medical School
Abstract
The pathological mechanism responsible for cerebral white matter lesions, frequently observed in elderly individuals, is supposed to be chronic cerebral hypoperfusion. Vascular risk factors such as hypertension and carotid artery stenosis are usually involved in these lesions. The objective of this study was to elucidate the role of hypertension in white matter changes using a bilateral carotid artery stenosis model.
To induce cerebral hypoperfusion, chronic stenosis was produced by placing a 3 mm long polyethylene cuff around the bilateral carotid arteries of normotensive Wistar rats (Wistar) and spontaneously hypertensive rats (SHR). Two different diameters of tube, PE-50 (inside diameter 0.58 mm) and PE-60 (inside 0.76 mm). were used to induce different degrees of stenosis. The rats were divided into three groups, sham group, PE-50 group, and PE-60 group (each group included 15 Wistar and 15 SHR).
At 1, 2, and 4 weeks after the operation, pathological changes in white matter were observed in the corpus callosum, and the degree of lesions was assessed using the Vacuole Index. Pa02, PaCOZ, pH and mean arterial blood pressure (MABP) were measured prior to and immediately after carotid stenosis.
MABP in SHR was significantly higher than in Wistar in all groups (p<0.05). Other physiological data did not differ significantly between Wistar and SHR. There was no difference in white matter changes between the Wistar sham and SHR sham groups at any time point. There was only a small degree of white matter lesions in the Wistar PE-50 and -60 groups after 4 weeks stenosis , and they did not differ significantly from the sham. In both the SHR PE-50 and -60 groups, however, white matter lesions were slightly apparent at 1 week, and were clearly visible at 4 weeks. The degree of lesions in the SHR PE-50 was significantly higher at 1 week than in the sham (p<0.01), and both the sham and the Wistar PE-50 at 2 and 4 weeks (p<0.01), and the SHR PE-60 at 4 weeks (p<0.01). The SHR PE-60 also had significantly more lesions than the sham at 2 weeks (p<0.05), and both the sham and the Wistar PE-60 at 4 weeks (p<0.01). These findings indicate that both hypertension and chronic hypoperfusion play important roles in the development of white matter lesions. (J Nippon Med Sch 1998; 65: 450-458)
Correspondence to Yutaka Nishiyama, The Second
Department of Internal Medicine, Nippon Medical
School, 1-1-5 Sendagi, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8603,
Key words : white matter, spontaneously hypertensive rat, cerebral hypoperfusion, carotid stenosis, corpus callosum '
緒 言 近 年 の診 断 技術 の発 達 に伴 い,大 脳 白質 病 変 が 多 く の患 者 に見 い 出 され て い る.放 射 線 学 的 な 見 地 か ら はleuko-araiosisと も称 さ れ る これ らの 病 変 は,原 因 と して慢 性 的 な 虚 血 性 障 害 が 示 唆 され て い る が,発 生 機 序 の詳 細 は不 明 で あ る.臨 床 的 に は,病 変 発 症 の 危 険 因子 と して加 齢,高 血 圧,頸 動 脈 狭 窄 な ど との関 連 が論 議 され て い るが,一 定 した見 解 は出 て い な い. 白質 病 変 と脳 虚 血 の 関連 を実 験 的 に検 討 す るた め, 脳 内 に慢 性 的低 灌 流 を きた す 動 物 モ デ ル の作 成 が 試 み られ て い る.ラ ッ トを対 象 と して は,両 側 総 頸 動 脈 結 紮 モ デ ル が 広 く用 い られ て い る.正 常 血 圧 で あ る Wistar ratに 同 モ デル を作 成 した 報 告 で は,結 紮1週 後 以 降 の大 脳 白質(特 に脳 梁 部)の 粗 鬆 化 や大 脳 皮 質 の 虚 血 性 変 化 が 示 され て い る.他 方,同 モ デ ル を 高 血 圧 自 然 発 症 ラ ッ ト(spontaneously hypertensive rat:SHR)に 用 い た 報 告 で は,正 常 血 圧 ラ ッ トに比 較 して 著 明 か つ 広 範 な 大 脳 皮 質 の 虚 血 性 変 化 が 示 さ れ て い る.し か し,両 側 総 頸 動 脈 結 紮 後 のSHRの 死 亡 率 は24時 間 以 内 で72%16と 高 く,長 期 的 な病 変 の 観 察 は な され て い な い の が 実 状 で あ る. 今 回,わ れ わ れ は 白質 病 変 と高 血 圧 との 関連 を長 期 的 に検 討 す る た め,Wistar ratとSHRを 対 象 に両 側 総 頸 動 脈 を狭 窄 した 脳 内低 灌 流 モ デ ル を作 成 し,狭 窄 後 の 脳 梁 白質 病 変 の病 理 組 織 学 的 な 評 価 を行 った の で 報 告 す る. 研 究 材 料 と方 法 (1)実 験 動 物 12週 齢 の 雄 性Wistarrat(体 重280∼350g)お よ び SHR(230∼300g)を 用 い た(星 野 実 験 動 物,埼 玉 県). (2)総 頸動 脈 狭 窄 に よ る脳 内低 灌 流 モ デ ル の 作 成 ラ ッ トは実 験 前 日 よ り絶 食 と した.2%ハ ロ セ ン に て 麻 酔 導 入 し,N2O:O2=7:3の 混 合 ガ ス お よ び 1%ハ ロ セ ン にて 麻 酔 を維特 した.尾 動 脈 に カ テ ー テ ル(PE-50:Clay Adams Co.)を 挿 入 し,生 理 学 的 デ ー タ(pH,PCO2,PO2,平 均 動 脈 圧(MABP))を 測 定 した.採 血 は モ デ ル作 成 前5分 と作 成 後10分 で 行 っ
Fig. 1 Bilateral carotid artery stenosis model for chronic cerebral hypoperfusion. Polyethy-lene tube (PE-50 or PE-60 was cut to form a cuff around the bilateral carotid arteries. Silk suture (4-0), was then wrapped around
the tube to secure it. CCA : common carotid artery た.MABPは モ デ ル作 成 前5分 か ら作 成 後10分 まで 持 続 的 にモ ニ タ ー した.実 験 中 は ヒー トパ ッ トを用 い 直 腸 温 を37∼38℃ に保 っ た.ラ ッ トを仰 臥位 とし て頸 部 に正 中 切 開 を加 え,両 側 の総 頸 動 脈 を注 意 深 く露 出 した.モ デ ル 作 成 群 で は,長 軸 方 向 に割 線 を入 れ たPE-50ポ リ エ チ レ ン チ ュー ブ(内 径0.58mm,全 長3 mm),ま た はPE-60チ ュ ー ブ(内 径0.76mm,全 長3 mm)を 両 側 総 頸 動 脈 外 周 に か ぶ せ て 狭 窄 を 作 成 し た (Fig.1).チ ュー ブ上 よ り絹 糸 に て一 重 サ ー ク ル を巻 き 固定 した.総 頸 動 脈 の 狭 窄 の有 無 お よ び モ デ ル 作 成 後 の残 存 血 流 の存 在 は顕 微 鏡 下 で 確 認 した.切 開 部 を 縫 合 し,麻 酔 か ら回 復 後 飼 育 ケ ー ジ に も ど した.対 照 群 で も同 様 の操 作 を行 った が,チ ュー ブ に よ る狭 窄 は 作 成 し なか っ た. (3)病 理 組 織 学 的 検 討 以 下 の よ うな手 順 で 病 理 標 本 を作 成 し,主 に脳 梁 膝 部 の 白 質 病 変 を観 察 した.対 象 匹 数 は各 群 と も5匹 ず つ 用 い た. モ デ ル作 成 後 な い し対 照 群 作 成 後1,2,4週 に,2% ハ ロセ ン に て ラ ッ トを麻 酔 し,経 心 的 に4%ホ ル ム ア ル デ ヒ ドで 灌 流 固 定 を行 った.脳 を 取 り出 して6μm の 冠 状 切 片 を作 成 し,Hematoxylin-Eosin染 色(HE) お よびKluver-Barrera染 色(KB)を 施 行 した.脳 梁 白 質 部 の病 変 評 価 に はKB染 色,そ の周 辺 の 大 脳 皮 質 の病 変 評 価 に はHE染 色 を用 い た. 白 質 病 変 の 評 価 法 と し て はUedaら が 用 い た Vacuole Indexを 使 用 した.す な わ ち,脳 梁 の 中 央 部
four regions of interest (0.25mm •~ 0.75mm) Vacuole Index : percenoage of lesions showed larefaction or vacuolation on KB stain (average of four regions)
Fig. 2 Estimation of white matter lesions. After KB staining white matter rarefaction was quantified in four 0.25 mm •~ 0.25 mm areas of corpus callosum. Vacuole Index (%of
vacuolated area) was used to quantitate the degree of lesions. All evaluations were done by one person in a blinded fashion.
に0.25mm×0.25mmの 正 方 形 の 関 心 領 域 を お き, 領 域 内 を100カ 所 に 分 け た.一 領 域 内 で 粗 鬆 化,空 胞 化 が 認 め ら れ た 箇 所 の 個 数 を 算 定 し た.100カ 所 中 の 粗 鬆 化 箇 所 の 割 合 を,Vacuole Index(VI)と し て%で 表 示 し た.4ヵ 所 の 関 心 領 域 で 算 定 を 行 い 平 均 値 を 求 め た(Fig.2).評 価 に あ た っ て は 実 験 者1名 が,対 象 と な る ラ ッ トの 予 備 知 識 な し に 行 っ た.な お,モ デ ル 作 成 群 で は 作 成 後4週 ま で の 期 間 中 死 亡 し た ラ ッ ト数 を 算 出 し,Wistarratお よ びSHRの 死 亡 率 を 求 め た (4)統 計 学 的 評 価 脳 梁 白 質 病 変 の 各 群 間 の 比 較 お よ び 生 理 学 的 デ ー タ
の 比 較 に は 一 元 配 置 分 散 分 析 を 用 い,post hoc testと
し て 白 質 病 変 の 比 較 にFisher's PLSD,生 理 学 的 デ ー
タ の 比 較 にScheffe's Fを 用 い た.ま た,モ デ ル 作 成 前
後 の 生 理 学 的 デ ー タ の 比 較 に はpaired-t testを 用 い
た.モ デ ル 作 成 群 の ラ ッ ト種 間 の 死 亡 率 の 比 較 に は
Fisher's exact probability testを 用 い た.
実 験 結 果 1.生 理 学 的 デ ー タ お よ び 死 亡 率 モ デ ル 作 成 前 後 の 生 理 学 的 デ ー タ の 変 動 をTable1 に 示 し た.MABPで は 対 照 群,PE-50,PE-60使 用 群 の い ず れ も,SHRがWistar ratに 比 較 し て 術 前,術 後 と も 有 意 の 高 値 を 認 め た(い ず れ もp<0.05).同 種 の ラ ッ ト間 で は ど の 実 験 群 で も 群 間 の 差 異 は な か っ た.他 の デ ー タ で はSHRとWistar ratを 比 較 し て 有 意 な 差 を 認 め な か っ た.ま た,モ デ ル 作 成 前 後 で 有 意 な デ ー タ 変 動 を 認 め な か っ た.な お,4週 間 の 観 察 中 の モ デ ル 作 成 群 の 死 亡 率 はWistar ratで39匹 中9匹 (23.1%),SHRで34匹 中4匹(11.7%)とWistar rat で や や 高 か っ た が,ラ ッ ト種 間 で 死 亡 率 に 有 意 差 は 認 め な か っ た. 2.脳 梁 白 質 の 病 理 モ デ ル 作 成 群 お よ び 対 照 群 で み ら れ た 脳 梁 の 病 理 所 見 をFigs.3,4,5に 示 し た.KB染 色 上 で は,対 照 群 に お い てWistar rat,SHRと も,観 察 期 間 を 通 じ 明 ら か な 変 化 を認 め な か っ た(Fig.3A-D).PE-50使 用 群 に お い て,Wistar ratで は モ デ ル 作 成1週 後,4週 後 と も脳 梁 白 質 に 明 ら か な 変 化 を 認 め な か っ た(Fig. 4A,B).SHRで は1週 後 で 白 質 変 化 は 軽 度 で あ っ た が,4週 後 で は 白 質 の 著 明 な 粗 鬆 化,空 胞 化 を 認 め た (Fig.4C,D).PE-60使 用 群 に お い て も 同 様
に,wis-tar ratで は 明 ら か な 病 理 変 化 は な く(Fig.5A,B),
SHRで は1週 後 で ご く軽 度 の,4週 後 で 高 度 の 白 質 の 粗 鬆 化,空 胞 化 を 認 め た(Fig.5C,D). 3.大 脳 皮 質 の 病 理 モ デ ル 作 成4週 後 のWistar ratお よ びSHRの 対 照 群,PE-50,PE-60使 用 群 の 大 脳 皮 質 の 病 理 所 見 (Figs.6,7)で は,HE染 色 上 い ず れ の 群 に お い て も, 皮 質 に 明 ら か な 梗 塞 や 出 血 を 認 め な か っ た(Fig.6 A-F).強 拡 大 に よ る 観 察 で は,皮 質 の ご く 一 部 で ニ ュ ー ロ ン の 濃 染 や 縮 小 と い っ た 虚 血 性 細 胞 障 害 を 示
唆 す る 変 化 がWistar ratお よ
びSHRのPE-50,PE-60使 用 群 に み ら れ た が(Fig.7A-D),大 半 の 部 位 で
は ニ ュ ー ロ ン の 壊 死 や グ リ ア 細 胞 の 増 生 を 認 め な か っ た.
4.白 質 病 変 の 評 価
Table 1 Physiological data before and after bilateral carotid artery stenosis. Mean arterial blood
pressure both before and after stenosis was significantly higher in SHRs than in the Wistar
rats in all studied groups. In the other data studied there were no statistical difference
The values are shown as mean•}S.D.
a : p<0.01, vs. Wistar PE-50, b : p<0.01, vs. Wistar sham, c : p<0.05, vs. Wistar sham, d : p<0.01, vs. Wistar PE-60
MABP : Mean Arterial Blood Pressure, pre : pre-operation, post : post-operation, n : number of animals (one-way factorial ANOVA with Scheffe's F)
Fig. 3 White matter changes in the sham group. No changes in white matter were seen in
either the SHR or Wistar sham animals at any time point.
に 示 し た.以 下,各 実 験 群 問 の 差 異 に つ い て 述 べ る. (1)対 照 群 と の 比 較 SHRのPE-50使 用 群 で は,モ デ ル 作 成 後 い ず れ の 時 点 で もSHR対 照 群 と比 較 し てVacuole Indexに 有 意 な 高 値 が み ら れ た(1週 後 でp<0.05,2週 後,4週 後 でp<0.01).SHRのPE-60使 用 群 で は,1週 後 で 対 照 と 有 意 差 を み な か っ た が,2週 後(p<0.05),4 週 後(p<0.01)で は 対 照 群 と 比 べ 有 意 の 高 値 を 認 め
た.他 方,Wistar ratで は,PE-50,PE-60使 用 群 と も,
ど の 時 点 で も 対 照 群 と比 較 し病 変 の 程 度 に 差 が な か っ た.
Fig. 4 White matter changes in the PE-50 group. Changes were minimal at both 1 (A) and 4 weeks (B) after stenosis in the Wistar rats. In SHR, changes were mild after 1 week (C)
but were severe after 4 weeks (D).
Fig. 5 White matter changes in the PE-60 group. Changes were minimal at 1 week (A) and 4 weeks (B) after stenosis in the Wistar rats. In SHR, changes were mild after 1 week (C) but were severe after 4 weeks (D).
(2)ラ ッ トの 種 の 違 い に よ る 比 較
SHRのYE-50使 用 群 で は,作 成2週 後 お よ び4週
後 でWistar ratのPE-50群 と比 較 し有 意 なVacuole
Indexの 高 値 を 認 め た(い ず れ もp<0.01).SHRの
PE-60使 用 群 で は 作 成4週 後 で,Wistar ratのPE-60
群 と比 較 し有 意 なIndexの 高 値 を 認 め た(p<0.01). SHRの 対 照 群 で は ど の 時 点 で も,Wistar ratと 比 較 し て 有 意 差 を 認 め な か っ た. (3)チ ュ ー ブ 径 の 違 い に よ る 比 較 SHRのPE-50使 用 群 とPE-60使 用 群 を 比 較 す る と,作 成4週 後 の 時 点 でPE-50群 はPE-60群 に 比 べ て
有 意 なVacuole lndexの 高 値 を 認 め た(p<0.Ol).他
の 時 点 で は 有 意 差 を 認 め な か っ た.Wistar ratに お い て は,い ず れ の 時 点 で も チ ュ ー ブ 径 の 違 い に よ る Indexの 差 は み られ な か っ た. (4)モ デ ル 作 成 後 の 週 数 の 違 い に よ る 比 較 SHRの モ デ ル 作 成 群 で はPE-50,PE-60使 用 群 に お い て 経 時 的 に 病 変 の 進 展 を 認 め た.作 成1週 後 と4週 後 のVacuole Indexを 比 較 す る と有 意 差 が 認 め ら れ た(PE-50使 用 群 でp<0.01,PE-60使 用 群 でp<
Fig. 6 Changes in cerebral cortex. Investigated microscopically under 40 X magnification, no apparent necrosis or neuronal loss was observed in the cortices of any of the groups studied at 4 weeks. [Wistar sham (A), Wistar PE-50 (B), Wistar PE-60 (C), SHR sham (D), SHR PE-50 (E), SHR PE-60 (F)]
Fig. 7 Changes in cerebral cortex. Investigated microscopically under 400 X magnification at 4 weeks, a few ischemic changes such as shrunken dark neurons were observed in the cortices of both the PE-50 and -60 groups. [Wistar PE-50 (A), Wistar PE-60 (B), SHR PE-50 (C), SHR PE-60 (D)]
0.05).Wistar ratで はPE-50,PE-60使 用 群 い ず れ も,
週 数 に よ るIndexの 有 意 な 差 を 認 め な か っ た.SHR お よ びWister ratの 対 照 群 に お い て も,週 数 に よ る 病 変 の 有 意 差 を 認 め な か っ た. 考 察 Sprague-Dawley rat(体 重250―350g)の 血 管 標 本 に よ る 検 討 で,総 頸 動 脈 径 は0.90mmと 求 め ら れ て い る17.ま た,ラ ッ トの 生 体 を 対 象 と し た 報 告 で は,12 週 齢Wistar ratの 総 頸 動 脈 径 は0.710±0.41mm,同 週 齢SHRの そ れ は0.980±0.31mmと 示 さ れ て い る.今 回,わ れ わ れ が 用 い た ポ リ エ チ レ ン チ ュ ー ブ PE-50お よ びPE-60の 内 径 は そ れ ぞ れ0.58mm,0.76 mmで あ り,総 頸 動 脈 狭 窄 の 作 成 に 適 当 で あ る と考 え ら れ,実 際 の 適 用 上 も有 効 で あ っ た.ま た,わ れ わ れ の モ デ ル に よ るSHRの 観 察 期 間 中 の 死 亡 率 は 11.7%と 両 側 総 頸 動 脈 結 紮 モ デ ル に 比 較 し 低 率 で あ っ た.長 期 に わ た っ て 白 質 病 変 の 観 察 が 可 能 な モ デ ル で あ り,病 変 と高 血 圧 お よ び 頸 動 脈 狭 窄 の 関 連 を検 討 す
Table 2 Changes in the vacuole index over time. The index in the SHR PE-50 group was significantly higher than the sham at 1 week (p < 0.05) , and both the sham and the Wistar PE-50 at 2 and 4 weeks (p <0.01) , and the SHR PE-60 at 4 weeks (p <0 .01) . The index in the SHR PE-60 group was significantly higher than the sham at 2 weeks
(p<0.05), and both the sham and the Wistar PE-60 at 4 weeks (p<0.01)
The values are shown as mean •}S.D. (n: number of animals)
a : p < 0. 05, vs. sham SHR, b : p < 0. 01, vs. sham SHR, c : p < 0 . 01, vs. PE-50 Wistar, d : p < 0. 01, vs. PE-60 Wistar, e: p<0.01, vs. PE-60 SHR
(one-way factorial ANOVA with Fisher's PLSD)
る うえ で 有 用 と思 わ れ た.
Hattoriら はMongoliang erbilを 対 象 に金 属 コイ ル を用 い た 両 側 総 頸 動 脈 狭 窄 モ デ ル を作 成 し病 理 組 織 学 的 変 化 を検 討 して い る.わ れ わ れ の 実 験 と同 様 の 原 理 を用 い て お り,動 物 種 の違 い こ そ あ れ,比 較 検 討 に 値 す る と思 わ れ る.彼 らの 報 告 で は,モ デ ル作 成 後 海 馬 や 大 脳 皮 質 で 虚 血 性 変 化 の 出現 を認 め る と と も に, 作 成8週 後 以 降 で 大 脳 白 質 に粗 鬆 化 が み られ て い る. Kudoら が 同 じ実 験 モ デ ル にお い て,作 成8週 後 に頭 頂 葉 の 脳 血 流 が 対 照 群 の73―76%に 低 下 す る こ と を 報 告 して お り,Hattoriら は 白 質 に み られ た粗 鬆 化 を 脳 内 の慢 性 的 低 灌 流 に よ る もの と結 論 して い る.わ れ わ れ の モ デル で も,大 脳 皮 質 の一 部 でWistar,SHR双 方 に虚 血 性 障 害 と思 わ れ る変 化 を認 め た.し た が って, 今 回 み られ た 脳 梁 白質 の粗 鬆 化 も,彼 らの 報 告 と同様 に脳 内 の低 灌 流 に よ る と考 え られ る. 本 研 究 にお い て正 常 血 圧 で あ るWistar ratで は, PE-50,PE-60使 用 群 い ず れ に も総 頸 動 脈 狭 窄 後 の 観 察 期 間 を 通 じ 白 質 病 変 の 進 展 を 認 め ず,Vacuole Indexを 用 い た評 価 で も対 照群 と差 が な か った.し か しな が ら,高 血 圧 を 持 つSHRで は,脳 梁 白質 は経 時 的 に著 明 な 粗 鬆 化,空 胞 化 を認 め,PE-50,PE-60使 用群 と も対 照 群 やWistar rat群 に比 較 し有 意 に病 変 の 進 展 を み た.さ ら に チ ュ ー ブ 径 の 小 さいPE-50使 用 群 で はPE-60使 用 群 よ りモ デ ル 作 成 後 早 期 に 白 質 病 変 が 出 現 す る傾 向 が み られ,4週 後 で はPE-60群 に比 し病 変 の 程 度 に 有 意 差 が み られ た.こ の よ うに病 変 に差 を 生 じた 原 因 につ い て以 下 の 様 に考 察 す る. まず 実 験 環 境 上 の諸 条 件 に よ る影 響 の 検 討 が 必 要 と な る.要 因 の 一 つ と して 血 圧 の 変 動 が 挙 げ られ る",is. し か し,今 回 の 実 験 で,モ デ ル 作 成 前 後 の 血 圧 は い ず れ の実 験 群 に お い て も有 意 な 変 動 は な く,他 の生 理 学 的 デ ー タ に も変 動 は なか っ た.し た が っ て,本 実 験 に お け る 白 質 病 変 へ の 血 圧 変 動 の 関 与 は ご く少 な い と思 わ れ る. 他 の 要 因 と し て対 象 ラ ッ トの加 齢 の 影 響 が 挙 げ られ る.Katayalnaら は,8週 齢 か ら20週 齢 のSHRSP を対 象 と した検 討 に て,大 脳 皮 質 お よび 基 底 核 の 血 流 が 加 齢 に した が っ て低 下 す る こ とを 示 し て い る.ま た, Yaoら は,若 年(5-6カ 月)と 老 年SHR(18-22 カ 月)を 比 較 し,老 年SHRで 有 意 に海 馬 の 虚 血 に対 す る脆 弱 性 が 強 い こ と を示 して い る.し か し,今 回 の 実 験 で 用 い た ラ ッ トの 週 齢 差 は最 大 で4週 間 と短 く,ま たSHRの 対 照 群 に お い て1週 後 お よ び4週 後 の 脳 梁 白質 病 変 は 変 化 を認 め て い な い.し た が っ て,本 実 験 に お け る加 齢 の 影 響 は ご く小 さ い と思 わ れ る. 以 上 述 べ た 要 因 の他 に 考 慮 す べ き原 因 と して,ラ ッ ト種 間 の 幾 つ か の 差 異 が 考 え られ る.Wistar ratと
SHRを 用 い た 両 側 総 頸 動 脈 結 紮 モ デ ル に お け る脳 血 流 量 の検 討 で22,結 紮4時 間 後 で はWistar ratは 視 床 で 前 値 の50-90%の 脳 血 流 量 を保 っ て い る の に 対 し て,SHRで は 前 値 の10-40%に 低 下 す る こ とが 認 め られ て い る.す な わ ち,同 一 の 虚 血 侵 襲 操 作 に よ り, 高 血 圧 ラ ッ トで は よ り大 き な脳 血 流 低 下 が もた ら され て い る.他 の 実 験 報 告 で も 同様 の 結 果 が 示 さ れ て い る.今 回 の実 験 結 果 と照 合 す る と,総 頸 動 脈 狭 窄後 の脳 梁 白質 へ の血 流低 下 の程 度 が 異 な っ て い た た め, 白質 病 変 の 出 現 に差 を 生 じ た と考 え られ る.脳 血 流 低 下 の差 異 に 関 与 す る因 子 と し て は,SHRに お け る脳 動 脈 壁 の肥 厚,脳 動 脈 の 血 圧 変 化 に対 す る反 応 性 の 低 下,ま た カ テ コ ラ ミ ンや プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン に 対 す る血 管 の 反 応 性 の差 異 な ど が 考 え られ る.わ れ わ れ の モ デ ル に よっ て どの程 度 の 脳 血 流 低 下 が お こ るか は まだ 不 明 で あ り,今 後 の検 討 が 必 要 で あ る. ラ ッ ト種 間 の 脳 組 織 の 特 性 の違 い も考 慮 を要 す る. SHRで は 脳 血 液 関 門 の 障 害 や 脳 浮 腫 に対 す る脆 弱 性30が 示 唆 され て い る.本 実 験 にお い て,モ デ ル 作 成 後 の脳 虚 血 の 程 度 が ラ ッ ト種 間 で 同 等 だ と して も,虚 血 後 の血 管 透 過 性 の亢 進 や 細 胞 外 水 分 貯 留 とい っ た一 連 の変 化 に対 す る大 脳 白質 の脆 弱 性 の違 い が,組 織 所 見 に影 響 した 可 能 性 が あ る. 今 回 の 実 験 でSHRに お い て は,狭 窄 度 の 強 いPE-50群 で 白質 病 変 がPE-60群 よ り強 く発 現 して お り,2 群 問 の 虚 血 侵 襲 の 違 い が 示 唆 さ れ る.6週 齢Wistar ratに 対 しス テ ン レ ス ワイ ヤ を用 い て頸 動 脈 狭 窄 を作 成 し,血 管 内皮 や 脳 血 流 の 変 化 を検 討 したIgawaら31 の報 告 で は,血 管 内 皮 の血 栓 形 成 な らび に頸 動 脈 血 流 の低 下 は,狭 窄 度 が 強 くな る ほ ど増 大 す る こ とが示 さ れ て い る.ラ ッ ト種 や 狭 窄 作 成 法 の違 い は あ る が,わ れ わ れ の モ デ ル で も 同 様 の 血 管 変 化 が 考 え ら れ, チ ュ ー ブ径 の違 い に よ る病 変 の 差 異 を産 み 出 す 原 因 と な っ た こ とが 示 唆 され る. 結 論 1)ポ リエ チ レ ン チ ュー ブ を 用 い た 両 側 総 頸 動 脈 狭 窄 モ デ ル に お い て,脳 梁 白 質病 変 の 出 現 をWistar rat お よびSHRを 対 象 に検 討 した. 2)高 血 圧 を持 つSHR群 で 白質 病 変 は 経 時 的 に 進 展 が み られ,PE-50,PE-60使 用群 と も対 照 群 お よ び Wistar rat群 に比 較 して 有 意 に病 変 の 程 度 が 強 か っ た.正 常 血 圧 で あ るWistar rat群 で は 白質 病 変 はPE-50,PE-60使 用群 と も対 照 群 に比 べ て 有 意 な進 展 を認 め な か っ た. 3)SHR群 で は,狭 窄 度 の 強 いPE-50使 用群 に お い て早 期 に 白質 病 変 が 進 展 す る傾 向 が み られ,作 成4週 後 で はPE-60使 用 群 よ り病 変 の 有 意 な 進 展 を認 め た. 4)以 上 の 結 果 よ り,両側 総 頸 動 脈 狭 窄 モ デ ル に お け る 白質 病 変 の 出 現 お よ び進 展 に,高 血 圧 の存 在 との強 い 関 連 性 が 示 され た.狭 窄 度 の違 い に よ り病 変 の 進 展 に差 異 が み られ,狭 窄 程 度 に よ る脳 血 流 変 化 の 違 いが 予測 され た. 本 論文 作成 の上 で病 理標 本 の製作 に多大 な る御 協 力 を頂 いた埼玉 医 科大学 病理 部 の森 隆先 生,ま た本稿 の御 校 閲 を頂 いたMrs.Ann.Mckeeに 深 謝致 し ます. 本 論文 の要 旨は 日本 循環 代謝 学会(1997年11月,東 京) にて発表 した. 文 献
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(受付:1998年5月6日) (受理:1998年7月27日)
